冰片藥理作用及冰片酯的研究進(jìn)展

吳諭鋒，朱澤宇，陳靖南，皮家愷，魏宇辰

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330000；2.中山大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)與毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510006；3.執(zhí)信中學(xué)，廣東 廣州 510006)

冰片在我國有著悠久的使用歷史，歷代記載其功效如《新修本草》：“主心腹邪氣，風(fēng)濕積聚，耳聾，明目，去目赤膚翳”；《本草綱目》：“通諸竅、散郁火”；《本草衍義》：“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”。《中國藥典》2015年版中收載的冰片分為天然冰片，合成冰片和艾片(見圖1)，學(xué)名為 2-茨醇。但冰片表現(xiàn)出的揮發(fā)性強(qiáng)[1-2]和一定的生殖毒性[3]等特點(diǎn)使科學(xué)家們對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，以求獲得毒性更低，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)更好的冰片衍生物。當(dāng)今研究的熱點(diǎn)是合成冰片酯，本文在前人的基礎(chǔ)上進(jìn)一步的總結(jié)近年來國內(nèi)外對于冰片和冰片酯的藥理活性研究進(jìn)展，并初步探討了今后的研究方向和重點(diǎn)，以期望對冰片酯的研究有所幫助，現(xiàn)綜述如下。

1.天然冰片;2.艾片;3.合成冰片圖1 冰片的3種結(jié)構(gòu)式

1 冰片的主要作用

1.1 抗菌作用 黃曉敏等[4]對天然冰片 3 種不同劑型的體外抗菌活性進(jìn)行測定，在其實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)冰片對金黃色葡萄球菌等細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用，其中油劑的抑菌活性最強(qiáng)，其 MIC50為粉劑的 2 倍。何桂芳等[5]發(fā)現(xiàn)冰片注射液對大腸桿菌 K88、溶血性大腸桿菌、豬丹毒桿菌、豬巴氏桿菌均有較強(qiáng)的抑制作用。牟家碗等[6]發(fā)現(xiàn)天然冰片、艾片和合成冰片均具有抗金黃色葡萄球菌等的作用，在低濃度時(shí)有抑菌作用，高濃度時(shí)表現(xiàn)為殺菌作用，且抗菌效果隨冰片濃度增加而增加。常頌平等[7]發(fā)現(xiàn)冰片可以破壞真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致真菌溶解死亡。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明冰片的最低抑制真菌的濃度為 5%，殺菌濃度為 10%。

1.2 冰片對腦部神經(jīng)的保護(hù) 肇麗梅等[8]觀察了冰片對腦缺血小鼠空間分辨學(xué)習(xí)的影響發(fā)現(xiàn)。冰片能有效減少小鼠腦缺血再灌注損傷后的跳臺反應(yīng)錯(cuò)誤次數(shù)和增強(qiáng)小鼠的記憶能力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在 2 mg·kg-1冰片組中小鼠跳臺錯(cuò)誤次數(shù)為 2.2 次相較于模型組小鼠的 3.9 次顯著減少。表現(xiàn)為冰片對缺血再灌注小鼠腦部的神經(jīng)有著保護(hù)作用。何曉靜等[9]發(fā)現(xiàn)冰片注射液大、中、小 3 個(gè)劑量均可顯著降低大腦中動(dòng)脈栓塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)小鼠的神經(jīng)行為學(xué)評分，其中 MCAO 小鼠在使用了大中劑量的冰片后腦梗死面積相較于空白對照小鼠減少了三分之一，何曉靜等同時(shí)也研究了冰片對小鼠的抗缺氧作用，發(fā)現(xiàn)注射了大劑量冰片后的小鼠在缺氧環(huán)境下的存活的時(shí)間相較于空白對照的小鼠延長了 1.32 倍。

1.3 協(xié)助藥物透過體內(nèi)屏障的作用 冰片在中藥配伍中常用作佐藥幫助其他藥物更好地發(fā)揮療效，有著“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”的說法。張鄭[10]所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明在有冰片參與用藥的情況下，可以明顯增加丹參素的在腦部的分布。丹參素在腦部平均滯留時(shí)間(mean residence time，MRT)的增加反映出冰片能增強(qiáng)與之配伍藥物的長效緩釋性。陳艷明等[11]利用犬腎細(xì)胞(Madin-Darby canine kidney cells，MDCK)研究冰片對 MDCK 細(xì)胞間連接的緊密程度的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冰片可以使MDCK上皮細(xì)胞之間的緊密程度降低，同時(shí)使MDCK上皮細(xì)胞胞吞的囊泡數(shù)量增多、粒徑增大。Jiang 等[12]研究了同時(shí)給予冰片和速效救心丸后大鼠不同器官中人參皂苷的濃度，發(fā)現(xiàn)冰片可以顯著增加速效救心丸中的人參皂苷在心臟部位的分布從而增強(qiáng)速效救心丸緩解心絞痛的作用。

1.4 鎮(zhèn)痛抗炎作用 在侯桂芝等[13]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對燒傷創(chuàng)面直接使用冰片后的小鼠痛閉值比萬紅燙傷膏和生理鹽水處理組分別高出了 2.78 倍和 6.24 倍。孫曉萍等[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)冰片能顯著抑制由醋酸導(dǎo)致的小鼠 15 min內(nèi)的扭體反應(yīng)(P<0.01)，其 ED50=0.581 3 g·kg-1。蔡瑞宏等[15]研究了蘆薈冰片燒傷膏對燒傷小鼠耳郭腫脹抑制率及其鎮(zhèn)痛效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：蘆薈冰片燒傷膏在用藥 5 d 后展現(xiàn)療效，能顯著的縮小小鼠的燙傷面積，在 13 d 之后蘆薈冰片燒傷膏的促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用明顯優(yōu)于磺胺嘧啶銀。Kong 等[16]在研究冰片對腦缺血的保護(hù)作用時(shí)通過觀察免疫組織的染色切片發(fā)現(xiàn)冰片可以顯著地降低腦缺血后腦內(nèi)的白細(xì)胞浸潤數(shù)量、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)陽性細(xì)胞的數(shù)量和細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)陽性血管的數(shù)目，結(jié)果表明冰片能抑制腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，防止了腦損傷。

1.5 防止血栓的形成 Li 等[17]研究了冰片抗血栓和抗血小板活性及其對血栓形成的影響，在把不同劑量的冰片抗血栓作用與阿司匹林對比后發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)口服冰片70 mg·kg-1后的小鼠靜脈血栓重量比造模組小鼠的輕了44.7% 靜脈血栓的抑制率達(dá)到了約43%，相比之下阿司匹林組的小鼠靜脈血栓重量相較于造模組小鼠下降了42%，阿司匹林組小鼠的靜脈血栓的抑制率約為41%。同時(shí)發(fā)現(xiàn) 35 mg·kg-1的冰片使凝血酶原時(shí)間延長了 1.18 倍而凝血酶時(shí)間延長了1.23倍。故認(rèn)為冰片有著很好的抗血栓作用，且作用強(qiáng)度隨著冰片用量的增大而增大。

2 冰片的酯類衍生物

冰片酯是運(yùn)用前藥拼接原理來合成的一類冰片的酯類衍生物，前藥是在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體藥物而發(fā)揮作用的一類化合物[18]。冰片酯在進(jìn)入體內(nèi)后會釋放出母體藥物和冰片，這有效地克服了冰片具有揮發(fā)性而不宜與藥物直接做成制劑的缺點(diǎn)[19]。同時(shí)也降低了冰片的毒副作用[20]，增強(qiáng)了母體藥物和冰片的治療作用[21-24]、改善了其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[10]、使母體藥物透皮作用[25]和通過血腦屏障能力增強(qiáng)[26]等。一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明合成冰片酯對改善已知藥物的藥理學(xué)活性有很大的作用。

2.1 冰片酯的藥代動(dòng)力學(xué)研究 劉少靜[27]發(fā)現(xiàn)丹參素冰片酯(Danshensu borneol ester，DBZ)(見圖 2)在體內(nèi)分布和消除速度都很快，不適合作為靜脈注射劑使用，建議制作成緩釋制劑以延長藥物的施放時(shí)間。張鄭[10]研究了 DBZ 的靶向性，發(fā)現(xiàn) DBZ 能改善丹參素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，使其在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間和半衰期 t1/2比丹參素分別增加了 2.71倍和1.42倍。在蘭薇[28]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)沒食子酸冰片酯(見圖2)在腦部的回收率最高，在加入沒食子酸冰片酯 9 mg·L-1時(shí)大鼠腦部的回收率為 86.8%，表現(xiàn)沒食子酸冰片酯的腦靶向作用較強(qiáng)。根據(jù)這些藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，藥物在與冰片成酯之后能夠顯著的增加其在腦組織中的分布，符合中醫(yī)理論中描述冰片 “芳香開竅，引藥上行”的特點(diǎn)。

圖2 丹參素冰片酯和沒食子酸冰片酯結(jié)構(gòu)式

2.2 毒副作用 吳祈德[20]在實(shí)驗(yàn)中合成了5種苯甲酸類冰片酯(見圖3)，并對其毒性進(jìn)行了評價(jià)。結(jié)果表明合成出的苯甲酸冰片酯的毒性皆遠(yuǎn)小于冰片的毒性，其中(+)4-甲氧基苯甲酸冰片酯的LD50的95%可信限為 3.189 5～4.237 6 g·kg-1遠(yuǎn)小于冰片的2.425 9 g·kg-1，表明冰片酯能有效地降低冰片的毒性。張易[29]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)小鼠在注射 DBZ之后出現(xiàn)了呼吸衰竭的現(xiàn)象，故認(rèn)為DBZ的毒性主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)的急性毒性。

圖3 苯甲酸類冰片酯結(jié)構(gòu)式

2.3 抗菌殺蟲作用 Silva等[30]利用微波合成法合成了一系列的冰片酯化合物(見圖4)，并對其抗菌能力進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物都有著較好的抗菌活性，其中化合物9、10分別表現(xiàn)出了比其陽性對照藥氨芐青霉素更好的革蘭陽性血鏈球菌和革蘭陰性大腸桿菌的殺滅效果?；衔?11 則對革蘭陽性細(xì)菌有最好的選擇性，其MIC50為 62.5 μg·mL-1。研究者推測這些化合物結(jié)構(gòu)上的芳香基團(tuán)和甲氧基起著對特定細(xì)菌的識別作用。而冰片在制成油劑的情況下其MIC50僅為 0.625 mg·mL-1，其抑菌能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于冰片酯[4]。

圖4 長鏈脂肪酸與苯甲酸冰片酯

在Glaser等[31]的研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸冰片酯有著很好的殺滅利什曼蟲的作用，研究結(jié)果顯示咖啡酸冰片酯(見圖5)能有效地抑制利什曼蛋白酶從而達(dá)到治療利什曼病的作用。

Feng 等[22]發(fā)現(xiàn)乙酸冰片酯(見圖5)能夠有效地殺滅蚊子，書虱等害蟲，對書虱有著顯著的熏蒸毒性，研究者的實(shí)驗(yàn)表明其LD50=2.8 mg·L-1(空氣中)而冰片殺滅書虱的LD50=10.1 mg·L-1。同時(shí)研究者也發(fā)現(xiàn)乙酸冰片酯對人體的傷害較小，適合作為大面積噴灑農(nóng)藥使用。

圖5 咖啡酸冰片酯和乙酸冰片酯

2.4 對心血管的保護(hù)與修復(fù) Liao等[21]測定了在血管受損后人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)創(chuàng)面邊緣與遷移的人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human brain microvascular endothelial cells，HCMEC)數(shù)目之間的關(guān)系。結(jié)果表明使用左旋丹參素冰片酯(S-DBZ)和右旋丹參素冰片酯(R-DBZ)的小鼠與空白對照組相比，均可顯著增加HCMEC向創(chuàng)面遷移的數(shù)量，提高內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)皮受損后的活力，從而促進(jìn)受損血管內(nèi)皮的修復(fù)，在使用S-DBZ和R-DBZ處理后血管的平均管徑和血管面積的增加，說明冰片酯能夠顯著提高親本化合物促血管生成的活性。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn) DBZ 的潛在靶點(diǎn)調(diào)控了血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)相關(guān)的信號通路，在使用了 DBZ 后發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)表達(dá)量顯著提高，DBZ也可以顯著的提高蛋白激酶 B(PKB)、磷脂酶 C γ(PLCγ)、Raf-1和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK 1/2)的磷酸化的比例，這些通路和蛋白的變化都能激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，促進(jìn)HCMEC和HUVEC等血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，從而達(dá)到修復(fù)受損血管的作用。

Jia等[32]在研究DBZ對動(dòng)脈粥樣硬化治療的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DBZ能有效地抑制內(nèi)源性膽固醇和泡沫細(xì)胞的生成，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹參素冰片酯與其陽性對照藥辛伐他汀有著一樣優(yōu)異的降脂作用，同時(shí)DBZ調(diào)節(jié)更多與代謝途徑相關(guān)的代謝產(chǎn)物進(jìn)入正常狀態(tài)，Jia等[32]推測，DBZ 可能通過作用于多個(gè)生物靶點(diǎn)來治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。李靜等[33]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在使用了DBZ之后小鼠體內(nèi)的 Toll 樣受體 4 (TLR4)、NF-κB和白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)量被抑制，表明 DBZ 有減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生成的能力，對動(dòng)脈粥樣硬化疾病有著一定的治療作用。

冠心病的發(fā)生和發(fā)展與同型半胱氨酸有關(guān)，王雪等[34]探索了DBZ對同型半胱氨酸誘導(dǎo)的大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)損傷保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)使用DBZ組的超氧化物歧化酶(SOD)水平高于模型組，同時(shí)丙二醛(MDA)的水平均低于模型組。在投射電子顯微鏡下觀察到模型組的BMSC的細(xì)胞器腫脹明顯，衰老凋亡的細(xì)胞數(shù)目明顯增多，而在DBZ干預(yù)組中細(xì)胞衰老較少，損傷程度較輕。在劉明等[35]的實(shí)驗(yàn)中采用了三氯化鐵制造大腦中的動(dòng)脈栓塞的模型，再評價(jià)造模后腦梗死的范圍、SOD及MDA的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用了 54 mg·kg-1的DBZ后小鼠的腦梗死面積相較于空白對照組減小了1.07 倍，SOD活性增強(qiáng)了1.51 倍，腦內(nèi)的MDA含量有所減少。

2.5 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者腦中 β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)中β片層結(jié)構(gòu)可促進(jìn)Aβ聚集形成不溶性纖維，進(jìn)一步形成難溶沉淀生成老年斑(senile plaques，SP)，最終引起AD發(fā)生[36]。在Han等[37]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DBZ能有效的減少體外孵育的Aβ1～40 的含量，并且Aβ含量隨著DBZ的濃度增加而降低。Han等[37]同時(shí)也進(jìn)行了損傷模型的研究，使用H-SY5Y和VSC4.1這兩種細(xì)胞系作為H2O2損傷細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)DBZ可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受H2O2氧化，有著較好的抗氧化作用。

在AD發(fā)生的過程中TLR4有著對 Aβ 的綁定和吞噬的中介作用[38]，這會使 NF-κB 炎癥通路的激活從而再導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子和細(xì)胞毒素的生成[39]。在李靜等[33]的實(shí)驗(yàn)顯示在使用了 DBZ 后發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的TLR4、NF-κB和IL-6 mRNA 的表達(dá)明顯減少。故推測DBZ可能同時(shí)有著消除腦內(nèi)炎癥的作用，考慮能否進(jìn)行DBZ對腦內(nèi)炎癥的抑制性的研究，從而開發(fā)出對AD新的療法。

在腦缺血的條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過度釋放，使得腦內(nèi)通過NMDAE-PSD-95-nNOS的途徑過度釋放一氧化氮，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。在Zhu等[23]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了 N-(2-碳酸甲氧乙酰)-d-纈氨酸甲酯(ZLc-002)對小鼠海馬區(qū)的nNOS-CAPON有良好的阻斷作用，表現(xiàn)為使用了ZLc-002 后的小鼠相較于空白對照組的小鼠焦慮程度明顯降低。然而ZLc-002在MCAO動(dòng)物模型中不能表現(xiàn)出明確的神經(jīng)保護(hù)作用，且其在藥物濃度較高的情況下藥效降低。故李飛等[40]對ZLc-002進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造(見圖 6)，把ZLc-002上的纈氨酸甲酯的甲基用冰片代替，發(fā)現(xiàn)其能顯著地提高對神經(jīng)元損傷的抑制率，其中化合物 2對神經(jīng)元細(xì)胞的抑制率為69.4%±5.9%，比冰片和ZLc-002分別高出了6.73 倍和2.29 倍，在高濃度下也有神經(jīng)保護(hù)作用。ZLc-002冰片酯在MCAO動(dòng)物模型中同樣有著優(yōu)異的神經(jīng)保護(hù)作用，在給藥 2 mg·kg-1的化合物2時(shí)小鼠的神經(jīng)缺陷癥狀評分比冰片組、ZLc-002 和模型組分別降低了1.31倍、1.62倍和1.85倍，同時(shí)使用了ZLc-002冰片酯的小鼠腦梗死面積相較于冰片組、ZLc-002 組和模型組分別減少了1.37倍、1.50倍和1.62倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明冰片酯很好地改善了冰片以及母體藥物的藥理作用。

匡新謀等[41]的實(shí)驗(yàn)中制備了纈氨酸冰片酯(見圖7)，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出很好的抗癲癇作用，其在高濃度時(shí)表現(xiàn)出與陽性對照藥卡馬西平一致的抗驚厥活性，低濃度時(shí)的表現(xiàn)甚至優(yōu)于卡馬西平。

2.6 促透作用

2.6.1 促進(jìn)透過血腦屏障 血腦屏障是存在于脊椎動(dòng)物的血液循環(huán)與神經(jīng)系統(tǒng)之間一層細(xì)胞屏障，有著保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定的作用[42]。但血腦屏障的存在也同時(shí)阻止了藥物進(jìn)入腦內(nèi)的效率。血腦屏障的作用體現(xiàn)在大腦內(nèi)皮細(xì)胞的緊密排列、低的胞飲作用和高的 P-蛋白表達(dá)。P-蛋白具有外排進(jìn)入腦內(nèi)藥物的作用，使藥物在腦內(nèi)的濃度低、作用力弱。研究者發(fā)現(xiàn)在使用DBZ后小鼠海馬區(qū)的P-蛋白表達(dá)量明顯減少，給藥 45 min 后 P-蛋白的表達(dá)降低至最低水平(47.5%)，其余部位表達(dá)量也呈下降趨勢，表明DBZ能有效地開放血腦屏障使藥物進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮療效。

吳祈德[20]使用伊文氏藍(lán)溶液檢測了使用冰片酯之后小鼠的血腦屏障透過率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所有冰片酯組的小鼠腦中都有染色現(xiàn)象，表明冰片酯有著打開血腦屏障的作用，其中(+)-2-甲氧基苯甲酸冰片酯和(+)-4-甲氧基苯甲酸冰片酯促進(jìn)透過血腦屏障的能力相較于天然冰片分別提高了 1.25倍和 1.38倍，說明冰片酯相較于冰片更好的促進(jìn)藥物透過血腦屏障。

2.6.2 透皮作用 王濤等[25]合成了水楊酸冰片酯(見圖3)并利用紫外分光光度法研究了其對鼠皮的促透作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與空白對照組相比水楊酸冰片酯有著良好的透皮作用，其透皮速率常數(shù)J=0.253 9 mg·(cm2·h)-1。

2.6.3 抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的作用 臨床試驗(yàn)表明共軛亞油酸具有抑癌能力，但是由于腫瘤細(xì)胞上的P-蛋白表現(xiàn)出特殊的藥物外排作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)，這使共軛亞油酸不能很好地進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效[43]。王羽倫[44]把共軛亞油酸與冰片結(jié)合成酯后作用于癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)共軛亞油酸冰片酯(見圖8)能顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的生長，研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在給藥共軛亞油酸冰片酯 200 μmol·L-1的情況下其對HePG2細(xì)胞的抑制能力比給藥同劑量的共軛亞油酸高1.2倍，比冰片高出3.88倍，并且抑制的效果隨著共軛亞油酸冰片酯濃度增加而增加。說明合成了冰片酯之后使共軛亞油酸能更好地發(fā)揮其藥效，得到比原藥和冰片更加杰出的藥性。

圖6 N-(2-碳酸甲氧乙酰)-d-纈氨酸甲酯(ZLc-002)及其冰片酯類衍生物

圖7 纈氨酸冰片酯

圖8 共軛亞油酸冰片酯

在匡新謀等[41]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)纈氨酸冰片酯表現(xiàn)出很好的抑制HeLa細(xì)胞的作用，且隨著作用時(shí)間的增長，纈氨酸冰片酯對HeLa細(xì)胞的抑制率也增強(qiáng)，加藥1～6 d，纈氨酸冰片酯組內(nèi)的HeLa細(xì)胞數(shù)量分別為空白對照組的90.9%、79.3%、67.3%、45.9%、43.4%、42.9%，抑制率分別為9%、21%、33%、54%、57%和57%。表明了冰片酯有顯著的抑制HeLa細(xì)胞增殖的能力。

2.6.4 與成藥的結(jié)合 把藥物制成前藥可以降低其不良理化性質(zhì)的影響，前藥在血液中經(jīng)過酶和化學(xué)轉(zhuǎn)化等作用可以釋放出有活性的母體藥物，從而發(fā)揮預(yù)期的藥理作用[45]。惠愛玲等[26，46]運(yùn)用前藥原理以冰片為原料結(jié)合了一系列的藥物，如：布洛芬、阿魏酸、美金剛、他克林、萘普生、阿司匹林、L-多巴等(見圖9)，研究者發(fā)現(xiàn)在與冰片成酯之后明顯優(yōu)化了母體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參，提高了藥物的腦靶向性(見表1)，降低了部分母體藥物的毒性，如他克林冰片酯顯著的降低了他克林的外周毒性，增強(qiáng)了藥物的促透作用。同時(shí)也開發(fā)了一些藥物的新用途，如Hirohata等[47]的研究中表明非甾體抗炎藥有著抗Aβ的生成，降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。但是布洛芬難以通過血腦屏障，在腦內(nèi)的分布較少，而布洛芬冰片酯能有效地通過血腦屏障，使布洛芬能夠發(fā)揮治療AD的作用。

1.布洛芬冰片酯；2.酮洛芬冰片酯；3.氟比洛芬冰片酯；4.菲諾洛芬冰片酯；5.雙氯酚酸冰片酯；6.賽諾酚酸冰片酯；7.甲氯酚酸冰片酯；8.萘普生冰片酯；9.氟芬那酸冰片酯；10.吲哚美辛冰片酯；11.美金剛冰片酯；12.他克林冰片酯；13.L-多巴冰片酯圖9 冰片與成藥合成的冰片酯

表1 合成的冰片酯藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化

2.7 鎮(zhèn)痛作用 王濤等[24]發(fā)現(xiàn)(+)順丁烯二酸單冰片酯(見圖10)相較于天然冰片能夠有效地降低痛閾，在給藥(+)順丁烯二酸單冰片酯0.36 mmol·g-1時(shí)其鎮(zhèn)痛效果高出空白對照組大約10.6倍，在同劑量給藥的情況下其鎮(zhèn)痛效果高出天然冰片組約1.33倍，效果接近于其陽性對照藥羅定痛。且鎮(zhèn)痛效果隨著(+)順丁烯二酸冰片酯用量的增大而增大。結(jié)果表明在合成了冰片酯之后其鎮(zhèn)痛效果相較于冰片有了很大的提升。

圖10 (+)順丁烯二酸單冰片酯

3 展望

冰片在我們國家有著很長的運(yùn)用歷史，隨著國家越來越重視傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展，加上提取工藝及合成技術(shù)的日益成熟為冰片的發(fā)展提供了諸多的便利。根據(jù)以往的研究以及臨床實(shí)踐充分證明了冰片是一種有著多樣的藥理活性，開發(fā)前景良好的一種天然活性產(chǎn)物。然而，因?yàn)槠浔旧淼囊讚]發(fā)，有毒性而導(dǎo)致了冰片不宜單獨(dú)合成制劑以及長期連續(xù)服用，為了更好地發(fā)揮冰片的藥用價(jià)值，以他克林冰片酯等新合成藥物為代表的一系列實(shí)例證明了通過化學(xué)修飾可以增強(qiáng)母體藥物的藥效，并減少母體藥物所帶來的毒性(見表2)。

表2 已報(bào)道冰片酯作用小結(jié)

考慮大部分的藥物有著酸的結(jié)構(gòu)，可以作為構(gòu)成酯基的原料，再基于當(dāng)今的研究發(fā)現(xiàn)合成冰片酯之后可以很好協(xié)助原藥進(jìn)入病位，不只是穿過血腦屏障等，也可以抑制腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性等，同時(shí)降低冰片和母體藥物的毒性等。所以今后的研究可以考慮把冰片和帶有羧基的藥物或天然活性產(chǎn)物成酯，再對其藥代動(dòng)力學(xué)等參數(shù)進(jìn)行研究并與母體藥物作對比。冰片酯的研究開辟了應(yīng)用冰片的一條新途徑，值得進(jìn)一步的探索。