新輔助化療結合保肢手術治療骨肉瘤26例

杜敏東+易生輝++秦剛++何凱毅+黃肖華++曾平++陳勁

[摘要] 目的 探討新輔助化療結合保肢手術治療骨肉瘤的臨床效果。 方法 選取2012年5月～2014年4月在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院的實施保肢手術的26例四肢骨肉瘤患者，并分別于術前、術后進行輔助化療?；颊叱鲈汉蠹訌婋S訪，并對恢復情況進行功能評定。 結果 隨訪期內根據(jù)患者術后功能評定優(yōu)11例（42.31%）、良7例（26.92%），優(yōu)良率為69.23%（18/26），總有效率為88.46%。根據(jù)生存曲線圖得出：患者治療后1年無瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年無瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年無瘤生存率為50.0%（13/26）。 結論 新輔助化療結合保肢手術治療骨肉瘤患者效果較好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 骨肉瘤；新輔助化療；保肢手術

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0007-04

Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in treating 26 cases of osteosarcoma

DU Mindong1 YI Shenghui2 QIN Gang1 HE Kaiyi1 HUANG Xiaohua1 ZENG Ping1 CHEN Jin1

1.The Third Department of Orthopedic， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530023， China； 2.The Second Department of Orthopedic， Yueyang Chinese Medicine Hospital， Hunan Province， Yueyang 414000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in the treatment of osteosarcoma. Methods From May 2012 to April 2014， 26 patients with limb osteosarcoma with limb salvage surgery in the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine were selected， and they were treated with preoperative and postoperative adjuvant chemotherapy. All the patients were followed up after discharge， and functional assessment of recovery was performed. Results During the follow-up period， 11 cases （42.31%） were evaluated to be excellent， while 7 cases （26.92%） were good according to the patient postoperative function， the excellent and good rate was 69.23% （18/26）， the total effective rate was 88.46%. According to the survival curve， the 1，2，3 year disease-free survival rate after treatment were 92.3% （24/26）， 74.1% （19/26） and 50.0% （13/26）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery is good for patients with osteosarcoma， which is worthy of clinical application.

[Key words] Osteosarcoma； Neoadjuvant chemotherapy； Limb-salvage surgery

骨肉瘤是在兒童和青少年中發(fā)生的最常見的原發(fā)性骨腫瘤[1-2]，它的特征是由腫瘤細胞產(chǎn)生，最常見于長骨的干骺端[3-5]。骨肉瘤作為一種全身性疾病，它需要一個聯(lián)合治療，包括新輔助化療、廣泛的腫瘤切除術、輔助化療，如果必要的話，還需切除轉移。骨肉瘤對放療相對不敏感，幾十年來，骨肉瘤患者存活率本質上較平穩(wěn)無變化[6]。多學科綜合治療明顯提高了50%～70%的骨肉瘤患者的預后，使其生存率提高10年[7]。在多學科綜合治療中，新輔助化療效果日益顯現(xiàn)。術前和術后采用新輔助化療被認為是可以消滅腫瘤患者中的微轉移病灶，也是治療局部骨肉瘤的一個行之有效的方法[4]。在保留肢體功能的同時，有效的降低復發(fā)率和轉移率是臨床工作者近20年來對骨肉瘤治療不斷的追求，而新輔助化療聯(lián)合保肢手術治療能有效地實現(xiàn)上述目標[8]。新輔助化療在縮小骨肉瘤的外科邊界的同時，也能找出最佳邊界，這就達到了既對患者局部骨肉瘤的清除與根治，又保留患者的肢體功能的目的。從2012年5月～2014年4月選出在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）采用新輔助化療結合保肢手術治療的四肢骨肉瘤患者26例，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月～2014年4月在我院治療的26例骨肉瘤患者資料。其中，男16例，女10例；年齡為14～46歲；根據(jù)Enneking分期原則[9]，Ⅱa期9例，Ⅱb期17例；發(fā)病部位為上肢1例，下肢25例，具體為：肱骨近端1例，股骨近端5例，股骨遠端16例，脛骨近端4例。納入標準：①經(jīng)穿刺活檢檢查后，確診為四肢骨肉瘤患者。②Enneking分期為Ⅱa～Ⅱb期的患者，無主要的神經(jīng)血管受累。③跟患者說明情況，署知情書并自愿參加本項研究者。排除標準： ①不符合納入標準的患者。②生存資料不完整。③經(jīng)影像學檢查后，證實患者發(fā)生胸部和骨骼等遠處轉移。④患有嚴重精神疾病的患者。⑤合并多種內科系統(tǒng)疾病且對該研究結果產(chǎn)生影響的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助化療 根據(jù)多聯(lián)合用藥原則、新輔助化療原則以及劑量強度原則，給予26例骨肉瘤患者均行手術治療，在此基礎上，在手術前采用新輔助化療，并在術后對患者采用輔助化療。化療時大劑量聯(lián)合應用異環(huán)磷酰胺（IFO）8 g/m2、阿霉素（ADM）30 mg/m2、甲氨蝶呤（MTX）8～12 g/m2、順鉑（DDP）100 mg/m2。具體化療情況：術前16例患者給予1周期的新輔助化療，10例患者采用2周期的新輔助化療；在術后15例患者采用3周期的輔助化療，11例患者采用4周期的輔助化療。

1.2.2 保肢手術 參照Enneking分期標準，骨的截除水平部位應距腫瘤至少5 cm以上。26例患者中行骨肉瘤廣泛切除術或因毗鄰重要血管神經(jīng)束而僅興邊緣切除術。患者行廣泛性切除術后，取標本（肢體殘端骨髓及殘腔可疑物）進行病理活檢，有利于術后化療以及療效的觀察。保肢重建術采用人工假體置換、離體滅活再植及同種異體骨再植三種術式，離體滅活再植采用60Co照射法，滅活后使用鋼板固定或髓針，缺損處用骨水泥或植骨填充，假體置換者則使用骨水泥填充固定術前備好的關節(jié)。本組骨肉瘤廣泛切除后行人工髖關節(jié)置換術8例，滅活再植術16例，同種異體再植術2例。

1.3 觀察指標

1.3.1 參考肢體功能評定標準[10] ①局部疼痛與否，②假體的穩(wěn)定性，③患肢是否發(fā)生畸形④，患肢相應的肌力，⑤患者的自主生活能力，⑥個人對手術療效的主觀滿意度。根據(jù)該標準分為四個等級：優(yōu)、良、可、差。優(yōu)：當6項當中有5項為優(yōu)，其余一項為良、中或差。良：6項中5項為良，其余一項為可或差?？桑?項為可，其余一項為差。差：2以上為差。患者治療出院后，對其進行定期隨訪，觀察患者無瘤生存率、復發(fā)率及有無并發(fā)癥等情況。

1.3.2 化療毒副作用判定[11] 以美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標準（CTC-3.0版）進行判定。

1.3.3 隨訪 根據(jù)對患者的隨訪結果用Kaplan-Meier生存曲線來評估患者生存率，以及根據(jù)不同保肢手術方式來比較患者的復發(fā)率和無瘤生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算生存率，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效

根據(jù)肢體功能評定標準，術后經(jīng)過臨床復診和結合影像學檢查結果，患者恢復情況為優(yōu)11例（42.31%）、良7例（26.92%）、尚可5例（19.23%）及差3例（11.54%），優(yōu)良率為69.23%（18/26），總有效率為88.46%。

2.2 隨訪結果

26例骨肉瘤患者均被隨訪，隨訪時間11～39個月，平均25.88個月，無失訪病例。根據(jù)隨訪結果顯示，有3例患者在隨訪期間死于肺及多器官轉移，3例患者發(fā)生轉移，2例患者在手術后出現(xiàn)局部復發(fā)，另外還有5例患者也有不同程度的并發(fā)癥（切口感染等）出現(xiàn)。26例1年無瘤生存期24例，2年無瘤生存期19例，3年無瘤生存期13例。

2.3 不良反應

26例患者均順利完成術前與術后化療，化療期間肝功能損害（19.23%）、腎功能損害（11.54%）、胃腸道反應（57.69%）、白細胞下降（46.15%）、血小板減少（53.85%）、脫發(fā)（61.54%）。不良反應以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ級少見，無Ⅳ級反應。見表1。

2.4 生存曲線圖

以“不良”（肢體功能評定等級為差）與“良”（肢體功能評定等級為可、良、優(yōu)）為肢體功能恢復預后情況作生存曲線（圖1）。橫軸代表生存時間，縱軸代表生存率，由圖1可知，治療后1年，患者無瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年，患者無瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年，患者無瘤生存率為50.0%（13/26）。

2.5 不同保肢手術患者復發(fā)率和無瘤生存率

在隨訪期間，26例患者選擇不同的手術方式，其復發(fā)率和無瘤生存率各有差異。離體滅活再植的患者復發(fā)率為31.2%，人工假體置換的患者復發(fā)率為12.5%，同種異體骨再植的患者為0。無瘤生存率分別為37.5%、62.5%、50.0%。見表2。

3 討論

骨肉瘤是臨床上較為常見的原發(fā)性惡性腫瘤，它依賴于新輔助和輔助化療同時配合手術治療[12]。近年來，骨肉瘤的研究不斷深入，在技術提高的同時，截肢手術逐漸被取代。隨著新技術的出現(xiàn)（瘤端骨滅活再植、腫瘤型假體置換術、異體骨移植、復合型假體置換術等），保肢手術成為了臨床上替代截肢手術最常見的骨肉瘤治療方法?？傮w上來講，保肢手術表現(xiàn)出更好的功能，其缺點是存在較多的手術并發(fā)癥[13]。但隨著假肢技術的進步，這兩種治療術后的功能差別將越來越小。由于大多數(shù)患者就診時，腫瘤微小病灶就已經(jīng)存在，即使對患者腫瘤進行廣泛性切除，但是長期療效欠佳，而在保肢手術基礎上采用新輔助化療方案，卻能夠很好地解決這一難題。endprint

隨著人們生活水平的日益提高，骨肉瘤患者大多希望通過保留肢體來達到提高自己的生活質量。在術后對患者采用輔助化療雖然能在一定程度上夠降低患者的轉移率和復發(fā)率，但是療效比預期較差。新輔助化療的出現(xiàn)，讓骨肉瘤患者手術療效、遠期生存率及生活質量大大改善[14]。新輔助化療采用新的化療方式，在術前即對患者病情進行干預，術前縮小腫瘤體積，消滅微小病灶，使骨肉瘤的轉移性大大降低，患者的保肢率也有明顯的提高，該治療方法目前已成為骨肉瘤患者規(guī)范化的治療方法[15]。新輔助化療治療周期一般為8～10周，在術前進行新輔助化療可以使腫瘤的體積縮小，腫瘤內的微小衛(wèi)星灶也會被消除。在腫瘤外科邊界被化療縮小的同時，也就證明了對腫瘤實施廣泛切除，根治局部的目的是可以達到的。治療骨肉瘤的手段中，手術切除腫瘤病灶仍是最主要的，它所遵循的原則是充分切除腫瘤即能達到安全、有效的邊界切除[16]。在正常的組織中對腫瘤進行完整的切除，切除的范圍應該包括腫瘤的實體、包膜、反應區(qū)及其周圍正常組織。臨床上，化療不敏感的或者未進行化療的高度侵襲性腫瘤患者，應在腫瘤邊緣以外6 cm截骨，在腫瘤以外2～3 cm處切除軟組織，對化療敏感者截骨平面應在腫瘤邊緣以外3 cm，軟組織可在病灶外1 cm。在涉及到神經(jīng)組織時，更傾向于保留該重要組織，來達到最大程度上保留肢體功能的目的，廣泛切除理念可以提高95%的患者的生存率并改善預后[18]。

目前，臨床上標準化療包括ADM、DDP、IFO、大劑量MTX[19]。ADM是一種抗腫瘤抗生素，作為一種周期非特異性藥物，抗瘤譜較廣，對RNA和DNA的合成有著抑制作用，尤其是對RNA的抑制作用較強，作用于多種腫瘤，能殺滅生長期的腫瘤細胞。DDP作為廣譜抗癌化療藥，它之所以能夠非常有效地抑制腫瘤細胞中的DNA進行復制，主要是他能夠非特異性地作用于細胞分裂周期；有著相同作用的IFO，不僅能針對細胞分裂周期起作用，最主要的是能和腫瘤細胞DNA交叉結合，來達到殺死癌細胞的目的； MTX之所以能夠阻止癌細胞S期DNA的合成，是因為有著對二氫葉酸還原酶的活性的限制作用，在此基礎上，癌細胞的分裂擴增作用被阻止[19]。因此，該幾種藥物的聯(lián)合使用，不僅發(fā)揮了各自的功效，使腫瘤微小病灶消除，縮小原發(fā)灶，在控制患者病情發(fā)展的同時，進一步的提高了患者的生存率。

本次臨床觀察中，根據(jù)肢體功能評定標準，患者恢復情況優(yōu)良率為69.23%，總有效率為88.46%；不良反應以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ級少見，無Ⅳ級反應；根據(jù)生存曲線圖可知，治療后1年，患者無瘤生存率為92.3%（24/26）；治療后2年，患者無瘤生存率為74.1%（19/26）；治療后3年，患者無瘤生存率為50%（13/26）。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)不同的保肢手術患者其復發(fā)和無瘤生存率也有著差異：采用離體滅活再植的患者復發(fā)率為31.2%，人工假體置換的患者復發(fā)率為12.5%，同種異體骨再植的患者為0，其無瘤生存率分別為37.5%、62.5%、50.0%?？傊?，該研究表明采用新輔助化療能夠提高骨肉瘤治療生存率。

綜上所述，新輔助化療結合保肢手術治療骨肉瘤患者，不僅能夠保留患者肢體，而且還能控制復發(fā)率和遠處轉移率，這就進一步提高了患者的生活質量，具有較高的臨床價值，臨床上值得推廣。

[參考文獻]

[1] 黃濤.新輔助化療治療骨肉瘤最新進展[J].臨床軍醫(yī)雜志，2016，44（3）：221-223.

[2] 耿磊，陳繼營，許猛，等.骨肉瘤的治療進展[J].中國矯形外科雜志，2015，23（21）：1975-1978.

[3] Clara-Altamirano MA，García-Ortega DY，Martínez-Tlahuel JL，et al. Atipic osteosarcoma in the femoral shaft case report and review of the literature [J]. Acta Ortop Mex，2016， 30（1）：28-32.

[4] Biason P，Hattinger CM，Innocenti F，et al. Nucleotide excision repair gene variants and association with survival in osteosarcoma patients treated with neoadjuvant chemotherapy [J]. Pharmacogenomics J，2012， 12（6）：476-483.

[5] 易生輝，秦剛，黃肖華，等.骨肉瘤的治療進展[J].醫(yī)學綜述，2017，23（8）：1529-1532.

[6] 徐明，王偉，于秀淳.骨肉瘤生存率的多因素回歸分析[J].中國矯形外科雜志，2011，19（1）：36-39.

[7] Rossi B，Schinzari G，Maccauro G，et al. Neoadjuvant multidrug chemotherapy including High-Dose Methotrexate modifies VEGF expression in Osteosarcoma：an immunohistochemical analysis [J]. BMC Musculoskelet Disord，2010， 11：34.

[8] 袁華軍.新輔助化療結合保肢手術治療肢體骨肉瘤33例分析[J].中國臨床新醫(yī)學，2010，3（3）：270-273.

[9] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et al. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of the musculoskeletal system [J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.endprint

[10] Mardekian SK，Tuluc M. Malignant sarcomatous transformation of fibrous dysplasia [J]. Head Neck Pathol，2014， 8：27.

[11] Nakanishi M，Demura Y，Umeda Y，et al. Multi-arteral infusion chemotherapy for non-small cell lung carcinoma：significance of detecting feeding arteries and tumor staining [J]. Lung Cancer，2008，61（2）：227-234.

[12] Robl B，Botter SM，Pellegrini G，et al. Evaluation of intraarterial and intravenous cisplatin chemotherapy in the treatment of metastaticosteosarcoma using an orthotopic xenograft mouse model [J]. J Exp Clin Cancer Res，2016， 35：113.

[13] Mason GE，Aung L，Gall S，et al. Quality of life following amputation or limb preservation in patients with lower extremity bone sarcoma [J]. Frontiers Oncol，2013，3：210.

[14] 翟墨.新輔助化療聯(lián)合保肢手術治療骨肉瘤的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（1）：58-61.

[15] 賈斌，李朝旭，孔祥蕓.骨肉瘤的治療進展[J].中國臨床新醫(yī)學，2016，9（10）：941-944.

[16] 鄧必勇，邱冰，鄧必強.影響骨肉瘤生存率的多因素回歸分析[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（6）：1127-1130.

[17] Bacci G，Longhi A，Cesari M，et al. Influence of local recurrence on survival in patients with extremity osteosarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy：the experience of a single institution with 44 patients [J]. Cancer，2006，106（12）：2701-2706.

[18] Lamplot JD，Denduluri S，Qin J，et al. the current and future therapies for human osteosarcoma [J]. Curr Cancer Ther Rev，2013，9（1）：55-77.

[19] Liu Y，Hu A，Zhang M，et al. Correlation between functional status and quality of life after surgery in patients with primary malignant bone tumor of the lower extremities [J]. Orthop Nurs，2014，33（3）：163-170.

（收稿日期：2017-05-15 本文編輯：李岳澤）endprint