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    賴氨酸磷酸氫鈣顆粒評價性抽驗結(jié)果及質(zhì)量評價

    2020-05-13 10:15:14咸瑞卿王聰聰鞏麗萍石峰
    藥學研究 2020年4期
    關鍵詞:磷酸氫鈣顆粒劑賴氨酸

    咸瑞卿,王聰聰,鞏麗萍,石峰

    (1.山東大學藥學院,山東 濟南 250012;2.山東省食品藥品檢驗研究院,山東 濟南 250101)

    賴氨酸磷酸氫鈣顆粒是由鹽酸賴氨酸、磷酸氫鈣和適宜輔料制成的復方制劑,主要用于生長發(fā)育促進以及鈣質(zhì)的補充[1]。2018年,我們對全國范圍內(nèi)抽取的167批賴氨酸磷酸氫鈣顆粒進行了法定標準檢驗,包括性狀、鑒別、檢查及含量測定,結(jié)合探索性研究,對檢驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析,用于風險評估,為今后質(zhì)量標準及臨床用藥安全的提高提供參考。

    1 抽樣情況

    1.1 藥品劑型、規(guī)格與包裝材料 此次抽檢的賴氨酸磷酸氫鈣顆粒為混懸顆粒,標示規(guī)格均為含鹽酸賴氨酸0.1 g、磷酸氫鈣0.1 g,包裝規(guī)格均為每袋5 g,內(nèi)包裝均為藥用復合膜。

    1.2 藥品抽樣情況 從國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢,目前賴氨酸磷酸氫鈣顆粒的生產(chǎn)企業(yè)共有16家,藥品批準文號16個。本次共抽取167批次(148個生產(chǎn)批次),涉及生產(chǎn)企業(yè)10家,占總生產(chǎn)企業(yè)的62.5%,涉及10個批準文號,占總文號數(shù)的62.5%,未涉及的批準文號共有6個,占總文號數(shù)的37.5%。企業(yè)調(diào)研結(jié)果顯示,6家企業(yè)長期不生產(chǎn),存在文號閑置的情況。本次抽驗覆蓋27個省(自治區(qū)、直轄市),來自各類經(jīng)營企業(yè)(89.2%)、醫(yī)療單位(0.6%)和生產(chǎn)企業(yè)(10.2%),代表性較強,能較好地反映反應全國賴氨酸磷酸氫鈣顆粒質(zhì)量現(xiàn)狀。

    2 法定檢驗

    現(xiàn)行《中國藥典》《美國藥典》《英國藥典》《歐洲藥典》《日本藥局方》中均未收載賴氨酸磷酸氫鈣顆粒的質(zhì)量標準。現(xiàn)有15家企業(yè)執(zhí)行國家標準,另1家企業(yè)執(zhí)行注冊標準,兩者主要在處方項目上有所差異,且注冊標準另含有其他氨基酸檢查、溶出度檢查及干燥失重3項檢查項目。本次抽樣樣品均執(zhí)行國家藥品標準,對167批次的賴氨酸磷酸氫鈣顆粒按法定質(zhì)量標準進行檢驗,所有項目均符合規(guī)定,合格率為100%。

    2.1 性狀 167批次樣品均為類白色或淡黃色顆粒,味甜,合格率為100%。但不同企業(yè)樣品顏色存在差異(見圖1),除與個別企業(yè)處方中的檸檬黃色素有關外,還與顆粒干燥工藝中干燥溫度和時間相關,干溫度過高或時間過長會使顆粒顏色加深。其中J企業(yè)不同批次間顏色差異顯著,說明該企業(yè)生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定或不按照批準的處方工藝生產(chǎn),結(jié)合企業(yè)提供的處方工藝資料,企業(yè)可能存在擅自添加著色劑的問題,需進一步開展探索性研究。

    圖1 不同企業(yè)賴氨酸磷酸氫鈣顆粒的外觀性狀

    2.2 鑒別 本品的鑒別反應均包含以下兩項:①化學鑒別:利用茚三酮與α-氨基加熱反應產(chǎn)生藍紫色物質(zhì)的原理來鑒別賴氨酸;②化學鑒別:鈣鹽和磷酸鹽鑒別。167批次樣品鑒別結(jié)果均符合規(guī)定。

    我們在法定檢驗中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行質(zhì)量標準存在以下問題:①采用茚三酮顯色反應鑒別賴氨酸,方法的專屬性不強,無法區(qū)別其他氨基酸,需進一步建立專屬性強、靈敏性高的賴氨酸鑒別方法;②因磷酸氫鈣在中性水溶液中不溶,且鹽酸賴氨酸的氯離子對磷酸鹽鑒別①有干擾,因此現(xiàn)行賴氨酸磷酸氫鈣顆粒各質(zhì)量標準的磷酸鹽和鈣鹽的方法靈敏低,鑒別現(xiàn)象不易觀察,需對現(xiàn)行標準進行修訂。

    2.3 裝量差異 按《中國藥典》2015年版(四部)通則0104進行檢驗,取本品10袋,分別精密稱定每袋裝量并計算平均裝量。單樣本Kolmogorov-Smirnov Z(K-S)檢驗表明167批樣品的裝量檢測結(jié)果呈較好的正態(tài)分布,平均裝量分布在4.610 0 g~5.206 0 g之間,裝量平均值為4.995 0 g/袋(見圖2),均符合平均裝量±7%的規(guī)定限度。從不同企業(yè)的裝量差異箱線圖(見圖3)來看,各企業(yè)的平均裝量離散性均較小,但G企業(yè)出現(xiàn)有1批次較大離異值,說明該企業(yè)顆粒分裝工藝穩(wěn)定性有待提高。

    圖2 裝量統(tǒng)計結(jié)果直方圖

    2.4 粒度 按《中國藥典》2015年版(四部)通則0104顆粒劑項下的規(guī)定,取本品5袋,照粒度和粒度分布測定法(第二法雙篩分法)測定,不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過15%。經(jīng)過檢驗,167批次樣品的粒度均符合規(guī)定,樣品合格率100%。

    2.5 含量測定

    2.5.1 磷酸氫鈣(CaHPO2·2H2O) 依據(jù)質(zhì)量標準,采用EDTA滴定法對167批樣品的磷酸氫鈣進行含量測定,并對結(jié)果進行統(tǒng)計分析(見圖4)。由圖可見磷酸氫鈣含量分布在94.6%~106.9%之間,平均含量為99.78%,K-S檢驗表明含量呈良好的正態(tài)分布,均符合90.0%~110.0%的規(guī)定。根據(jù)箱線圖(見圖5),A企業(yè)樣品含量分布范圍較寬,B及E企業(yè)的含量分布相對集中,但分別有2批及4批樣品有較大離異值。經(jīng)過對比,兩家企業(yè)樣品中出現(xiàn)較大離異值的樣品平均裝量均未有異常離異值,且這些批樣品均屬于不同的批次,說明企業(yè)的產(chǎn)品含量均一性仍需要加強控制。

    圖3 裝量統(tǒng)計結(jié)果箱線圖

    圖4 磷酸氫鈣含量直方圖

    圖5 磷酸氫鈣含量箱線

    2.5.2 鹽酸賴氨酸(C6H14N2O2·2HCl) 鹽酸賴氨酸含量采用紫外-可見分光光度法進行測定,結(jié)果表明(見圖6)鹽酸賴氨酸含量分布在91.3%~107.4%之間,平均含量為99.07%,K-S檢驗表明含量呈良好的正態(tài)分布,167批樣品結(jié)果均符合85.0%~115.0%的標準規(guī)定。根據(jù)箱線圖(見圖7),各企業(yè)均未出現(xiàn)較大離異值,A企業(yè)的樣品含量分布范圍略寬于其他企業(yè)。

    圖6 鹽酸賴氨酸含量直方圖

    圖7 鹽酸賴氨酸含量箱線圖

    現(xiàn)行國家藥品標準采用UV法(比色法)進行含量測定,該方法受試劑、溫度、反應時間等因素影響較大,方法的重現(xiàn)性差、專屬性不強,且限度范圍設置過寬,不能客觀準確的的反映產(chǎn)品的真實含量。因此,在探索性研究中需要建立一種專屬性更好的含量測定方法,對產(chǎn)品質(zhì)量進行進一步的研究,并合理設定限度范圍。

    3 探索性研究及結(jié)果

    本次研究緊緊圍繞賴氨酸磷酸氫鈣顆粒劑存在的安全性、有效性問題,以及現(xiàn)行質(zhì)量標準存在的科學性與合理性問題,以企業(yè)提供的處方工藝信息資料為依據(jù),以法定檢驗突出的質(zhì)量問題為導向,結(jié)合專題調(diào)研、文獻檢索發(fā)現(xiàn)的問題,對影響藥品安全性、有效性及穩(wěn)定性等關鍵因素展開了探索性研究。

    3.1 賴氨酸鑒別試驗 現(xiàn)行賴氨酸磷酸氫鈣顆粒質(zhì)量標準均采用茚三酮顯色反應鑒別賴氨酸,該方法專屬性不強,無法區(qū)別其他氨基酸。針對上述問題,我們參考文獻,建立了柱前衍生HPLC法鑒別賴氨酸的方法[2-3]。專屬性試驗研究顯示該方法空白輔料、衍生化試劑及其他氨基酸均無干擾,方法專屬性良好(見圖8)。使用該方法對167批次樣品進行賴氨酸鑒別,合格率100%。

    圖8 專屬性試驗色譜圖

    3.2 有關物質(zhì)研究 現(xiàn)行國家標準中賴氨酸磷酸氫鈣顆粒未對有關物質(zhì)進行控制,故有必要建立更適宜的方法考察賴氨酸原料及制劑中的有關物質(zhì),從而保證產(chǎn)品的安全性。目前,國內(nèi)外文獻對賴氨酸雜質(zhì)研究報道較少,國內(nèi)外藥典僅檢查鹽酸賴氨酸原料中其他氨基酸含量。我們根據(jù)文獻報道,選擇賴氨酸中可能存在的雜質(zhì)如D-賴氨酸、其他氨基酸及其他雜質(zhì),考察樣品中的含量,必要時建立限度檢查。

    3.2.1 D-賴氨酸 手性固定相色譜技術(shù)是對映異構(gòu)體分離的一種有效方法[4]。本研究采用大賽路手性色譜柱,以高氯酸水溶液為流動相,檢測波長為205 nm,對D-賴氨酸進行分析。本方法中,D-鹽酸賴氨酸和L-鹽酸賴氨酸的分離度大于3.0,檢測限均約為0.025 μg(見圖9)。通過該方法,對9家企業(yè)27批鹽酸賴氨酸顆粒進行了測定,典型樣品色譜圖見圖10,均未檢出D-賴氨酸,合格率為100%,因此制劑中無須設定該項限度檢查。

    圖9 DL混合賴氨酸色譜圖

    圖10 D-賴氨酸檢查典型樣品色譜圖

    3.2.2 其他氨基酸的測定 我們采用氨基酸分析儀,使用茚三酮進行柱后衍生,胱氨酸檢測波長440 nm,其余均為570 nm,對其他氨基酸進行測定。本方法各氨基酸之間分離度大于1.5,胱氨酸檢測限<16 pmol,其他氨基酸<3 pmol,各氨基酸對照品色譜圖見圖11。通過該方法對9家企業(yè)27批鹽酸賴氨酸顆粒進行測定,典型樣品色譜圖見圖12,均未檢出其他氨基酸,合格率為100%,因此制劑中無須設定該項限度檢查。

    圖11 混合氨基酸對照品色譜圖

    圖12 其他氨基酸檢查典型樣品色譜圖

    3.3 賴氨酸含量測定 高效液相色譜(HPLC)法具有分離度高、選擇性好等特點,越來越廣泛地應用于氨基酸的分析測定中。其中,柱前衍生與HPLC結(jié)合已成為氨基酸分離分析的有力工具之一[4-5]。我們以2,4-二硝基氟苯為衍生化試劑,使用甲醇-0.05 mol·L-1醋酸鈉緩沖液為流動相,采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱,在360 nm波長下進行檢測,建立了鹽酸賴氨酸磷酸氫鈣顆粒中L-鹽酸賴氨酸含量測定方法,并對167批樣品的賴氨酸含量進行測定。從直方圖中(見圖13)可以看出,全部樣品的含量分布在93.2%~105.7%之間,平均含量為100.48%,合格率100%。對擬定方法(HPLC法)與法定方法(UV法)測定結(jié)果進行比較,用兩種方法含量測定結(jié)果整體無顯著性差異(見圖14),其中擬定方法測定的結(jié)果偏差較小,較法定標準測定值偏高。擬定方法測定結(jié)果具有更好的中位數(shù)分布,數(shù)據(jù)更加集中,離群值較明顯,能夠更好地區(qū)分相同廠家不同批次產(chǎn)品的批間差異。此外,結(jié)合擬定方法,建議將本品鹽酸賴氨酸(C6H14N2O2·2HCl)含量修訂為“應為標示量的90.0%~110.0%”。

    3.4 顆粒劑干燥失重考察 賴氨酸磷酸氫鈣顆粒為化學藥品顆粒,根據(jù)《中國藥典》2015年版制劑通則顆粒劑項下要求需檢查干燥失重,現(xiàn)行國家標準WS-10001-(HD-0389)-2002中干燥失重檢查項缺失。我們對收集的所有顆粒劑樣品,按《中國藥典》2015年版(四部) “干燥失重檢查法”對顆粒劑干燥失重進行測定,考察各企業(yè)工藝穩(wěn)定性。

    10家生產(chǎn)企業(yè)共167批樣品的測定結(jié)果表明,干燥失重平均值為0.76%,其中I企業(yè)有1批不合格,合格率為99.4%。對數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)有76.0%的樣品干燥失重值小于1.0%,說明大部分企業(yè)的產(chǎn)品干燥工藝選擇適宜。

    圖13 鹽酸氨酸含量結(jié)果直方圖

    圖14 鹽酸氨酸含量測定結(jié)果對比圖

    3.5 輔料使用合規(guī)性考察 我們通過處方工藝調(diào)研,發(fā)現(xiàn)部分生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)行生產(chǎn)處方與所執(zhí)標準的處方不一致,且未能提供處方變更或備案的有效證明文件,存在擅自更改處方,違規(guī)或超限使用輔料的風險,因此我們選擇可能存在風險的著色劑、枸櫞酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖及淀粉等固體制劑常用輔料,對其使用情況進行了考察。結(jié)果顯示,167批次顆粒劑中25批次檢出處方外輔料成分,不合格率為15.0%。

    3.5.1 著色劑 針對法定檢驗中發(fā)現(xiàn)各企業(yè)產(chǎn)品甚至同一企業(yè)不同產(chǎn)品顏色差異顯著,可能存在違規(guī)添加著色劑的問題,參考文獻,我們建立了液相色譜測定賴氨酸磷酸氫鈣顆粒中檸檬黃和日落黃的方法[6]。前期處方工藝調(diào)研顯示,除D企業(yè)生產(chǎn)顆粒處方有檸檬黃外,其他企業(yè)處方中均無檸檬黃。但J企業(yè)21批樣品中有15批檢出了檸檬黃,提示該企業(yè)可能存在非法添加輔料檸檬黃的行為。其他企業(yè)樣品均未檢出檸檬黃,與資料一致。全部樣品均未檢出日落黃及阿司帕坦。

    3.5.2 枸櫞酸 我們通過建立的高效液相色譜-二極管陣列檢測器測定賴氨酸磷酸氫鈣顆粒中枸櫞酸含量的方法,對167批樣品中的枸櫞酸含量進行測定,并進一步采用高分辨質(zhì)譜對陽性樣品進行確認。結(jié)果發(fā)現(xiàn)D企業(yè)有8批次樣品檢出了枸櫞酸(見圖15),含量為(0.853±0.180)mg·g-1,但該企業(yè)提供的生產(chǎn)處方無枸櫞酸,提示該企業(yè)存在擅自添加輔料行為。其他企業(yè)均未檢出枸櫞酸,與提供的生產(chǎn)處方一致。

    3.5.3 葡萄糖、蔗糖及乳糖含量考察 參考文獻,我們建立了高效液相色譜-示差折光法對賴氨酸磷酸氫鈣顆粒中葡萄糖、蔗糖及乳糖含量考察[7]。對檢驗結(jié)果及企業(yè)處方進行分析,結(jié)果顯示F企業(yè)抽檢的4批樣品中兩批樣品的總糖量分別為604和603 mg·g-1,低于其執(zhí)行處方中蔗糖的處方量(800 mg·g-1),而另外兩批次總糖含量與處方量基本一致。結(jié)合這兩批次裝量差異均符合規(guī)定,進一步分析,該企業(yè)這兩批次產(chǎn)品中添加了約20%的其他輔料成分,存在違規(guī)使用輔料的風險。其他各生產(chǎn)企業(yè)糖含量均與處方一致。

    3.5.4 淀粉 通過葡萄糖、蔗糖及乳糖含量考察發(fā)現(xiàn)G企業(yè)生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品糖含量顯著偏低,并且在化學鑒別和溶出度考察試驗中均出現(xiàn)大量酸不溶性沉淀,與另外有兩批次產(chǎn)品存在顯著性差異,提示該企業(yè)可能存在改變工藝處方、擅自改變輔料的問題。

    我們進一步對顆粒劑中酸不溶物進行研究,化學鑒別顯示該沉淀灼燒可燃,水中加熱呈半透明糊狀,加碘試液變,初步推斷該輔料可能為淀粉。拉曼光譜具有快速簡單的特點,廣泛應用于藥物分析領域[8]。因此,我們進一步采用拉曼光譜進行分析,通過搜庫比對兩批次樣品(見圖16A)均與淀粉的拉曼光譜(見圖16B)高度相似,相似度0.99,因此判斷兩批次樣品中添加了淀粉,約占處方總量的20%,這與糖含量測定結(jié)果相一致,提示該企業(yè)產(chǎn)品批間差異顯著存在變更處方中輔料情況。

    3.6 近紅外光譜快檢方法研究 近紅外光譜分析技術(shù)近年來發(fā)展迅速,具有簡單、快速和重現(xiàn)性好等優(yōu)點,是藥品的快速檢測的有效方法[9]。此次我們將收集到的10家企業(yè)的167批顆粒劑樣品進行近紅外光譜掃描。大于等于3批的樣品建立一致性檢驗模型,小于3批的樣品建立相關系數(shù)模型。并用其他企業(yè)相同劑型相同規(guī)格的樣本進行驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)G企業(yè)顆粒劑建立的一致性檢驗模型通過了驗證(見圖17),其余9家企業(yè)都不能通過驗證,結(jié)果不理想。建立的相關系數(shù)模型,都能將其他企業(yè)的樣本有效地區(qū)分,模型通過驗證。

    圖15 D企業(yè)典型樣品一級質(zhì)譜和二級質(zhì)譜圖

    圖16 G企業(yè)產(chǎn)品(A)與可溶性淀粉(B)拉曼光譜圖

    圖17 G企業(yè)近紅外一致性檢驗模型驗證

    此外,在以E等企業(yè)樣本作為參照光譜分別建立一致性模型,用F企業(yè)的4批樣本作為驗證光譜進行驗證時發(fā)現(xiàn),4批次樣品中有2批均區(qū)分良好,而另外2批無法有效區(qū)分(見圖18A)。進一步以F企業(yè)均區(qū)分良好的2批作為參照光譜建立一致性模型,無法有效區(qū)分的2批樣本光譜作為驗證光譜進行驗證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)參照光譜和驗證光譜區(qū)分良好(見圖18B),說明遼F企業(yè)不同批次檢樣品處方工藝存在顯著差異,與輔料使用合規(guī)性研究中發(fā)現(xiàn)的F企業(yè)2批次顆粒劑中糖的含量僅為處方量的75%,且添加有占處方總量20%淀粉的結(jié)果相一致。

    圖18 F企業(yè)近紅外一致性模型比較圖

    4 總結(jié)

    4.1 總體評價 通過本次抽檢的167批次賴氨酸磷酸氫鈣顆粒,結(jié)合現(xiàn)行標準檢驗、探索性研究及綜合評分的結(jié)果表明,賴氨酸磷酸氫鈣顆粒整體質(zhì)量狀況“差”。現(xiàn)行標準存在鑒別方法不可行、鑒別及含量測定方法專屬性差、主要控制項目缺失(干燥失重)、限度設置不合理等問題,質(zhì)量標準總體評價為“差”。本次評價抽驗發(fā)現(xiàn)的問題主要集中在質(zhì)量標準、處方工藝等方面,可能對藥品質(zhì)量的安全性、有效性及穩(wěn)定性產(chǎn)生不同程度的影響。

    4.1.1 質(zhì)量標準問題 本品種按法定標準檢驗,合格率均為100%,按照探索性研究方法檢驗,合格率為83.8%,不合格項目為干燥失重和不按處方投料,提示顆粒劑現(xiàn)行質(zhì)量標準不能滿足質(zhì)量控制的要求。目前質(zhì)量標準存在問題有:①現(xiàn)行標準缺少顆粒劑溶出度、干燥失重等主要控制項目;②賴氨酸鑒別與含量測定的方法專屬性差、重現(xiàn)性差,無法區(qū)別其他氨基酸,測定結(jié)果不能客觀反映產(chǎn)品中的真實含量;③顆粒劑中鈣鹽、磷酸鹽鑒別方法存在干擾且靈敏度不高;④顆粒劑鹽酸賴氨酸限度過寬,不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    4.1.2 違規(guī)違法生產(chǎn)問題 本次結(jié)合法定檢驗及探索性研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)以下違規(guī)違法生產(chǎn)問題:①G企業(yè)顆粒劑執(zhí)行標準為WS-10001-(HD-0389)-2002,但其生產(chǎn)處方中原料投料量僅為標準處方量的20%,按照其說明書的用法用量,有效劑量偏低;②J企業(yè)21批顆粒劑中15批檢出檸檬黃,與提供的生產(chǎn)處方不一致,擅自添加著色劑;③D企業(yè)8批顆粒劑中均檢出枸櫞酸,與提供的生產(chǎn)處方不一致,擅自添加矯味劑或抗氧劑;④F企業(yè)4批顆粒劑中2批檢出淀粉,含量高達20%,提示該企業(yè)產(chǎn)品批間差異顯著,擅自采用淀粉替代部分蔗糖投料。

    4.1.3 其他問題 此外我們還發(fā)現(xiàn)以下幾個其他問題:①I企業(yè)和J企業(yè)產(chǎn)品包裝說明書不規(guī)范;②I企業(yè)1批顆粒劑微生物限度不合格,1批干燥失重不合格;③鹽酸賴氨酸、磷酸氫鈣與蔗糖均為粗品經(jīng)精制獲得,粗品生產(chǎn)過程不在藥品監(jiān)管范圍內(nèi),起始原料的質(zhì)量不可控。

    4.2 解決問題的建議 針對本次抽檢發(fā)現(xiàn)的問題我們提出以下幾點建議:①建議現(xiàn)行標準修訂鑒別檢查、增訂缺失項目、采用專屬性強、靈敏度高的鑒別和含量測定方法,設定合理的含量限度范圍;②建議企業(yè)嚴格按照批準的處方工藝進行生產(chǎn),不得擅自變更輔料;加強生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制,降低微生物污染風險;③建議企業(yè)加強包裝材料質(zhì)量控制,規(guī)范使用包裝及說明書;④建議監(jiān)管部門對存在問題的生產(chǎn)企業(yè)進行檢查,以督促企業(yè)嚴格執(zhí)行GMP及《藥品管理法》的相關規(guī)定;⑤建議監(jiān)管部門加強原輔料粗品的質(zhì)量監(jiān)管,開展原輔材料質(zhì)量控制、工藝控制、產(chǎn)品質(zhì)量檢測及產(chǎn)品儲存環(huán)境質(zhì)量控制水平專項檢查。

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