不同劑量恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床分析

汪華++++++趙亞寧++++++張斌

[摘要] 目的 探討不同劑量恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床效果。 方法 回顧性分析陜西省寶雞市中心醫(yī)院2012年2月～2017年1月收治的非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者76例臨床資料，依據(jù)治療方式不同進(jìn)行分組，治療Ⅰ組36例和治療Ⅱ組40例。觀察兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治觥⑸钯|(zhì)量評(píng)分情況，觀察兩組患者近期療效、毒性反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組第一秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%Pred）、FEV1/用力肺活量（FVC）、氧分壓（PaO2）、軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀評(píng)分均高于治療前，二氧化碳分壓（PaCO2）低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀評(píng)分均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療Ⅱ組近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組消化道癥狀、骨髓抑制、發(fā)熱、胸痛、心臟毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 60 mg恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者的肺功能和生活質(zhì)量恢復(fù)良好，療效明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 不同劑量；恩度；順鉑；胸腔灌注；非小細(xì)胞肺癌；惡性胸腔積液

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0088-05

[Abstract] Objective To explore clinical effect of malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer treated with different doses of Recombinant Human Endostatin Injection and Cisplatin thoracic perfusion. Methods Clinical data of 76 patients with malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer in Baoji Central Hospital of Shaanxi Province from February 2012 to January 2017 were retrospectively analyzed. All patients were divided into treatment group Ⅰ （36 cases） and treatment group Ⅱ （40 cases） according to different treatment methods. The lung function， blood gas analysis and quality of life scores were observed before and after treatment in both groups. The short-term efficacy and toxicity between two groups were observed. Results FEV1， FEV1%Pred， FEV1/FVC， PaO2， physical function， mental function， social function， common symptoms scores of treatment group Ⅰ and treatment group Ⅱ after treatment were higher than before treatment， PaCO2 was lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. FEV1， FEV1%Pred， FEV1/FVC， PaO2， physical function， mental function， social function， common symptoms scores of treatment group Ⅱ after treatment were higher than those of treatment group Ⅰ， PaCO2 was lower than treatment group Ⅰ， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The remission rate of short-term effect in treatment group Ⅱ was higher than that in treatment group Ⅰ， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in incidence rate of gastrointestinal symptoms， myelosuppression， fever， chest pain and cardiac toxicity between two groups （P > 0.05）. Conclusion Lung function and life quality of Recombinant Human Endostatin Injection （60 mg） and Cisplatin perfusion in the treatment of non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusion are well recovered. The effect is obvious， it is worthy of clinical promotion and application.endprint

[Key words] Different doses； Recombinant Human Endostatin Injection； Cisplatin； Thoracic perfusion； Non-small cell lung cancer； Malignant pleural effusion

正常情況下，人體的胸腔內(nèi)液體處于一種恒定的量，機(jī)體的吸收和分泌處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，因非小細(xì)胞肺癌等多方面因素作用，造成胸腔內(nèi)液體量的平衡被打破，從而形成了胸腔積液[1-2]。少量的胸腔積液沒有明顯的臨床表現(xiàn)，但是大量的胸腔積液就會(huì)造成患者出現(xiàn)咳嗽、胸部不適、呼吸困難等臨床癥狀，再加上惡性病變累及胸膜可能形成惡性胸腔積液，發(fā)生胸痛等臨床表現(xiàn)[3-4]。臨床上將胸腔積液抽取或者引流，然后再給予相關(guān)藥物灌注，可以降低胸水生成，但是其總體的效果不是十分明顯[5-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析陜西省寶雞市中心醫(yī)院2012年2月～2017年1月收治的非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者76例臨床資料，依據(jù)治療方式不同進(jìn)行分組，治療Ⅰ組36例，男20例，女16例，年齡41～79歲，平均（58.9±16.5）歲；治療Ⅱ組40例，男26例，女14例，年齡42～78歲，平均（59.7±15.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者均通過惡性胸腔積液通過組織學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查確診[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能完成肺功能檢查的非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者；發(fā)熱、感染、明顯胸痛等臨床癥狀影響呼吸的非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

治療Ⅰ組：給予30 mg恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號(hào)：S20120084）聯(lián)合順鉑（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20121211）40 mg/m2，兩種藥物分別溶解于20 mL生理鹽水中，對(duì)患者進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注治療。治療Ⅱ組：給予60 mg恩度聯(lián)合順鉑40 mg/m2治療，同樣溶解于20 mL生理鹽水中，進(jìn)行灌注治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察兩組患者治療前后肺功能和血?dú)夥治銮闆r 肺功能通過肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行觀察，主要包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%Pred）及FEV1/用力肺活量（FVC），血?dú)夥治霾捎醚獨(dú)夥治鰞x分別觀察血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.2 觀察兩組患者近期療效情況 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：胸水量計(jì)算利用治療前和治療后1個(gè)月進(jìn)行胸水彩超對(duì)胸水深度記錄，采用公式計(jì)算胸水量=284.75×（彩超胸水深度-3.2 cm），結(jié)合患者臨床癥狀和肺功能對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：患者治療后惡性胸腔積液完全吸收，消失4周以上，患者臨床癥狀消失，肺功能基本恢復(fù)正常狀態(tài)；部分緩解：患者治療后惡性胸腔積液減少的量>50%，維持時(shí)間超過4周，患者臨床癥狀和肺功能得到改善；穩(wěn)定：患者治療后惡性胸腔積液減少的量<1/2或者增加<1/4維持在4周以上；進(jìn)展：惡性胸腔積液增多>1/4或者死亡。緩解=完全緩解+部分緩解。

1.3.3 觀察兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分情況 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照KPS評(píng)分結(jié)合肺癌生命質(zhì)量測(cè)定量表制訂生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]，包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀，每項(xiàng)評(píng)分范圍是0～100分，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好。

1.3.4 觀察兩組患者毒性反應(yīng)情況 毒性反應(yīng)包括消化道癥狀、骨髓抑制、發(fā)熱、胸痛、心臟毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能和血?dú)夥治銮闆r比較

兩組非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組的FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2水平均高于治療前，PaCO2水平低于治療前，且治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者近期療效情況比較

治療Ⅱ組患者近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分情況比較

兩組非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，治療Ⅱ組治療后生活質(zhì)量評(píng)分高于治療Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者毒性反應(yīng)情況比較

兩組患者消化道癥狀、骨髓抑制、發(fā)熱、胸痛、心臟毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

惡性胸腔積液在晚期的非小細(xì)胞肺癌患者中具有較高的比例，其迅速增多容易誘發(fā)相關(guān)臟器形成壓迫癥狀，從而降低了患者的生活質(zhì)量[12-17]。惡性胸腔積液的形成原因復(fù)雜多樣，與患者肺部感染、胸膜感染和機(jī)體全身炎性反應(yīng)均有密切的關(guān)系。有資料顯示，惡性胸腔積液形成機(jī)制主要包括兩個(gè)方面，其一肺癌對(duì)壁層胸膜淋巴管、血管或是縱隔淋巴結(jié)形成阻塞，淋巴液回流受到阻滯；其二是炎性反應(yīng)、肺癌病灶對(duì)毛細(xì)血管造成侵犯，影響了其通透性，造成惡性積液生成[18-19]。有研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子形成，誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，增加了毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而增加了毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，胸水吸收和生成這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡如果被打破，會(huì)造成惡性胸腔積液的發(fā)生[20-21]。endprint

惡性胸腔積液的臨床治療主要包括全身化療、胸膜固定術(shù)、胸膜剝脫術(shù)、水鹽限制保守治療、利尿劑治療、放療、胸腔引流、胸腔灌注等方法。其中胸腔灌注化療藥物比較常用，其應(yīng)用化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及放射性核素等。順鉑作為胸腔積液常用的化療藥物，其療效得到了廣泛的認(rèn)可。恩度屬于我國研發(fā)的一種重組人血管內(nèi)皮抑素，其可以對(duì)抗血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)新生血管生成，提高毛細(xì)血管通透性，同時(shí)還可以直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和遷移，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。恩度還可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，降低癌細(xì)胞對(duì)于周圍健康組織的侵襲程度，發(fā)揮血管生成的抑制效果。有資料顯示，恩度可以阻斷金屬蛋白酶2、金屬蛋白酶9和金屬蛋白酶13的活性，進(jìn)而減少惡性胸水的生成[22-23]。大量研究資料顯示，恩度在15～60 mg聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注可以有效抑制惡性胸腔積液和再發(fā)，臨床效果高于順鉑單獨(dú)應(yīng)用治療，說明恩度對(duì)于提高臨床治療效果，降低胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，降低微小血管和微淋巴管的密度，抑制血管和淋巴管生成具有重要作用[24]。但是關(guān)于恩度應(yīng)用劑量也存在著不一致的報(bào)道，恩度應(yīng)用范圍15 mL～60 mg，相差范圍較大，缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)則。因而探討不同劑量恩度胸腔灌注治療惡性胸腔積液的效果，探尋恩度治療的最佳劑量顯得尤為重要。

本研究結(jié)果表明，兩組非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組惡性胸腔積液患者治療后結(jié)果差異具有可比性，治療后治療Ⅰ組和治療Ⅱ組FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀評(píng)分均高于治療前，PaCO2低于治療前，治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、共性癥狀評(píng)分均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，治療Ⅱ組患者近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，提示60 mg恩度聯(lián)合順鉑在改善患者肺功能、血氧飽和度方面具有較好的效果，取得的近期療效更佳明顯，同時(shí)兩組患者消化道癥狀、骨髓抑制、發(fā)熱、胸痛、心臟毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示60 mg恩度應(yīng)用治療惡性胸腔積液患者與30 mg恩度引起的毒性反應(yīng)發(fā)生率方面沒有明顯差異。

綜上所述，60 mg恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者，肺功能和生活質(zhì)量恢復(fù)良好，療效明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

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