系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的臨床資料分析

趙婷　黃軼群　陳宏浦

【摘要】 目的：分析探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并惡性淋巴瘤（ML）的臨床特點(diǎn)。方法：選擇2012年1月-2016年12月筆者所在醫(yī)院診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡并先后合并淋巴瘤的8例病例進(jìn)行臨床資料分析，從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、淋巴瘤病理分型、治療及預(yù)后方面入手，探討疾病相關(guān)性。結(jié)果：8例中，淋巴瘤病理類型均為非霍奇金淋巴瘤，并以B細(xì)胞淋巴瘤居多（5/8），淋巴結(jié)受累6例，結(jié)外受累2例。SLE合并ML患者多有發(fā)熱、盜汗、消瘦等淋巴瘤B組癥狀（7/8），SLEDAI積分均為中度及以上（≥10分），實(shí)驗(yàn)室結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例均有血漿β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶升高、補(bǔ)體低下。6例化療后獲得完全緩解，淋巴瘤緩解同時(shí)SLE活動(dòng)度下降。結(jié)論：系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并淋巴瘤患病率較高，當(dāng)SLE患者疾病控制不良（SLEDAI為中度及以上），伴有不明原因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、LDH及β2-MG升高時(shí)，應(yīng)注意排除合并淋巴瘤可能。B細(xì)胞異常可為兩者的共同發(fā)病基礎(chǔ)，利妥昔單抗通過B細(xì)胞清除，在SLE合并ML患者中具有顯著療效。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 淋巴瘤； 臨床資料

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.18.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）18-0001-03

Analysis of Clinical Data of Systemic Lupus Erythematosus Complicated with Lymphoma/ZHAO Ting，HUANG Yi-qun，CHEN Hong-pu.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（18）：1-3

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical features of systemic lupus erythematosus（SLE） complicated with malignant lymphoma（ML）.Method：The clinical data of 8 cases of systemic lupus erythematosus with lymphoma in our hospital from January 2012 to December 2016 were analyzed retrospectively.The clinical manifestations，laboratory tests，pathology，treatment and prognosis of these cases were analyzed.Result：In the 8 cases，most of lymphoma pathological types were B cell lymphoma（5/8），6 cases had the majority of lymph node involvement，2 cases had extranodal involvement，most of SLE and ML patients with fever，sweating，weight loss in B group（7/8），SLEDAI integral were in degree and the above（≥10 points）.Laboratory results showed that the plasma beta 2 microglobulin and lactate dehydrogenase elevated，the complement was low.6 patients received complete remission after chemotherapy，lymphoma remission and SLE activity decreased.Conclusion：The prevalence rate of systemic lupus erythematosus and lymphoma is high，when adverse disease control in patients with SLE（SLEDAI for moderate and above），with unexplained fever，swollen lymph nodes，LDH and beta 2-MG rises，shall pay attention to the possibility of lymphoma.B cell abnormalities may be the common pathogenesis of both，and Rituximab，which cleared B cells has a significant effect on patients with SLE combined with ML.

【Key words】 Systemic lupus erythematosus； Lymphoma； Clinical data

First-authors address：Zhangzhou Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Zhangzhou 363000，China

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體。由于自身免疫系統(tǒng)紊亂，或長(zhǎng)期服用一些免疫抑制藥物，SLE容易合并其他疾病，如惡性腫瘤。Blomadal等[1]對(duì)SLE患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，其腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性較普通人群增加約25%，并認(rèn)為SLE主要與血液系統(tǒng)腫瘤有一定的相關(guān)性。本文回顧性分析最近5年來筆者所在醫(yī)院收治的8例SLE合并惡性淋巴瘤患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討這兩類疾病間的聯(lián)系，做出如下報(bào)告。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月-2016年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院收治的SLE合并淋巴瘤患者共8例。SLE的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)或2009年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際合作組（SLICC）修改的ACR SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。惡性淋巴瘤的診斷，參照2008年WHO惡性血液病的分型指南，將ML分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL包括B細(xì)胞淋巴瘤和T/NK細(xì)胞淋巴瘤。

1.2 方法

收集筆者所在醫(yī)院近5年來診治患者的基本信息、發(fā)病年齡、病程、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、組織學(xué)病理及治療預(yù)后情況。SLE的活動(dòng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際上最常用的SLE活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activityindex，SLEDAI）積分，理論總積分為105分，按活動(dòng)度劃分為：不活動(dòng)（0分）、輕度活動(dòng)（1～5分）、中度活動(dòng)（6～10分）、重度活動(dòng)（11～19分）、極重度活動(dòng)（≥20分）[2-3]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院血液風(fēng)濕科就診的8例SLE合并ML患者中，男3例，女5例，年齡17～59歲，平均38歲。

2.2 臨床表現(xiàn)

SLE確診時(shí)的臨床表現(xiàn)：顏面紅斑3例，關(guān)節(jié)痛3例，脫發(fā)1例，口腔潰瘍3例。

SLE合并ML的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱6例，消瘦5例，盜汗3例，淋巴結(jié)腫大7例，胃腸道受累1例。具有發(fā)熱、盜汗、消瘦等淋巴瘤B組癥狀共計(jì)7例。

SLE合并ML的SLEDAI積分：10分2例，11分2例，12分2例，13分1例，15分1例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

SLE合并ML時(shí)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：8例患者ANA均陽性（筆者所在醫(yī)院ELISA方法：滴度為78～208 IU/ml，間接免疫熒光法：均質(zhì)型4例、顆粒型4例）；抗干燥綜合征A抗體（抗SSA）陽性6例；抗干燥綜合征B抗體（抗SSB）陽性2例；抗心磷脂抗體陽性2例；類風(fēng)濕因子（RF）陽性3例；Commons試驗(yàn)陽性4例；補(bǔ)體（CH50、C3、C4其中任意一項(xiàng)）減低者

8例；β2-MG均有升高，平均4.13 mg/L；LDH升高8例，平均533.4 U/L；白細(xì)胞減低8例，血小板減低5例，其中全血細(xì)胞減少3例；IgG升高6例，平均19.1 g/L，IgA升高2例，平均5.51 g/L；白蛋白減低8例；球蛋白升高6例；紅細(xì)胞沉降速率（ESR）均有升高，平均79.3 mm/h。

2.4 病理分型及分期

根據(jù)WHO淋巴瘤分型系統(tǒng)的病例組織學(xué)分型，8例中均為NHL，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤4例，小B細(xì)胞淋巴瘤1例，間變大細(xì)胞淋巴瘤1例，免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例，皮膚脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤1例。取材自淋巴結(jié)者6例，皮膚活檢1例，胃竇黏膜1例。臨床分期為：NHL中5例為ⅣB期，1例為ⅡB期，1例為ⅠA期，1例ⅢB期。

2.5 治療及預(yù)后

所有患者確診SLE后均予中到大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。診斷NHL后，4例應(yīng)用R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）化療6～8個(gè)療程，均獲得臨床緩解（CR）并規(guī)律門診隨訪，終期評(píng)估SLEDAI積分對(duì)比SLE合并ML發(fā)病時(shí)下降3分及以上；1例CHOP-E方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、依托泊苷）化療4個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)并確診SLE，化療至6個(gè)療程，中期評(píng)估進(jìn)展、同時(shí)期SLEDAI積分較發(fā)病時(shí)的10分僅下降至9分，后放棄治療自動(dòng)出院、6個(gè)月后死亡；1例CHOP-E方案7個(gè)療程+MINE方案（異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）2個(gè)療程，終期評(píng)估CR、SLEDAI積分由發(fā)病時(shí)的11分下降至6分，現(xiàn)門診規(guī)則隨訪中；1例COAP方案（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷、強(qiáng)的松）8個(gè)療程化療，終期評(píng)估CR、SLEDAI下降6分、門診規(guī)則隨訪中；1例確診后即轉(zhuǎn)院治療、失訪。

3 討論

風(fēng)濕性疾病多具有臟器受累和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，早在1995年，Naschitz等[4]報(bào)道，有風(fēng)濕癥狀表現(xiàn)的住院患者中23.1%有潛在的腫瘤。Ashouri和Daikh認(rèn)為，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，可模擬風(fēng)濕性疾病的表現(xiàn)，導(dǎo)致診斷和治療的延遲；而潛在的風(fēng)濕性疾病以及治療過程中應(yīng)用的免疫抑制劑及細(xì)胞毒性藥物，也使得惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。風(fēng)濕性疾病中如皮肌炎與惡性腫瘤的相關(guān)性已被國(guó)內(nèi)外公認(rèn)。SLE合并惡性腫瘤的報(bào)道也逐漸增多。一項(xiàng)大型的、多中心的國(guó)際隊(duì)列研究（40 916例患者在30個(gè)中心）表明，SLE患者罹患血液惡性腫瘤的概率較正常對(duì)照組高3倍，尤以淋巴瘤居多[6]。SLE既可先于腫瘤發(fā)生，也可后于腫瘤發(fā)生，或者兩者同時(shí)發(fā)生。筆者所在醫(yī)院8例患者中，5例患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡與淋巴瘤同時(shí)診斷，2例患者于系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷治療后確診合并淋巴瘤，1例患者于淋巴瘤多療程化療后出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)。本文8例惡性淋巴瘤均為NHL，以B-NHL居多。而相關(guān)文獻(xiàn)[7]也報(bào)道，自身免疫性疾病患者合并NHL的發(fā)生率較高，且轉(zhuǎn)化的惡性淋巴瘤以B細(xì)胞性淋巴瘤為主。SLE可增加NHL的發(fā)生率，但罹患淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的原因和機(jī)制尚未有定論，推測(cè)可能與以下因素有關(guān)：（1）SLE是一種全身性炎癥性的自身免疫性疾病，血清具有多種自身抗體和免疫復(fù)合物。多項(xiàng)研究表明，異常T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活有助于SLE的發(fā)生發(fā)展[8]。而免疫功能異常和免疫缺陷是SLE和淋巴瘤共同的發(fā)病機(jī)制之一。（2）應(yīng)用免疫抑制劑存在潛在不良反應(yīng)，其中包括增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但Bernatsky等[6]的大型隊(duì)列研究表明：免疫抑制劑的應(yīng)用并未顯著增加SLE罹患淋巴瘤的概率，許多淋巴瘤患者在發(fā)病前并未使用免疫抑制劑；而某些細(xì)胞毒性藥物如CTX的應(yīng)用，與淋巴瘤的發(fā)生呈一定的正相關(guān)。（3）免疫功能低下或缺陷易合并病毒感染如EB病毒，感染增加了淋巴瘤的易感性[9]。（4）此外，遺傳和環(huán)境因素、細(xì)胞因子分泌異常，也被認(rèn)為是發(fā)病因素之一。endprint

近來，越來越多研究表明，B細(xì)胞在SLE的發(fā)病過程中扮演著一個(gè)更重要的角色。它們通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC）作用，通過特定抗原及Toll樣受體介導(dǎo)免疫反應(yīng)，同時(shí)，保護(hù)并調(diào)節(jié)T細(xì)胞的自身免疫[10]。B淋巴細(xì)胞可以在低抗原濃度情況下，高效產(chǎn)生自身抗體導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生，如產(chǎn)生類風(fēng)濕因子導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)生ANA、dsDNA抗體導(dǎo)致SLE。CD19、CD20、CD22作為B細(xì)胞標(biāo)記，表達(dá)于未成熟和成熟B細(xì)胞[11]，其中CD20在B細(xì)胞激活、識(shí)別及細(xì)胞周期進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，通過ADCC及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC），高選擇性的破壞成熟B細(xì)胞及前體B細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，使B細(xì)胞重新增殖，類似于骨髓移植后的細(xì)胞重建效應(yīng)[12]。早在1997年利妥昔單抗就被FDA批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤，對(duì)B淋巴細(xì)胞淋巴瘤效果顯著，大大提高了淋巴瘤的緩解率及生存時(shí)間。近年來，利妥昔單抗亦被用于治療一些自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、大皰性疾病和血管炎，大多數(shù)病例可以取得滿意的效果。筆者所在醫(yī)院8例患者中，5例為B細(xì)胞性NHL，組織病理類型以彌漫大B細(xì)胞性居多（4/8），該類型淋巴瘤在未合并SLE的NHL患者中占30%，但在一組SLE的多中心隊(duì)列研究中，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤占NHL的一半以上[13]，與本研究一致。免疫組化均為CD20（+），選擇標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案R-CHOP，4例淋巴瘤終期評(píng)估CR（CR率4/4）、補(bǔ)體水平回升，同時(shí)SLEDAI積分較發(fā)病時(shí)下降3分及以上。筆者認(rèn)為，利妥昔單抗在SLE合并B細(xì)胞性NHL的療效上是值得肯定的。但是，也有學(xué)者指出，并非所有SLE患者在應(yīng)用利妥昔單抗后都能使病情得到改善[14]，相反，通過抑制T/B淋巴細(xì)胞所帶來的體液免疫反應(yīng)的失衡及相應(yīng)增加的感染的風(fēng)險(xiǎn)，可能加重疾病活動(dòng)[15-16]。因此，在治療過程中，應(yīng)重視個(gè)體差異，全面評(píng)估病情后再選擇一個(gè)合適的有針對(duì)性的治療方案[17]。

既往的研究表明，風(fēng)濕性疾病中的原發(fā)性干燥綜合征（pSS）發(fā)生淋巴瘤的概率是正常人群的40倍。pSS合并NHL直接影響患者預(yù)后[18]，EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）和類風(fēng)濕因子（RF）可作為淋巴瘤的新預(yù)測(cè)因子，ESSDAI指數(shù)越高，淋巴瘤預(yù)后越差[19]。由此推測(cè)，SLE患者是否也具備某些預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以高度評(píng)估發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)？LDH是NHL的腫瘤增殖指標(biāo)，又是NHL的獨(dú)立的重要預(yù)后指標(biāo)。本文8例SLE合并ML患者，均有LDH升高，而無肌炎、繼發(fā)性TTP等表現(xiàn)的SLE患者與LDH的相關(guān)性，卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道[20]，因此推測(cè)對(duì)SLE患者監(jiān)測(cè)LDH水平也是早期發(fā)現(xiàn)ML的線索。β2-MG是機(jī)體產(chǎn)生的一種內(nèi)源性低分子量的血清蛋白，廣泛存在于人體的血液、尿液、體液中，它雖然是一種非特異性的腫瘤標(biāo)記物，但可以敏感地判斷惡性腫瘤的活動(dòng)情況、評(píng)估腫瘤負(fù)荷。癌細(xì)胞本身能合成和分泌β2-MG，而自身免疫性疾病因自身免疫功能紊亂，淋巴細(xì)胞過度激活，合成分泌β2-MG亦增高，因此β2-MG在SLE中也有較高表達(dá)。近來有學(xué)者研究指出，SLE患者β2-MG與SLE的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，能反映疾病的活動(dòng)[21]，故監(jiān)測(cè)β2–MG對(duì)SLE及ML的病情判斷具有重要意義。Smedby等[22]指出，SLE自身的活動(dòng)可能增加淋巴瘤發(fā)生的概率。而筆者所在醫(yī)院8例患者，其中5例患者SLE與淋巴瘤同時(shí)診斷，2例患者于SLE診斷治療后發(fā)生淋巴瘤，確診淋巴瘤時(shí)評(píng)估SLEDAI均為中度以上，經(jīng)不同方案化療后，淋巴瘤病情緩解同時(shí)，SLEDAI也相應(yīng)下降，是否提示控制疾病活動(dòng)可減少淋巴瘤發(fā)病的概率，將有待多中心、大規(guī)模的臨床隊(duì)列研究加以考證。

綜上，SLE合并ML發(fā)病率比普通人群高，兩者具有某些共同的發(fā)病機(jī)制。當(dāng)SLE患者疾病控制不良（SLEDAI為中度及以上），伴有不明原因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、LDH及β2–MG升高，應(yīng)盡早完善骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢、病變組織活檢，警惕合并ML可能。SLE與ML兩種疾病間的關(guān)聯(lián)，提示B淋巴細(xì)胞增殖在發(fā)病具有重要作用。利妥昔單抗通過B淋巴細(xì)胞清除，有望使SLE合并B-NHL患者獲得更快的疾病緩解及較長(zhǎng)的生存期。

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