冰片服用間隔時間對促血腦屏障開放程度的影響

韓引秀，尹　偉

（安徽新華學(xué)院　藥學(xué)院，安徽　合肥　230088）

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冰片服用間隔時間對促血腦屏障開放程度的影響

韓引秀，尹偉

（安徽新華學(xué)院藥學(xué)院，安徽合肥230088）

摘要：帕金森病、老年性癡呆癥、腦卒中，精神分裂癥、藥物成癮等中樞性腦部疾病，嚴(yán)重危害人們的健康，降低人們的生活質(zhì)量.因血腦屏障的存在，大多數(shù)藥物無法完全透過或透過血腦屏障，發(fā)揮藥效治愈這類疾病.芳香開竅藥因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)能開放血腦屏障，促進(jìn)藥物在中樞的吸收，已在臨床廣泛應(yīng)用.文章旨在探究冰片類芳香開竅藥對血腦屏障的開放作用程度隨服用時間段的不同所產(chǎn)生的影響有所差異，探尋更合理的服用方式.

關(guān)鍵詞：冰片；血腦屏障；間隔時間

血腦屏障是腦毛細(xì)血管與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止許多大分子﹑水溶性或解離型藥物由血液進(jìn)入腦組織，由腦內(nèi)連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間的緊密相連﹑完整基膜﹑周細(xì)胞及其星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成的致密結(jié)構(gòu).芳香開竅藥冰片主要是由脂溶性強(qiáng)﹑分子量極小的揮發(fā)性成分構(gòu)成,可以在腦內(nèi)有較高濃度分布且停留時間較長.其引藥上行作用表現(xiàn)為本身能進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用,可以促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障[1-2]，并且開放血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)，使藥物更容易進(jìn)入中樞,從而提高療效[3]，還可在腦缺血再灌注時降低血腦屏障的通透性,起到保護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)的作用[4].本文從冰片類芳香開竅藥促血腦屏障開放的特殊藥理作用的角度出發(fā)，對冰片促血腦屏障超微結(jié)構(gòu)開放程度的影響因素進(jìn)行探究，主要涉及服用冰片的間隔時間對血腦屏障的開放程度不同，具體內(nèi)容如下.

1　冰片促進(jìn)藥物吸收作用實(shí)例

目前臨床上有許多藥物與冰片聯(lián)合用藥.順鉑作為破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能以達(dá)到抗腫瘤作用的鉑類代表藥，在冰片等誘導(dǎo)劑輔助抗癌藥物治療腫瘤能明顯促進(jìn)順鉑對血腦屏障的透過作用[5]；癲癇單純性局限性發(fā)作和大發(fā)作的首選藥卡馬西平，主要是抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元發(fā)電，起到治療癲癇的作用，久用半衰期縮短.有研究表明，是因其與血腦屏障長期接觸導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能異常，減少藥物通過，降低了生物利用度.應(yīng)用冰片可增加其血腦屏障透過率，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度[6]；臨床上用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌的二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，不易透過血腦屏障，影響了其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效，與冰片合用后，改善甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射用藥的復(fù)雜過程，降低對中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在的危害[7]；我國學(xué)者首次將亞砷酸（三氧化二砷）應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，取得了良好效果.在大鼠動脈注射亞砷酸后再加以冰片石蠟油液，觀察大鼠血液和腦組織勻漿中砷的濃度明顯升高，提示冰片具有促進(jìn)砷劑進(jìn)入腦組織的作用[8].

由此可見，冰片促進(jìn)藥物進(jìn)入血腦屏障的應(yīng)用廣泛，究其促進(jìn)作用又與哪些因素有關(guān)，怎樣提高其利用程度，最大化促進(jìn)藥物吸收，減少藥物不良反應(yīng)呢？

2　探究血腦屏障的開放作用程度的影響因素及服用方式

2.1對血腦屏障開放程度與服用冰片時間的關(guān)系探究

將藥物與冰片一同服下或一同注射入體內(nèi)發(fā)揮療效，在一定程度上減少用藥劑量，改善了藥物的不良反應(yīng)，最新研究表明冰片在不同的時間段對血腦平屏障開放的超微結(jié)構(gòu)的促進(jìn)作用不同：

冰片促進(jìn)血腦平屏障開放的超微結(jié)構(gòu)研究[9]（以大鼠為實(shí)驗(yàn)對象），根據(jù)灌服冰片石蠟油溶液的量區(qū)別，將大鼠實(shí)驗(yàn)分為10mL/kg及13mL/kg兩組,對照組灌服等量的石蠟油溶液，實(shí)驗(yàn)組大鼠灌服冰片石蠟油后1h﹑2h﹑4h﹑8h﹑24h﹑48h,處死大鼠取腦，取大腦額前葉皮層觀察，透射電鏡觀察，結(jié)果如下：

對照組的大鼠：

腦毛細(xì)血管在電鏡下觀察大鼠內(nèi)皮層細(xì)胞緊密連接，結(jié)構(gòu)致密連續(xù)；

實(shí)驗(yàn)組的大鼠：

1h﹑2h腦內(nèi)觀察大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞層，發(fā)現(xiàn)其緊密連接，與對照組相比無明顯變化；4h開始內(nèi)皮細(xì)胞層連接出現(xiàn)縫隙，結(jié)構(gòu)斷續(xù)，提示血腦屏障已經(jīng)開放；8h內(nèi)皮細(xì)胞連接程度明顯變寬，結(jié)構(gòu)斷續(xù)減少；24h內(nèi)皮細(xì)胞的呈現(xiàn)的狀態(tài)與4h相似，較8h更窄；48h腦內(nèi)皮細(xì)胞層與對照組相似，提示血腦屏障關(guān)閉.

且結(jié)果顯示冰片不引起正常動物腦內(nèi)一氧化氮合成酶的異常表達(dá),與腦炎腦外傷的病理性開放有質(zhì)的區(qū)別，冰片的血腦屏障為生理性開放，并對腦及血腦屏障有一定的保護(hù)作用，因此其促血腦屏障開放不會引起腦的病理性損害.

2.2采用間隔時間服用冰片方式對藥物作用的探究

藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)被人體吸收的過程中，采用不同吸收促進(jìn)方式，藥物的作用程度不同.臨床上廣泛應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜節(jié)律性[10]，每日上午8-10時為分泌高峰，隨后分泌能力逐漸下降，到午夜12時為低谷，這是由于促腎上腺質(zhì)激素晝夜節(jié)律所引起的，臨床用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行，以減小對腎上腺皮質(zhì)功能的影響.故采用隔晨給藥法：即每隔一日，早晨7-8時給藥一次，免反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸機(jī)能.

觀察實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，不難發(fā)現(xiàn)隨著時間的改變，冰片對血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)開放作用有所不同，將藥物與冰片一同服下或注入體內(nèi)固然可以減少用藥量，今類比于臨床上糖皮質(zhì)激素服藥的時間特點(diǎn)，根據(jù)冰片開放血腦屏障超微結(jié)構(gòu)的作用時間的改變而改變，分兩步服用冰片.

第一步：在服用作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物之前的4h-8h內(nèi)服用冰片類芳香開竅藥，使血腦屏障提前開放.因?yàn)榇藭r間段內(nèi)，在芳香開竅藥的作用下，血腦屏障開放程度明顯，表明藥物更易透過中樞，減少了在外周被酶代謝或自身不穩(wěn)定分解的損失.第二步：再將冰片與藥物合用，則可在原有藥量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少用藥量，提高藥物吸收效率，減小不良反應(yīng)，使藥物更多的發(fā)揮藥理作用，達(dá)到防病治病效果.這也是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究藥物代謝動力學(xué)的意義所在.

3　結(jié)束語

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展和進(jìn)步,芳香開竅藥己逐漸廣泛運(yùn)用于臨床,在腦部疾病的聯(lián)合應(yīng)用更顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢.冰片不僅能開放血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)，而且會隨著服用時間的推進(jìn)，開放狀態(tài)有所改變.針對其變化特點(diǎn)，間隔時間服藥再配以聯(lián)合用藥，最大化促進(jìn)藥物的吸收，減少用藥量，降低藥物的不良反應(yīng)，促使藥物充分地發(fā)揮作用，預(yù)防和治療疾病，運(yùn)用藥代動力學(xué)變化規(guī)律，制定合理的用藥方案，力求藥物更好為人類的健康服務(wù).

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基金項(xiàng)目：安徽省教育廳自然科學(xué)基金（重點(diǎn)）（KJ2015A307）；安徽新華學(xué)院校級重點(diǎn)科研項(xiàng)目（2014zr017）

收稿日期：2015-12-18

中圖分類號：R932

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-260X（2016）03-0176-02