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    細胞侵襲相關IL—8及IL—18在骨肉瘤患者血清水平及其臨床意義

    2017-01-05 14:43黃可廖品琥謝克恭盧賢哲
    右江醫(yī)學 2016年4期

    黃可++廖品琥++謝克恭++盧賢哲++陸潞++王俊利++韋葉生++唐毓金

    【摘要】目的研究血清IL8及IL18水平在骨肉瘤患者與健康體檢者之間的差異及臨床意義。

    方法采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測160例骨肉瘤患者及250例健康體檢者的外周血血清IL8及IL18水平,比較兩組間IL8、IL18水平的差異及它們之間的相關性,探討血清IL8及IL18水平與骨肉瘤發(fā)病及進展的關系。

    結果骨肉瘤患者組血清IL8水平較健康對照組升高(P<0.01 ),血清IL18水平較健康對照組降低(P<0.01)。在骨肉瘤患者組中,未發(fā)生遠行轉移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉移患者(P<0.05),未發(fā)生遠行轉移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉移患者(P<0.05)。AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL8水平均較低(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL18水平較高(P<0.05)。

    結論血清IL8水平升高、IL18水平下降可能與骨肉瘤發(fā)生、進展、轉移有關,其作用可能表現(xiàn)為促進骨肉瘤細胞的增生和轉移,兩者有可能成為判斷骨肉瘤的進展和預后的指標。

    【關鍵詞】骨肉瘤;白細胞介素8;白細胞介素18

    骨肉瘤(osteosarcoma)是最常見的惡性骨腫瘤,好發(fā)于青少年,多發(fā)于骨干骺端,其早期即可發(fā)生遠處轉移。白細胞介素是一種由白細胞分泌的調節(jié)細胞生長分化的細胞因子,在調節(jié)機體免疫應答、損傷修復中起重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)各種白細胞介素在直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、胃癌等多種惡性腫瘤組織中高表達,并與腫瘤的血管生成、轉移、復發(fā)等惡性行為密切相關[1~4]。而不同家族白細胞介素對腫瘤細胞的生長、轉移作用也不相同,甚至相反。白介素8(interleukin8,IL8)可促進腫瘤血管新生和浸潤轉移,通過 JNK/SAPK 信號通路調控MMP2 蛋白的表達,促進肺腺癌A549細胞的轉移[5]。IL18可通過誘導T、NK等細胞產(chǎn)生干擾素γ(IFNγ),增強NK細胞和CTL的活性,促進T細胞增殖,以調節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6~7],殺傷腫瘤細胞。本研究通過檢測骨肉瘤患者血清IL8、IL18水平,探討其與骨肉瘤的關系。

    1對象與方法

    1.1研究對象

    選取2005年~2013年右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的骨肉瘤患者160例作為病例組,并最終有明確病理診斷確診為骨肉瘤的患者。男105例,女55例,年齡(27.88±8.26)歲。所有患者均排除家族腫瘤病史及自身免疫性疾病病史,且入院前未經(jīng)抗腫瘤治療,未服用皮質類固醇激素、阿霉素以及有可能影響機體免疫功能的非甾體類抗炎藥物。隨機選取同時期到我院進行健康體檢的250名體檢健康者作為對照組,排除了家族性腫瘤病史、遺傳史或其他嚴重疾病史。男155例,女95例,年齡(27.53±7.35)歲。本研究經(jīng)右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2主要試劑儀器

    血清IL8及IL18試劑盒(武漢華美生物工程有限公司);全自動酶標儀(美國雷杜公司)。

    1.3血清IL8及IL18檢測

    采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附劑測定 (ELISA)分別檢測血清IL8及IL18含量。

    1.4統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,兩組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗,三組均數(shù)的比較采用單因素方差分析,進一步兩兩比較采用q檢驗(NewmanKeuls法),檢驗水準:α=0.05。

    2結果

    2.1病例組與健康對照組IL8及IL18水平的比較

    骨肉瘤組血清IL8水平較健康對照組升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01 )。骨肉瘤組患者血清IL18水平較對照組降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

    2.2病例組是否發(fā)生轉移患者的IL8及IL18水平比較

    在骨肉瘤組患者中,未發(fā)生遠行轉移的患者其血清IL8水平低于已發(fā)生轉移患者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);未發(fā)生遠行轉移的患者其血清IL18水平高于已發(fā)生轉移患者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

    2.3病例組患者骨腫瘤AJCC分期的IL8及IL18水平比較

    AJCC分期中Ⅰ~Ⅱ期的低度惡性腫瘤相對于Ⅲ期同一骨斷不連續(xù)的腫瘤、Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL8水平均較低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL8水平略高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);Ⅰ~Ⅱ期患者較Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),Ⅲ期較Ⅳ期伴有血源性肺轉移以及遠行轉移腫瘤其血清IL18水平較高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

    3討論

    骨肉瘤多發(fā)生于青少年,惡性程度相對較高,嚴重危害青少年的身體健康。 隨著抗腫瘤藥物的應用,目前骨肉瘤患者術后5年生存率已明顯提高。但由于腫瘤細胞的迅速發(fā)展及耐藥性的產(chǎn)生,骨肉瘤治療失敗病例數(shù)逐年增加。為此,進一步探討骨肉瘤發(fā)生的分子機制勢在必行。早期探討與骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展相關的基因可能包括:Bcl2家族、Fas/FasL家族、Caspases家族以及P53家族等[4]。近年來,白細胞介素家族在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移過程中的作用越來越受學者們的關注。本研究發(fā)現(xiàn),IL8、IL18在骨肉瘤患者血清水平中呈相反的發(fā)展趨勢,說明兩者對骨肉瘤的作用可能表現(xiàn)為相互抑制或拮抗可能,作用相反。

    IL8是一種多功能的趨化因子, 能夠促進炎癥反應的進程,對中性粒細胞有誘導趨化作用[6]。其在介導內皮細胞的遷移和增生,促進細胞分裂及腫瘤新生血管的形成,并在腫瘤發(fā)生、復發(fā)及轉移中發(fā)揮著重要作用[9~12]。本研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者血清 IL8水平較健康對照組患者顯著升高,且對于已經(jīng)發(fā)生血源性轉移的患者其血清IL8水平明顯高于未發(fā)生轉移患者;Ⅲ期多發(fā)性腫瘤、Ⅳ期伴有遠行轉移腫瘤其血清IL8水平也顯著高于Ⅰ、Ⅱ期患者,說明IL8與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展的過程密切相關,其作用可能表現(xiàn)為促進骨肉瘤細胞的增生和轉移。劉濤等人[13]對30例骨肉瘤標本進行免疫組化檢測,28例為IL8陽性(93.3%),其中強陽性者25例(83.3%);在負荷原位灶中表達量明顯增加。此也進一步證實IL8可直接促進骨肉瘤細胞的增殖和轉移。

    IL18屬于IL1配體家族,其結構與IL1蛋白家族相似,它可誘導T、NK等細胞產(chǎn)生干擾素(IFN),通過增強Thl細胞產(chǎn)生Thl類細胞因子、促進T細胞表面Fas配體的表達和增強Fas介導的細胞毒等作用,提高Thl免疫應答,以調節(jié)機體的免疫監(jiān)視功能[6],并在抗腫瘤血管生成中起重要作用[14~15]。IL18基因多態(tài)性可能與惡性腫瘤的發(fā)生有密切關系[16]。IL18表達下降可能與免疫細胞功能受損、免疫功能失調密切相關,從而增加腫瘤易感性。本實驗研究發(fā)現(xiàn),在外周血中的IL18在健康對照組的水平明顯高于骨肉瘤組(P<0.05)。表明血清IL18的水平高低與機體抵抗腫瘤的能力變化方向是一致的。對于合并血源性肺轉移患者其血清IL18水平較未發(fā)生轉移患者低,且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清IL18水平均較低度惡性的Ⅰ期患者低,說明骨肉瘤的轉移可能與IL18表達下調或其抗腫瘤的分子信息傳導途徑異常有關。Naoko Yamada等通過對骨肉瘤肺轉移小鼠模型進行化療和免疫治療發(fā)現(xiàn),IL18可顯著抑制骨肉瘤發(fā)生肺部轉移,當聯(lián)合異環(huán)磷酰胺時其對骨肉瘤肺轉移的抑制作用更大[17]。查翔遠等[18]研究發(fā)現(xiàn),內源性抑制物IL18結合蛋白可能通過上調VEGF的表達促進肝細胞癌血管形成。此二者均從另一個相反方向進一步證明此觀點,因此可以認為血清IL18的水平高低在一定程度上可能與骨肉瘤的預后有關,對判斷骨肉瘤的預后可能有幫助。

    綜上所述,IL8、IL18表達水平的檢測可能為骨肉瘤預防、診斷以及預后的判斷提供重要依據(jù)。但由于IL8、IL18在骨肉瘤患者血清表達恰恰相反,兩者對骨肉瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉移的過程中起相反作用,甚至存在相互拮抗可能,其可能相互機制仍需進一步探討。

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    (收稿日期:2016-05-18修回日期:2016-08-18)

    (編輯:梁明佩)

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