2型糖尿病腎臟疾病患者IL—6、IL—18水平變化及其臨床意義

郭星榮++吳標(biāo)良++王民登++黃慶

【摘要】目的探討2型糖尿病腎臟疾?。═2DMDKD）患者白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素18（IL18）水平變化及其臨床意義。

方法選擇2013年1月至2015年12月確診的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康體檢人群60例，檢測(cè)各組IL6、IL18水平。

結(jié)果健康對(duì)照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6、IL18比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL6、IL18均呈逐漸升高趨勢(shì)（P<0.05或0.01）。

結(jié)論T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能參與了DKD的發(fā)生、發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿??；糖尿病腎臟疾?。话准?xì)胞介素6；白細(xì)胞介素18

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004

近年來(lái)糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐漸增高，而糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是DM最為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。在發(fā)達(dá)國(guó)家，DKD已經(jīng)上升為終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我國(guó)由DKD所導(dǎo)致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增[1]，但DKD的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，其治療難度大、效果不佳，國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究提示炎癥反應(yīng)在DM、DKD的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。我們選擇研究在DKD起重要作用且為多效性的炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL6）、白細(xì)胞介素18（IL18），觀察其在2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2DM）發(fā)生及發(fā)展為DKD的過(guò)程中的變化規(guī)律，為今后臨床上治療T2DM、DKD提供理論和實(shí)踐支持。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2015年12月于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院確診的T2DM 60例，男29例，女31例，年齡35～70歲，平均（54.1±11.3）歲；2型糖尿病腎臟疾病（type 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年齡38～72歲，平均（57.1±11.43）歲；同期健康體檢人群60例，男28例，女32例，年齡40～75歲，平均（56.8±8.1）歲。三組的年齡、性別等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999糖尿病T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；T2DMDKD診斷依據(jù)2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南，同年10月中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)[2]及2007年美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）腎臟病生存質(zhì)量指南[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重的心、肝、肺、腎、腦功能衰竭及血液風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病。②泌尿系統(tǒng)結(jié)石、囊腫、周?chē)芗膊∑渌蛞鸬哪I病與腎炎以及非DKD引起的高血壓。③糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染者。④糖尿病病程較短、單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期內(nèi)腎功能迅速惡化、不伴視網(wǎng)膜病變、合并明顯的異常管型、突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常等。

1.3觀察項(xiàng)目

1.3.1臨床資料采集

詢(xún)問(wèn)每位研究對(duì)象的病史（現(xiàn)病史、既往史、服藥史等），記錄性別、年齡、病程，測(cè)量血壓。

1.3.2標(biāo)本采集及檢測(cè)

抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，使用美國(guó)貝克曼COULTER LX20全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)測(cè)定血糖、血脂組合、糖化血紅蛋白、腎功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指標(biāo)；抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，留取血清，使用ELISA專(zhuān)用試劑盒分別測(cè)定IL6和IL18，試劑分別由西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司、廈門(mén)慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿檢測(cè)尿白蛋白與肌酐比值。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的診斷由眼科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行眼底鏡檢查確診。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，三組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用q檢驗(yàn)（NewmanKeuls法），檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2結(jié)果

三組IL6和IL18的比較結(jié)果顯示，健康對(duì)照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6 、IL18比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐漸升高趨勢(shì)（P<0.05或0.01）。見(jiàn)表1、圖1。

3討論

T2DM是一種以持續(xù)血糖升高為特征的慢性疾病，在我國(guó)其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，DKD等2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，成為公共衛(wèi)生事業(yè)的重大問(wèn)題[4]。盡管如此，T2DM、DKD的具體發(fā)病機(jī)制尚未得到闡明，總體治療效果不佳，傳統(tǒng)的治療方法未能明顯延緩DKD的進(jìn)程，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)是炎癥反應(yīng)在T2DM、DKD發(fā)病機(jī)制方面的作用以及針對(duì)炎癥反應(yīng)的治療新措施。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)從健康體檢人群到T2DM、T2DM發(fā)展為DKD的過(guò)程中，炎癥因子IL6、IL18逐漸升高，提示 IL6、IL18可能參與了T2DM、DKD的發(fā)生、發(fā)展。這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究結(jié)果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD時(shí)，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可形成晚期糖化終產(chǎn)物，刺激腎臟固有細(xì)胞表達(dá)和釋放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多種細(xì)胞炎性因子，這些炎性因子又通過(guò)自分泌和旁分泌的方式不斷引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；T2DMDKD患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)也可誘發(fā)相關(guān)炎癥因子水平增高，這些炎癥因子過(guò)分表達(dá)則可能對(duì)機(jī)體造成多種損害，對(duì)機(jī)體細(xì)胞膜內(nèi)大量不飽和脂肪酸造成氧化損傷，形成脂過(guò)氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化連鎖反應(yīng)，最后導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂或死亡[10]。T2DMDKD患者體內(nèi)各種代謝功能和內(nèi)分泌功能出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞炎癥因子分泌失調(diào)，引起局部組織的缺血和缺氧，刺激了巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8與DKD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但是具體是因果關(guān)系、直接關(guān)系還是間接關(guān)系？這些問(wèn)題都有待進(jìn)一步研究和探討。

目前發(fā)現(xiàn)以下幾種常用藥物如ACEI、ARB、他汀類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物等及一些中藥加味當(dāng)歸芍藥散、丹參川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效應(yīng)[12～15]，它們通過(guò)各種途徑和機(jī)制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依賴(lài)途徑、抑制G蛋白和NFκB依賴(lài)途徑、刺激過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等發(fā)揮抗炎效應(yīng)，通過(guò)這些途徑發(fā)揮抗炎作用并不依賴(lài)藥物本身的降血糖、降血脂等作用，并通過(guò)改善了腎臟尿白蛋白排泄、腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和NFκB活化等延緩DKD進(jìn)展?，F(xiàn)階段臨床上傳統(tǒng)方法不能明顯改善和延緩T2DMDKD的今天，抗炎機(jī)制的研究和治療可能成為新的延緩和改善T2DMDKD進(jìn)展的方法。

綜上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它們可能參與DKD的發(fā)生、發(fā)展，我們可以從炎癥因子方面著手進(jìn)一步研究DKD的具體發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)治療靶點(diǎn)。檢測(cè)IL6和IL18對(duì)診斷早期DKD有一定的參考價(jià)值。

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（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）

（編輯：梁明佩）