益氣活血法治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

鄭啟艷 孫魯英++金化男 周倩 +張?chǎng)?王婭輝

[摘要]特發(fā)性膜性腎?。↖MN）的發(fā)病率越來(lái)越高，中醫(yī)藥治療INM的臨床研究也日益增多。該研究客觀評(píng)價(jià)益氣活血法治療IMN的有效性和安全性。計(jì)算機(jī)檢索了PubMed，EMbase，the Cochrane Library，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），萬(wàn)方（Wanfang），維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)。2名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)、提取資料，并用軟件RevMan 53作Meta分析，用軟件GRADEprofiler 36按照GRADE系統(tǒng)對(duì)Meta分析的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)。最終納入11個(gè)研究，共725例IMN患者。Meta分析結(jié)果顯示：運(yùn)用益氣活血法治療IMN，降低患者的24 h UTP[RR=-123，95% CI=（-194，-053），P=0000 6]，TC[RR=-039，95% CI=（-057，-020），P<0000 1]、TG[RR=-049，95% CI=（-082，-015），P=0004]及升高ALB[RR=356，95% CI=（164，547），P=0000 3]的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，且安全性[RR=023，95% CI=（010，052），P=0000 4]更高。但在改善Scr[RR=-325，95% CI=（-935，284），P=030]和BUN[RR=-081，95% CI=（-229，066），P=028]方面無(wú)顯著性差異。并統(tǒng)計(jì)臨床使用頻次居前6位的中藥，依次是黃芪、當(dāng)歸、川芎、黨參、白術(shù)、丹參。目前證據(jù)提示臨床中治療IMN時(shí)，當(dāng)注重中醫(yī)之益氣活血法的應(yīng)用，同時(shí)重視黃芪、當(dāng)歸、川芎等中藥的合理使用；由于主要結(jié)局指標(biāo)24 h UTP的GRADE證據(jù)等級(jí)為極低質(zhì)量，尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)證實(shí)益氣活血法的臨床療效，仍需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)瑾、大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]特發(fā)性膜性腎??； 益氣活血法； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； Meta分析

Metaanalysis of Yiqi Huoxue method in treating idiopathic

membranous nephropathy

ZHENG Qiyan1， SUN Luying2*， JIN Huanan2， ZHOU Qian1， ZHANG Wen1， WANG Yahui1

（1. First School of Clinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China；

2. Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

[Abstract]The incidence of idiopathic membranous nephropathy （IMN） is increasing year by year， and the clinical research on Chinese medicine treatment of INM is also growing This study aims to evaluate the efficiency and safety of Yiqi Huoxue method for IMN Data sources used were from PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CBM， CNKI， Wanfang and VIP database Two researchers independently screened the literature and extracted data RevMan 53 software was used for Meta analysis， and the evidences were graded for the outcomes according to GRADE system by using GRADEprofiler 36 Eventually， eleven trials （725 participants） were included in the Metaanalyses There was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in 24 h UTP [RR=-123， 95%CI=（-194，-053）， P=0000 6] or when combining all trials in ALB [RR=356， 95%CI=（164， 547）， P=0000 3] Meanwhile， there was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in TC [RR=-039， 95%CI=（-057， -020）， P<0000 1] or when combining all trials in TG [RR=-049， 95%CI=（-082， -015）， P=0004] However， there was no statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in Scr [RR=-325， 95%CI=（-935， 284）， P=030] or when combining all trials in BUN [RR=-081，95%CI=（-229， 066）， P=028] In the statistics， the most frequently used Chinese medicines in clinical application were Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma， Codonopsis Radix， Atractylodis Macrocephalae Rhizome and Salvia Miltiorrhiza The present evidences suggested that Yiqi Huoxue method should be thought highly of in the treatment of IMN， and at the same time， the rational use of traditional Chinese medicine， such as Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma also should be paid attention to However， due to the GRADE evidence grading of the primary outcome measure of 24 h UTP had very low quality， this review can not provide highquality evidence to prove the clinical efficacy of this method More welldesigned and largescale multicenter randomized controlled trials should be conducted in the future for verification.endprint

[Key words]idiopathic membranous nephropathy； Yiqi Huoxue method； randomized controlled trial； Metaanalysis

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）為成人原發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的原因[1]，其病理特點(diǎn)是腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫性增厚[2]。在我國(guó)，IMN的發(fā)病率約占所有腎小球疾病的10%，且正逐年上升[3]。由于該病約有20%～33%的自發(fā)緩解率，也有30%～40%左右的患者最終發(fā)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）[4]，使得IMN的治療在臨床上仍存在諸多爭(zhēng)議。西醫(yī)目前主張激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，對(duì)于延緩腎功能惡化有較確切的療效，但隨之高發(fā)的不良反應(yīng)（如震顫、高血壓、感染等）給維持治療帶來(lái)阻礙[5]。中醫(yī)學(xué)中無(wú)明確“膜性腎病”的病名，根據(jù)該病患者臨床常見(jiàn)乏力、水腫、泡沫尿等表現(xiàn)，將其歸屬于“水腫”、“虛勞”、“尿濁”等范疇。近年來(lái)，運(yùn)用益氣活血法治療IMN的臨床研究較多，但療效不一，且缺乏與之相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)益氣活血法治療IMN的療效及安全性進(jìn)行客觀評(píng)估，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

11資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），PubMed，the Cochrane Library，EMbase，手工補(bǔ)充檢索北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書(shū)館關(guān)于膜性腎病的重要會(huì)議集和過(guò)刊資料，所有檢索均截止至2017年2月。中文檢索詞包括：特發(fā)性膜性腎病、益氣、活血、中醫(yī)藥、臨床研究、臨床觀察、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞包括："membranous nephropathy"，"membranous glomerulonephritis"，"traditional Chinese medicine"，"supplementing Qi"，"activating blood circulation"，"Yiqi Huoxue"，"randomized controlled trials"，"clinical trials"。

12納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled train，RCT）；研究對(duì)象為符合公認(rèn)的IMN的臨床診斷或病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；干預(yù)措施為采用口服益氣活血中藥湯劑（劑量、用法及療程不限）為主，單用或聯(lián)合西藥治療；對(duì)照方式為基礎(chǔ)治療和（或）其他非中藥湯劑治療；結(jié)局指標(biāo)為24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、血白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血清總膽固醇（TC）、血清甘油三酯（TG）；組間均衡性好，性別、年齡、病程、基本病情（如治療前的24 h UTP，Alb，Scr，BUN，TC，TG），均具有可比性。

13排除標(biāo)準(zhǔn)

觀察對(duì)象不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)；未嚴(yán)格設(shè)置對(duì)照組，或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；干預(yù)措施中所用中藥湯劑的組成不明或同時(shí)使用多種中藥（如聯(lián)合使用中成藥）者；結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，取最近發(fā)表的研究。

14資料提取

根據(jù)研究?jī)?nèi)容編制資料提取表，由2名研究者獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)，意見(jiàn)有分歧時(shí)，第3人參與共同討論解決。資料提取內(nèi)容：文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、作者、發(fā)表年份、出處、隨機(jī)方式等；觀察對(duì)象的基本特征、治療干預(yù)措施及療程、中醫(yī)治法、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

15偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)51中對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[7]評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立地對(duì)以下每一個(gè)條目作出"high"、"low"、"unclear"的評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者和受試者盲法實(shí)施；④對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)盲法實(shí)施；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏移來(lái)源。

16數(shù)據(jù)分析

用軟件RevMan 53對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。主要結(jié)局指標(biāo)為24 h UTP，Alb，次要結(jié)局指標(biāo)為Scr，BUN，TC，TG，用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，并計(jì)算95%的可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。用I2判斷納入研究的異質(zhì)性，顯著性水準(zhǔn)設(shè)定為005，即P<005時(shí)表示不同療法的治療效果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2在0～40%，30%～60%，50%～90%，75%～100%分別表示異質(zhì)性為可能不重要、中度、實(shí)質(zhì)性、高度[8]。當(dāng)P≥010，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)（fixed effect model）模型分析，反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行分析。當(dāng)合并某個(gè)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)超過(guò)10個(gè)研究時(shí)，運(yùn)用漏斗圖分析發(fā)表偏移。

17證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

用軟件GRADEprofiler 36按照GRADE（grades of recommendation，assessment，development and evaluation）系統(tǒng)[9]將Meta分析每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評(píng)為高、中、低、極低4個(gè)級(jí)別，以顯示證據(jù)指導(dǎo)的力度。GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)如下：①高質(zhì)量：進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度；②中等質(zhì)量：進(jìn)一步研究很可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果；③低質(zhì)量：進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變；④極低質(zhì)量：任何療效評(píng)估結(jié)果都很不確定。endprint

2結(jié)果

21文獻(xiàn)篩選流程

共檢索到429篇文獻(xiàn)。將各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)題目導(dǎo)入NoteExpress 30軟件，通過(guò)該軟件查重，排除132篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要排除與本研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)228篇；再下載并仔細(xì)閱讀全文，排除56篇文獻(xiàn)，最終納入RCT共11篇。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。

22納入文獻(xiàn)特征

共納入的11篇RCTs中，中文文獻(xiàn)10篇[1019]，英文文獻(xiàn)1篇[20]，共725例IMN患者。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2004—2017年；4篇文獻(xiàn)有脫落及退出[10，1617，20]，其余試驗(yàn)未提及失訪或退出。所有研究均提及各組在性別、年齡、病程、治療前病情等基線資料方面均衡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1～3。

23納入研究偏移風(fēng)險(xiǎn)

納入的11篇RCTs都使用隨機(jī)化原則，其中利用SAS軟件的文獻(xiàn)有1篇[20]，采用隨機(jī)數(shù)字表的文獻(xiàn)有5篇[10，1314，16，18]，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)；采用分配隱藏的文獻(xiàn)有1篇[17]；所有文獻(xiàn)均未對(duì)研究者和受試者及數(shù)據(jù)分析者采用盲法；有1篇文獻(xiàn)基線資料和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不詳細(xì)[10]；有1篇病例選擇全為分期較嚴(yán)重的患者而存在選擇性報(bào)告偏移[13]，見(jiàn)圖2。

24對(duì)蛋白的影響

24124 h尿蛋白定量（24 h UTP）11項(xiàng)試驗(yàn)比較了益氣活血法治療IMN對(duì)24 h UTP的影響[1020]，治療組364例，對(duì)照組361例?？傮w合并后的異質(zhì)性為I2=96%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組降低24 h UTP的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-123，95%CI（-194，-053），Z=342（P=0000 6<005）]，見(jiàn)圖3。

242血漿白蛋白（ALB）11項(xiàng)研究比較了益氣活血法治療IMN對(duì)ALB的影響[1020]，治療組364例，對(duì)照組361例?？傮w合并后的異質(zhì)性為I2=90%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組升高ALB的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=356，95%CI（164，547），Z=364（P=0000 3<005）]，見(jiàn)圖4。

25對(duì)血脂的影響

251血清總膽固醇（TC）5項(xiàng)研究比較了益氣活血法治療IMN對(duì)TC的影響[10，12，15，1819]，治療組146例，對(duì)照組138例。總體合并后的異質(zhì)性為I2=0%，P=077>005，表明總體納入研究之間的異質(zhì)性不重要，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組降低TC的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-039，95%CI（-057，-020），Z=414（P<0000 1）]，見(jiàn)圖5。

252血清甘油三酯（TG）6項(xiàng)研究比較了益氣活血法治療IMN對(duì)TG的影響[1012，15，1819]，治療組174例，對(duì)照組168例。總體合并后的異質(zhì)性為I2=57%，P=004<005，表明總體納入研究具有中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組降低TG的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-049，95%CI（-082，-015），Z=284（P=0004<005）]，見(jiàn)圖6。

26對(duì)腎功能的影響

261血肌酐（Scr）9項(xiàng)研究比較了益氣活血法治療IMN對(duì)Scr的影響[1015，1719]，治療組267例，對(duì)照組260例。總體合并后的異質(zhì)性為I2=84%，P<0000 01，表明總體納入研究具有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組降低Scr的療效與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-325，95%CI（-935，284），Z=105（P=030>005）]，見(jiàn)圖7。

262尿素氮（BUN）6項(xiàng)研究比較了益氣活血法治療IMN對(duì)BUN的影響[1114，17，19]，治療組198例，對(duì)照組187例。總體合并后的異質(zhì)性為I2=96%，P<0000 01，表明總體納入研究具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組降低BUN的療效與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-081，95%CI（-229， 066），Z=108（P=028>005）]，見(jiàn)圖8。

27安全性

4篇文獻(xiàn)報(bào)道有不良反應(yīng)出現(xiàn)[1618，20]。治療組在治療過(guò)程中共有11例出現(xiàn)不良反應(yīng)：3例出現(xiàn)咳嗽，2例出現(xiàn)感染，2例出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)痤瘡，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)失眠，1例出現(xiàn)肺栓塞。對(duì)照組在治療過(guò)程中共有33例出現(xiàn)不良反應(yīng)：5例出現(xiàn)咳嗽，4例出現(xiàn)肝損傷，9例出現(xiàn)感染，5例出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)痤瘡，2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，4例出現(xiàn)失眠，1例出現(xiàn)肺栓塞，1例出現(xiàn)間質(zhì)肺炎。數(shù)據(jù)經(jīng)Meta分析后，結(jié)果顯示，治療組的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=023，95%CI（010，052），Z=355（P=0000 4<005）]，見(jiàn)圖9。

28發(fā)表性偏移

本研究用漏斗圖來(lái)檢測(cè)發(fā)表偏移，以結(jié)局指標(biāo)24 h UTP按照是否符合STRICTA聲明進(jìn)行檢測(cè)，共11個(gè)研究，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表性偏移，見(jiàn)圖10。

29GRADE證據(jù)分級(jí)

從偏移風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、精確性、發(fā)表性偏移5個(gè)方面主要結(jié)局指標(biāo)24 h UTP進(jìn)行GRADE證據(jù)分級(jí)。11項(xiàng)研究有10項(xiàng)隨機(jī)方法正確，均未為使用分配隱藏和盲法，24 h UTP為客觀指標(biāo)，盲法使用與否對(duì)24 h UTP幾乎無(wú)影響，故偏移風(fēng)險(xiǎn)降一級(jí)；可信區(qū)間與效應(yīng)量的比值在大于50%，endprint

可信區(qū)間較寬，精確性差，故精確性降一級(jí)；11項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢測(cè)I2為96%，P<005，合并研究后存在異質(zhì)性，且合并后漏斗圖不對(duì)稱，故發(fā)表偏移降二級(jí)；經(jīng)綜合分析，形成證據(jù)體發(fā)現(xiàn)24 h UTP的證據(jù)分級(jí)均為低質(zhì)量。

3討論

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[21]和PRISMA （Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses）聲明[22]完成系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究的Meta分析結(jié)果顯示：以益氣活血法為主治療IMN和對(duì)照組比較能顯著降低患者的24 h UTP，TC，TG，同時(shí)明顯升高患者的ALB，合并后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z24 h UTP=342，P24 h UTP=0000 6<005；ZTC=414，PTC<0000 1；ZTG=284，PTG=0004<005；ZALB=364，PALB=0000 3<005）；但對(duì)于改善患者的Scr，BUN，兩者無(wú)顯著性差異（ZScr=105，PScr=030>005；ZBUN=108，PBUN=028>005）。在治療的安全性方面，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對(duì)照組（ZScr=355，PScr=0000 4<005）。以上結(jié)果說(shuō)明以益氣活血法為主治療IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB及安全性方面顯著優(yōu)于單純的西醫(yī)基礎(chǔ)治療或目前推薦的激素+免疫抑制劑治療。同時(shí)，治療組在降低Scr，BUN即改善腎功能方面與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，可能與本研究中腎功能?chē)?yán)重受損的病例數(shù)偏少、觀察時(shí)間較短有關(guān)，另一方面，導(dǎo)致IMN患者腎功能進(jìn)展的因素較為復(fù)雜，蛋白尿不是唯一因素，對(duì)于該結(jié)果，還需要高質(zhì)量的相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

據(jù)本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床常用的益氣活血中藥有黃芪（100%）、當(dāng)歸（818%）、川芎（727%）、黨參（455%）、白術(shù)（455%）、丹參（455%）。黃芪甘溫補(bǔ)氣，升提固攝，促氣旺則血行，瘀去絡(luò)自通，尚有利水消腫的作用；當(dāng)歸活血養(yǎng)血，祛瘀而不傷血；川芎活血行氣，為“血中氣藥”；丹參活血祛瘀，又有“補(bǔ)新血”之功；黨參、白術(shù)均能健脾益氣，白術(shù)亦有燥濕利水之效[23]。這些中藥不僅從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的角度被證實(shí)對(duì)IMN的治療有較為可觀的效果，現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)這些中藥的研究也日益增多。其中，黃芪、黨參具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)腎小球基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障均有保護(hù)作用，是減少腎性蛋白尿、降低腎小球內(nèi)壓的常用中藥[24]，黃芪還能降低血脂及血小板黏附率、減少血栓形成，能改善IMN患者的高凝狀態(tài)[2526]。當(dāng)歸具有改善毛細(xì)血管通透性，增加血流量，改善腎微循環(huán)等作用，且有助于免疫復(fù)合物的清除和病變組織的修復(fù)[27]。白術(shù)能明顯提高機(jī)體免疫功能[28]；其精提取物還能有效調(diào)節(jié)高脂大鼠血脂紊亂[29]。川芎經(jīng)現(xiàn)代藥理研究表明其有效成分主要是川芎嗪，可抑制血小板激活與聚集，提高紅細(xì)胞及血小板表面電荷，降低血液黏度，抗血栓形成[30]，亦能直接清除自由基，從而起到減輕免疫復(fù)合物的沉積、減少尿蛋白的作用[31]。丹參可抑制腎臟成纖維細(xì)胞增殖，減輕腎臟病變[32]；并具有抗血小板聚集、抑制血栓形成的功能[33]。因此，在以益氣活血為基本治療大法時(shí)，當(dāng)重視以上中藥的靈活應(yīng)用，雖然上述中藥的藥理及作用機(jī)制還有待更加深入、全面的研究，但根據(jù)其臨床療效及目前研究結(jié)果，這些中藥值得臨床選擇性應(yīng)用并進(jìn)一步拓展。

IMN屬難治性腎病綜合征，主要臨床表現(xiàn)為乏力、水腫，其病因病機(jī)主要為氣虛、血瘀[34]，氣虛無(wú)力化水致水液停聚而成水腫，無(wú)力推動(dòng)血行致血行不暢則有血瘀；氣虛固攝失常，無(wú)權(quán)統(tǒng)血，離經(jīng)之血亦化為瘀血；瘀血也為水腫形成之因，正如《金匱要略》云“血不利則為水”。反之，瘀血不去亦會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，兩者相互影響，并致使其他病理產(chǎn)物的生成[35]。另一方面，IMN患者的理化檢查主要提示大量蛋白尿、高血脂和高凝狀態(tài)[36]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為蛋白屬于人體精微物質(zhì)，精微外泄即蛋白尿的產(chǎn)生主要?dú)w咎于氣虛固攝無(wú)權(quán)致精微外泄，及血瘀致血中精微物質(zhì)不循常道而溢于脈外；高血脂和高凝狀態(tài)使得該病較為突出的合并癥是血栓、栓塞，常見(jiàn)于腎靜脈血栓等，發(fā)生率為10%～60%[37]，此與中醫(yī)“久病必瘀”、“氣虛致瘀”之理論相吻合。此外，王琳等[38]結(jié)合IMN的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為免疫復(fù)合物在上皮下沉積、基底膜增厚等病理變化當(dāng)歸于中醫(yī)微觀辨證之“瘀血”證。綜上所述，IMN的病機(jī)從多方面來(lái)看均以氣虛血瘀為根本，則其治療當(dāng)以益氣活血為主，求其本源，佐以利濕等辨證對(duì)癥治療。

本研究以中醫(yī)、中藥理論為依據(jù)，采用Meta分析的方法進(jìn)一步證實(shí)以益氣活血法為主治療IMN，在降低蛋白尿、改善患者高血脂狀態(tài)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)；在安全性上，治療組可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，其原因在于益氣活血中藥能扶助正氣，補(bǔ)益疏通全身氣血，加強(qiáng)人體抵抗力，從而降低了感染、白細(xì)胞減少等副作用的出現(xiàn)。故在臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療IMN時(shí)應(yīng)注重益氣活血法的合理應(yīng)用。

本次Meta分析仍存在一些不足，主要為納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，所納入的11篇文獻(xiàn)對(duì)研究設(shè)計(jì)方法、隨機(jī)方法及隨機(jī)方案的隱藏等缺乏詳細(xì)的描述，存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能；文中Meta分析漏斗圖顯示，本研究所選文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚，可能為納入研究文獻(xiàn)較少所致；由于IMN存在一定的自發(fā)緩解率，使得最終的治療效果有較實(shí)際情況擴(kuò)大的可能；因此，該研究結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度有待提高，若想得出更具有說(shuō)服力的結(jié)論，還需要進(jìn)一步開(kāi)展設(shè)計(jì)科學(xué)合理的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)研究病例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

4結(jié)論

益氣活血法為主治療IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB方面，和單純西藥治療相比療效更加顯著，且降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性更高；本研究提示，在IMN的中醫(yī)藥治療中，當(dāng)注重益氣活血法的使用，特別是黃芪、當(dāng)歸、川芎等中藥的合理運(yùn)用。endprint

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[責(zé)任編輯張燕]endprint