枸櫞酸咖啡因注射液治療早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停的有效性及安全性探討

【摘要】目的 探討早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停采用枸櫞酸咖啡因注射液治療對患兒肺功能、血氧飽和度及神經(jīng)功能的影響。方法 選取2020年1月至2022年12月?lián)P州大學附屬醫(yī)院收治的100例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)新生兒，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（50例，在祛痰、保溫、營養(yǎng)支持等常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上采用氨茶堿聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療1周）和觀察組（50例，在祛痰、保溫、營養(yǎng)支持等常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上采用枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療1周）。兩組患兒均隨訪1個月。比較兩組患兒的治療效果，治療前和治療1周后的肺功能指標、腸道血氧飽和度、腦血氧飽和度，治療前、治療后5 d、治療后1個月神經(jīng)功能，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒治療效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組；與治療前比，治療1周后兩組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比、腸道和腦血氧飽和度均升高，且觀察組均高于對照組；與治療前比，治療后5 d、治療后1個月兩組患兒新生兒行為神經(jīng)評分（NBNA）評分均逐漸升高，且治療后5 d和治療后1個月觀察組均高于對照組；觀察組患兒不良反應總發(fā)生率低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論 相比于氨茶堿，應用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠改善早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫?；純悍喂δ苤笜撕脱鹾蠣顟B(tài)，提高治療效果，對患兒神經(jīng)功能有更好的保護作用，且安全性更高。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)新生兒 ; 原發(fā)性呼吸暫停 ; 氨茶堿 ; 枸櫞酸咖啡因注射液 ; 肺功能 ; 血氧飽和度

【中圖分類號】R722.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0074.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.024

早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停是指早產(chǎn)兒常見疾病之一，該病與呼吸中樞發(fā)育不全、出生體質(zhì)量低、胎齡小等有關(guān)。早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停需及時診斷治療，否則會持續(xù)損害患兒腦神經(jīng)，甚至危及生命。針對罹患原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)新生兒，目前臨床一般選用藥物和非藥物進行治療，氨茶堿是常用的甲基黃嘌呤類藥物，可通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，提高中樞神經(jīng)對二氧化碳的應答敏感性，增強膈肌收縮力，改善患兒呼吸功能，調(diào)整呼吸狀態(tài)，緩解患兒臨床癥狀，但用藥后起效緩慢，不能快速緩解早產(chǎn)兒臨床癥狀[1]。枸櫞酸咖啡因是另一種甲基黃嘌呤類藥物，但該藥物脂溶性相比于氨茶堿更強，能夠快速穿透血腦屏障，使中樞神經(jīng)藥物濃度與血漿濃度接近，且枸櫞酸咖啡因半衰期較長、血藥濃度相對更加穩(wěn)定，對中樞的刺激作用更強，藥效更好[2]。在藥物治療的基礎(chǔ)上還需配合物理治療，以進一步改善呼吸功能指標。經(jīng)鼻間歇正壓通氣是治療常用的物理療法，這項技術(shù)具有無創(chuàng)性，通過間歇式的機械通氣技術(shù)來改善疾病癥狀[3]?；诖耍狙芯恐荚趯Ρ仍l(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)新生兒中應用枸櫞酸咖啡因與氨茶堿的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月?lián)P州大學附屬醫(yī)院收治的100例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)新生兒，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組胎齡30～36周，平均（33.10±2.13）周；男性29例，女性21例；母親年齡25～38歲，平均（31.24±3.32）歲；出生體質(zhì)量1 470～1 800 g，平均（1 653.64±124.13）g；50例患兒中41例為剖宮產(chǎn)。觀察組患兒胎齡31～36周，平均（33.22±2.08）周；男性28例，女性22例；母親年齡24～38歲，平均（31.17±3.25）歲；出生體質(zhì)量1 480～1 810 g，平均（1 655.21±125.37）g；50例患兒中40例剖宮產(chǎn)。比較兩組患兒一般資料，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《實用新生兒學（第5版）》[4]中早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床診斷標準；⑵單胎妊娠；⑶胎齡<37周；⑷原發(fā)性呼吸暫停發(fā)作次數(shù)≥3次/d，需行經(jīng)鼻間歇正壓通氣。排除標準：⑴合并先心病、遺傳性疾?。虎拼嬖陲B內(nèi)出血、嚴重缺血、缺氧性腦病；⑶合并呼吸窘迫綜合征；⑷合并感染性疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求，且患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組新生兒均進行常規(guī)綜合治療，包括祛痰、保溫、營養(yǎng)支持等，持續(xù)監(jiān)測生命體征。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患兒氨茶堿聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療。靜脈滴注氨茶堿注射液（吉林百年漢克制藥有限公司，國藥準字H20053966，規(guī)格：2 mL∶0.25 g），初始劑量為5 mg/kg體質(zhì)量，12 h之后維持用藥量為2 mg/kg體質(zhì)量，均在半小時內(nèi)滴完，1次/12 h。采用新生兒呼吸機（深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號：NV8）進行經(jīng)鼻間歇正壓通氣，呼吸頻率、氣道峰壓、呼氣末正壓分別設(shè)置為20次/min、20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、5 cmH2O，視病情和血氣指標對參數(shù)進行調(diào)整。給予觀察組患兒枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療。經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療各參數(shù)與對照組一致，另采用枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401，規(guī)格：1 mL∶20 mg）進行靜脈滴注，初始劑量為20 mg/kg體質(zhì)量，靜脈滴注，24 h后減少到5～10 mg/kg體質(zhì)量（如果5 mg/kg體質(zhì)量的維持劑時仍頻繁發(fā)作，則增加劑量至10 mg/kg體質(zhì)量），均在半小時內(nèi)滴完，1次/24 h。兩組患兒均連續(xù)治療1周，并隨訪1個月。

1.3 觀察指標 ⑴治療效果。在治療后24 h內(nèi)，患兒原發(fā)性呼吸暫停臨床癥狀完全消失，且呼吸處于平穩(wěn)狀態(tài)，呼吸節(jié)律正常則判定為顯效；臨床癥狀在治療后48 h內(nèi)明顯減輕，呼吸暫停發(fā)生頻率≤2次/d，呼吸節(jié)律好轉(zhuǎn)則判定為有效；癥狀在治療后48 h仍未減輕，呼吸暫停發(fā)生頻率≥3次/d，呼吸節(jié)律未改善，視為無效[4]?？傆行?顯效率+有效率。⑵肺功能指標。治療前和治療1周后采用肺功能儀（MINATO醫(yī)科學株式會社，型號：AS-507）檢測患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比，總共4項指標。⑶血氧飽和度。治療前和治療1周后采用血氧飽和度監(jiān)測儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：PM-60）并利用紅外光譜法測定腸道和腦的血氧飽和度。⑷神經(jīng)功能。治療前、治療后5 d、治療后1個月采用新生兒行為神經(jīng)評分（NBNA）[5]評估患兒神經(jīng)功能，包括5個維度，20個條目，各條目0～2分，總分0～40分，<37分表示存在神經(jīng)損傷，且分數(shù)越低，神經(jīng)損傷越嚴重。⑸不良反應。統(tǒng)計兩組患兒高血壓、高血糖、消化紊亂、喂養(yǎng)不耐受等發(fā)生情況，不良反應總發(fā)生率=[（高血壓+高血糖+消化紊亂+喂養(yǎng)不耐受）發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料首先采用S-W法檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較 觀察組患兒治療效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒肺功能指標比較 與治療前比，治療1周后兩組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患兒腸道和腦的血氧飽和度比較 與治療前比，治療1周后兩組患兒腸道和腦血氧飽和度均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患兒神經(jīng)功能評分比較 與治療前比，治療后5 d、治療后1個月兩組患兒新生兒NBNA評分均逐漸升高，且治療后5 d和治療后1個月觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較 觀察組患兒不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停多見于胎齡在37周以下的早產(chǎn)兒，其發(fā)病原因與早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟有關(guān)，若患兒未得到及時的診斷與治療，會對患兒腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，甚至導致患兒出現(xiàn)猝死。因此需采取治療措施控制患兒病情，改善患兒預后。目前主要治療方案包括藥物治療、氧氣支持等，氨茶堿是治療原發(fā)性呼吸暫停使用率較高的藥物，其可競爭性抑制腺苷與其受體結(jié)合，使得中樞化學感受器對二氧化碳的敏感性增加，從而興奮呼吸中樞，加快機體呼吸頻率，有效緩解患兒呼吸暫停情況[6]。在藥物治療的基礎(chǔ)上，配合有效呼吸支持，即經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療，可促進新生兒氧代謝情況恢復

正常[7]。

枸櫞酸咖啡因注射液與氨茶堿均屬于甲基黃嘌呤類藥物，但枸櫞酸咖啡因注射液脂溶性更強，滲入腦脊液的速度更快，半衰期更長，其刺激中樞化學感受器對二氧化碳的敏感性的效果更強，能更有效提高呼吸肌興奮性，擴張支氣管，有效調(diào)控膈肌通氣狀態(tài)，改善患兒的呼吸功能，提高肺部順應性，解除呼吸抑制[8]。本研究中，觀察組患兒治療效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，治療1周后觀察組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，采用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠進一步改善患兒肺功能指標，提高治療效果。

原發(fā)性呼吸暫停會使患兒處于缺氧狀態(tài)，患兒體內(nèi)生命與非生命器官間的血液會重新分布，為維持大腦、心臟等重要臟器的血液供應，會先減少腸道、皮膚等非生命器官的血供[9]。本研究中，治療1周后觀察組患兒腸道和腦血氧飽和度均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因能更好地改善腸道和腦的氧代謝情況。分析其原因為，相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因脂溶性更好，進入腦脊液的速度更快，對呼吸中樞刺激的作用更強，有利于支氣管的擴張，有效調(diào)控膈肌通氣狀態(tài)，改善患兒氧合狀態(tài)，提高血氧飽和度[10]。

對于原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)新生兒，患兒的神經(jīng)系統(tǒng)尚在發(fā)育中，而原發(fā)性呼吸暫停會導致機體缺氧，進而危害神經(jīng)系統(tǒng)與腦功能的正常發(fā)育。本研究中，治療后5 d和治療后1個月觀察組神經(jīng)功能評分均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因?qū)ι窠?jīng)功能有更好的保護作用。分析其原因為，相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因?qū)粑袠械拇碳ぷ饔酶鼜姡欣谠黾油饬考昂难趿?，保障神?jīng)系統(tǒng)安全，促進髓鞘發(fā)育，為患兒神經(jīng)功能的正常發(fā)育提供良好的條件[11]。

藥物不良反應是除療效外最需考慮的一個治療因素，此次研究在不良反應發(fā)生情況方面發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒不良反應總發(fā)生率低于對照組，這表明枸櫞酸咖啡因用藥安全性更佳。分析其原因為，氨茶堿用藥劑量的安全范圍較窄，只有5～15 mg/L，治療濃度接近于中毒濃度，若劑量過低無法達到治療效果，而劑量過大容易引起不良反應；枸櫞酸咖啡因含咖啡因有效成分是50%，有效血藥濃度在5～25 mg/L之間，較氨茶堿更廣，且半衰期長，生物利用度高，更加容易滲透入腦脊液，一日給藥1次即可，因此不良反應更少，安全性更高[12]。

綜上，在早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停治療中，相比于氨茶堿，應用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠改善患兒肺功能指標和氧合狀態(tài)，提高治療效果，對患兒神經(jīng)功能有更好的保護作用，且安全性更高，值得臨床推廣。

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