無金屬催化芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應

呂昌武, 辜志峰, 柳 一, 高 靚, 劉晉彪*

(1. 江西環(huán)境工程職業(yè)學院，江西 贛州 341000; 2. 江西理工大學，江西 贛州 341000; 3. 贛州師范高等專科學校，江西 贛州 341000)

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無金屬催化芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應

呂昌武1，2, 辜志峰2, 柳 一2, 高 靚3*, 劉晉彪2*

(1. 江西環(huán)境工程職業(yè)學院，江西 贛州 341000; 2. 江西理工大學，江西 贛州 341000; 3. 贛州師范高等?？茖W校，江西 贛州 341000)

以N-三氟甲硫基苯胺為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對甲基苯磺酸促進下，于室溫反應6～8 h,實現(xiàn)了芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應，目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)確證。

N-三氟甲硫基苯胺; 三氟甲硫基化; 芳基亞磺酸鈉; 無金屬催化; 合成

Abstract： Trifluoromethylthiolation of sodium arylsulfinate was implemented by the reaction of metal-free trifluoromethylthiolation at room temperature for 6～8 h, usingN-trifluoromethanesulfenamide as trifluoromethylthiolation agent, MeCN as solvent andp-TsOH as promoter. Target products were confirmed by1H NMR,19F NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：N-trifluoromethanesulfenamide; trifluoromethylthiolation; sodium arylsulfinate; metal-free catalysis; synthesis

硫代磺酸酯是一類重要的有機硫化物，廣泛應用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和材料領域[1]。近年來，三氟甲硫基化反應引起了化學工作者的密切關注[2-3]。由于CF3S基團具有高疏水性，將CF3S與藥物分子結(jié)合能增加藥物的膜通透性、吸收速率和穩(wěn)定性。CF3S已被大量用于修飾已知藥物和新藥研發(fā),如Tiflorex和Toltrazuril(Chat 1)[4-10]。

構(gòu)建含CF3S化合物的方法主要有以下兩類：(1)間接構(gòu)建，如將對硫化物進行三氟甲基化或鹵素-氟交換反應等。此類方法需要預先合成含硫前體[11-12]。(2)直接引入,該方法是最有效的構(gòu)建CF3S—C鍵的方法[13-15]。Buchwald[13]和Vicic[14]等報道了利用AgSCF3, NMe4SCF3和CsSCF3等親核性三氟甲硫基試劑和過渡金屬(如鈀，銅)結(jié)合，以合成CF3S—C鍵的方法。Xiao等[15]以AgSCF3為三氟甲硫基化試劑，成功將CF3S引入異喹啉骨架中。雖然以上反應均成功實現(xiàn)了直接三氟甲硫基化，但使用的三氟甲硫基試劑穩(wěn)定性較差，且需要過渡金屬催化參與才能反應。Qing等[16]在無過渡金屬催化的條件下，利用Ruppert-Prakash試劑(CF3SiMe3)和S為CF3S源，順利實現(xiàn)了苯乙炔的氧化三氟甲硫基化。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

除了上述親核性三氟甲硫基化試劑，部分親電性三氟甲硫基化試劑也可用于構(gòu)建CF3S—C鍵，如N-三氟甲硫基苯胺[17]，三氟甲硫基代碘過氧化物[18]，三氟甲硫基代高價碘葉立德[19]及N-三氟甲硫基代鄰苯二甲酰亞胺[20]。2014年，Wang等[21]在AgSCF3/K2S2O8體系中實現(xiàn)了活化烯烴的自由基三氟甲硫基化。Qiu等報道了氯化鉍催化下，芳基重氮鹽，N-三氟甲硫基苯胺和二氧化硫試劑[DABCO·(SO2)2]的三組分反應，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯[22]。其中N-三氟甲硫基苯胺作為親電性CF3S源，可以高效捕獲原位形成的苯磺酸陰離子。該方法需要使用金屬鹽，芳基重氮鹽的易爆性也限制了其應用。

本文在課題組前期研究成果[23-26]的基礎上，以N-三氟甲硫基苯胺(2)為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對甲基苯磺酸促進下，于室溫反應6～8 h,實現(xiàn)了芳基亞磺酸鈉的三氟甲硫基化反應(Scheme 1)，目標產(chǎn)物(3a～3k)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Agilent 6410型三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.23的合成通法

在圓底燒瓶中依次加入芳基亞磺酸鈉(1a～1k)0.5 mmol,2135.2 mg(0.7 mmol),對甲苯磺酸172.2 mg(1.0 mmol)和乙腈2 mL，攪拌下于室溫反應6～8 h(TLC監(jiān)測)。加水10 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V]純化得3a～3k。

硫代4-溴苯磺酸三氟甲基酯(3e)[20]: 褐色液體，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 7.88(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.78(d,J=8.6 Hz, 2H);19F NMRδ: -38.29; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Br+[M+]319.878 3, found 319.876 9。

硫代2-氯苯磺酸三氟甲基酯(3f)[20]: 黃色液體，產(chǎn)率71%;1H NMRδ: 8.17(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.70～7.63(m, 2H), 7.52(dd,J=10.8 Hz, 4.1 Hz, 1H);19F NMRδ: -38.23; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Cl+[M+]275.928 8, found 275.929 2。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

2在酸性條件下可產(chǎn)生CF3S+，我們發(fā)現(xiàn)對甲苯磺酸可高效促進1的三氟甲硫基化。經(jīng)過條件篩選，發(fā)現(xiàn)在對甲苯磺酸(2 eq.)促進下，2與1a在室溫下即可反應生成3a，產(chǎn)率92%。

按照3a的合成條件，我們考查了一系列芳基亞磺酸鈉(1b～1k)與2的反應。從Scheme 1可以看出，芳基上連有強吸電子基，如氰基(1b)、三氟甲基(3c)或硝基(3d)時，反應均可順利發(fā)生，產(chǎn)率較高(70%～75%)。芳環(huán)上連有鹵原子的底物，不僅對位溴原子取代時(3e)可以參與反應，鄰位取代的底物(3f)也能生成目標產(chǎn)物，產(chǎn)率大于70%。引入鹵素原子有助于化合物后續(xù)進行各種交叉偶聯(lián)衍生化反應。當苯環(huán)上含有供電子基團時(3g)，反應產(chǎn)率較高(93%)。這可能是由于供電子基團增加了亞磺酸鈉的親核性，有利于反應發(fā)生。如對位為甲氧基(3g)或乙氧基取代(3h)時，產(chǎn)率超過90%。此外，我們還注意到，反應受空間位阻影響較大。取代基位阻較大(如3i和3j)，產(chǎn)率有所降低(80%和60%)。喹啉雜環(huán)取代的亞磺酸鈉(3k)也能與2反應，以93%的收率得到目標產(chǎn)物。

2.2 反應機理

根據(jù)反應結(jié)果和文獻[22,27-29]結(jié)論，我們提出該反應的可能途徑為Scheme 2。2在對甲苯磺酸作用下，快速生成親電性CF3S+。1在酸性條件下游離出亞磺酸陰離子(1″);1″與CF3S+結(jié)合生成3。由于在產(chǎn)物中并未發(fā)現(xiàn)由氧原子親核進攻的產(chǎn)物，說明1′未參與反應。

以N-三氟甲硫基苯胺為三氟甲硫基化試劑，乙腈為溶劑，在對甲基苯磺酸促進下，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯。該方法具有操作簡便，產(chǎn)率高，避免使用金屬催化劑等優(yōu)點。

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Metal-freeTrifluoromethylthiolationofSodiumArylsulfinate

Lü Chang-wu1,2, GU Zhi-feng2, LIU Yi2, GAO Liang3*, LIU Jin-biao2*

(1. Jiangxi Environment Engineering Vocational College, Ganzhou 341000, China; 2. Jiangxi University of Science and Technology, Ganzhou 341000, China; 3. Ganzhou Teachers College, Ganzhou 341000, China)

O623.84

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17048

2017-03-04;

2017-08-01

國家自然科學基金資助項目(21502075); 江西省教育廳科技項目(GJJ151357); 江西理工大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練 計劃項目(XZG-16-08-13)

呂昌武(1982-)，男，漢族，江西永豐人，碩士研究生，主要從事環(huán)境化學和計算化學的研究。

高靚,講師, E-mail: 675997621@qq.com; 劉晉彪,副教授, E-mail: liujbgood@hotmail.com