帕金森病18F—FDG PET成像研究進展

陳志琳+汪錫金

[摘要] 帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，早期診斷和鑒別診斷歷來是神經(jīng)科臨床工作的難點之一，隨著功能影像學的發(fā)展，18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET）成為帕金森病臨床診療中的重要工具。本文回顧了目前18F-FDG PET成像常用數(shù)據(jù)分析方法及帕金森病臨床癥狀和腦代謝之間的研究結(jié)果，并對18F-FDG PET成像在帕金森病的鑒別診斷、早期診斷和療效評估以及未來發(fā)展方向進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病；18F-FDG PET；腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式；認知功能損害；快速眼動睡眠行為障礙

[中圖分類號] R742.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（c）-0042-04

[Abstract] Parkinson's disease is a common neurological degenerative disease， early diagnosis and differential diagnosis are the most difficult points toneurologist. With the development of functional imaging， 18F labelled fluorodeoxyglucose （FDG） positron emission tomography （PET） imaging has become an important tool for Parkinson's disease. This artical first review the current analytic approaches to 18F-FDG PET imaging data and then discuss how 18F-FDG PET studies have advanced understanding of the relation between the clinical symptoms and brain metabolism of Parkinson's disease. In addition，the value of 18F-FDG PET imaging in differential diagnosis， early diagnosis，the evaluation of treatment effects and the future development direction are also reviewed.

[Key words] Parkinson's disease； 18F-FDG PET； Metabolic pattern； Cognitive impairment； Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorders

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀為主，可伴有非運動癥狀如認知功能障礙、情緒問題、睡眠障礙、嗅覺減退等。目前對PD的診斷主要是基于對臨床癥狀和體征的判斷，即有帕金森征且對左旋多巴制劑反應良好就可診斷為PD[1]。然而，帕金森征是一組臨床癥候群，也是其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclearpalay，PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（cortipcobasal degeneration，CBD）的早期臨床癥狀。在疾病的早期階段對這些疾病進行鑒別診斷是非常困難的，研究表明臨床早期診斷PD的準確率只有53%[2]，因此尋找靈敏而易于客觀測量的生物學標志物用于早期診斷、鑒別診斷和療效評估是當前PD臨床和研究領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一。PET腦功能顯像因可以滿足上述要求而成為目前最有前景的研究領(lǐng)域之一。特別是隨著相關(guān)分析技術(shù)的成熟與發(fā)展，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDG PET）成像因其顯像可靠、準確，廣泛應用于各大醫(yī)院，其所用示蹤劑18F-FDG是葡萄糖類似物，可示蹤細胞內(nèi)的糖代謝變化，而葡萄糖是腦代謝相對唯一能源，故可應用于腦葡萄糖代謝研究及臨床實踐。本文主要就PD的18F-FDG PET成像研究進展進行綜述。

1 18F-FDG PET成像的數(shù)據(jù)分析方法

18F-FDG PET圖像預處理主要分為標準化、平滑化、均值化3步，然后在統(tǒng)計參數(shù)地形圖（SPM）的平臺上用單因素方差分析模型的方法進行分析。由此患者和健康對照者之間的18F-FDG代謝不同的腦區(qū)、腦區(qū)代謝和臨床癥狀之間的相關(guān)性即可得出。此種模型的一個顯著特點就是每一個腦區(qū)、體素都將進行比較。

然而，研究者們逐漸認識到PD的特點是環(huán)路連接異常，研究腦代謝網(wǎng)絡(luò)而非單獨一個腦區(qū)，可以更好地探索PD的病理生理機制。通常使用空間協(xié)方差分析方法來研究腦代謝網(wǎng)，其中尺度亞輪廓模型（SSM）最為常用SSM是通過分析靜息狀態(tài)下患者和健康對照組的圖像而得出的疾病相關(guān)代謝模式，空間協(xié)方差分析是計算所有體素之間的差異，可通過主成分分析（PCA）來減少干擾。如某主成分能夠?qū)⒒颊吆徒】祵φ照邊^(qū)分開，該主成分即為某疾病的相關(guān)腦代謝模式。這種方法的一個主要優(yōu)點就在于一旦一種模式被確定，可適用于任何患者，且在個體中可量化，從而可以反映疾病的嚴重程度或者臨床、病理變化。

18F-FDG PET的多變量分析方法常用的還有OrT/CVA方法，這種算法可在個體中確定空間協(xié)方差模式，從而在腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系未發(fā)生變化時即可反映出代謝的增加或減少。

2 PD相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式

Eidelberg等[3]提出的PD相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDRP）是最早被發(fā)現(xiàn)的帕金森病相關(guān)腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式，已在多個獨立的患者群體中得到證實[4-6]。其主要特點是：在蒼白球、殼核、丘腦、小腦、腦橋、感覺運動皮質(zhì)區(qū)代謝相對升高，而在后額葉、頂枕交界區(qū)代謝相對減低。已有研究表明PDRP和患者臨床癥狀、病理生理具有顯著的相關(guān)性[5]，其表達值與患者的病程、強直少動癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，和后紋狀體的突觸前多巴胺能標志物呈負相關(guān)[7]。endprint

然而研究表明PDRP表達值與患者的震顫的嚴重程度無關(guān)[8]，這也反映了少動-強直和震顫具有不同的病生機制。Mure等[9]在9個震顫為主的PD患者丘腦DBS前后的18F-FDG PET圖像用OrT/CVA方法，得出了PD相關(guān)震顫模式（PDTP），其特點是：小腦和初級運動皮質(zhì)的代謝增高，尾狀核/殼核的代謝相對輕度增高。PDTP表達值和震顫的臨床評分具有顯著的相關(guān)性而與少動-強直無關(guān)。

也有研究表明正常人在靜息和運動狀態(tài)下用OrT/CVA方法得出的運動相關(guān)模式在PD患者中是異常的[10]。此運動模式涉及感覺運動區(qū)、運動前區(qū)、后頂葉和小腦蚓部，在PD患者、正常對照組運動的情況下，這些區(qū)域處于激活狀態(tài)。然而，靜息狀態(tài)下，正常對照組中的這些區(qū)域處于靜息狀態(tài)，而PD患者由于失去了對此種運動模式的抑制，這些區(qū)域仍處于激活狀態(tài)。在PD 的早期臨床階段靜息狀態(tài)下此種運動模式就已經(jīng)存在且隨著疾病的進展表達愈加明顯，也更加接近PDRP。

PD患者中也存在默認狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DMN）異常。DMN是運用fMRI檢查，描述大腦在不需要認知參與的安靜、清醒狀態(tài)下的大腦有組織的功能活動。Spetsieris等[11]用SSM對患者的18F-FDG PET圖像分析得出了一種類似于DMN的靜息狀態(tài)下腦功能活動網(wǎng)絡(luò)。在正常對照組和PD的早期，執(zhí)行任務(wù)時這種腦活動網(wǎng)絡(luò)的表達小于靜息狀態(tài)下的表達。但隨著疾病的進展，這種任務(wù)相關(guān)的DMN低表達在PD患者逐漸消失，且隨著疾病進展PD患者靜息狀態(tài)下的腦活動網(wǎng)絡(luò)也與DMN越來越不同，且越來越接近于PDRP.

3 PD與認知功能障礙

認知功能障礙時PD患者最常見的非運動癥狀之一，有20%～40%的早期PD患者存在認知功能障礙[12]，前瞻性研究[13]顯示PD合并輕度認知功能障礙的平均發(fā)病率為26.7%（18.9%～38.2%），超過75%的患者最終會進展成為PD癡呆，因而早期識別和干預顯得尤為重要。已有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)了非癡呆PD患者認知功能相關(guān)的代謝模式（PDCP），其特點是：在額葉和頂葉相關(guān)區(qū)域代謝減低，而在小腦齒狀核代謝增高。PDCP的表達值與患者的執(zhí)行和記憶力功能相關(guān)，與運動癥狀評分無相關(guān)性。這與PD認知損害的主要特點，即執(zhí)行功能、視空間功能、記憶和語言功能障礙是一致的[16]，此外，PDCP的表達值與認知功能的下降嚴重程度相關(guān)。

4 鑒別診斷

用SPM的方法不僅僅確定了PDRP，也有多項研究[17-18]已確定了MSA、PSP、CBD各自存在相關(guān)的代謝模式，即MSARP、PSPRP和CBDRP。MSARP的特點是雙側(cè)殼核和小腦的代謝減低，PSPRP的特點是前額葉皮質(zhì)、額葉眼區(qū)、尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦和上位腦干的低代謝，CBDRP的特點是發(fā)病對側(cè)大腦半球的額葉、頂葉、扣帶回、丘腦的低代謝和枕葉的高代謝。這些代謝模式在個體水平均可以量化，因而可以用來鑒別診斷和早期診斷。學者[19-20]發(fā)展了一種基于18F-FDG PET顯像的自動化鑒別程序，其要分為2步，結(jié)合這3種代謝模式（PDRP、MSARP、PSPRP），用Logistic回歸分析、交叉驗證計算出個體是其中某種疾病的可能性。其首先可把患者分為PD和非典型帕金森綜合征患者、不確定帕金森患者，然后對第一步得出的非典型帕金森綜合征患者進行分析確定其是MSA或者PSP。研究者發(fā)現(xiàn)這種基于圖像的診斷和運動障礙專家在長達2年的臨床隨訪所做出的臨床診斷存在高度的一致性。其診斷PD的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為83%、94%、96%、76%，對MSA的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為79%、90%、85%、86%，對PSP的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為100%、94%、94%、100%。該研究也對病程短（<2年）的患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)其診斷PD的精確度依舊很高，因而可用來早期診斷。然而其缺陷在于一次只能對兩個組進行鑒別診斷，鑒于此，Mudali等[21]把SSM PCA和C4.5決策樹算法結(jié)合起來，因此可以對多組患者同時進行鑒別診斷，但其效價比不如前述方法。

5 預測特發(fā)性快速眼動期睡眠行為障礙患者發(fā)展為PD的概率

快速眼動睡眠行為障礙（RBD）是一種快速眼動睡眠中的肌張力不消失的現(xiàn)象，并出現(xiàn)在與夢的內(nèi)容有關(guān)的復雜行為的睡眠障礙中，其可以通過多導睡眠監(jiān)測診斷，是PD亞臨床期非常重要的臨床表現(xiàn)，也是目前為止知道的PD的最強的預測因子，很多研究都在嘗試確定一種可靠的神經(jīng)圖像標志物來預測有此前驅(qū)癥狀的患者發(fā)展成為PD的概率[22]。已有研究[23-24]表明特發(fā)性RBD患者可顯著表達PDRP。Holtbernd等[23]對17例特發(fā)性RBD患者進行長期的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)起初高表達PDRP的患者更易發(fā)展成為PD/DLB，而沒有表達PDRP的3例RBD患者在之后的2～4年內(nèi)發(fā)展成為MSA。且其用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)RBD患者基線水平的發(fā)病年紀和PDRP表達值可精確預測發(fā)展成PD/DLB的概率。這些研究表明PDRP的表達值可以作為特發(fā)性RBD未來將發(fā)展成為的亞型的的一個早期預測因子。

6 評估療效

因為PDR在疾病的前驅(qū)期、早期都有表達、隨著疾病的進展其表達值增加，且可用來鑒別診斷，因此PDRP可看成是PD臨床中的一個生物標志物，此外研究表明在經(jīng)過有效的治療后，PDRP的表達值是會變化的。在接受左旋多巴[25-26]治療、丘腦底核DBS治療[25，27]、丘腦底核摧毀術(shù)[27]和基因治療[28]的帕金森病患者中，其PDRP表達值較前顯著降低，并與患者臨床運動癥狀的改善顯著相關(guān)。臨床治療對其他PD相關(guān)代謝模式的影響也已有多項研究。Mure等[9]比較了丘腦腹側(cè)中間核和丘腦底核DBS對于PDTP和PDRP治療的影響，發(fā)現(xiàn)丘腦腹側(cè)中間核DBS后患者的PDTP表達值顯著下降，PDRP并沒有明顯變化，而丘腦底核DBS后兩者表達值均下降，但PDTP在丘腦腹側(cè)中間核DBS后的下降值大于在在丘腦底核DBS后，從而再次說明了兩種代謝網(wǎng)絡(luò)模式在解剖及功能上的差異。endprint

左旋多巴對PDCP表達值的影響并不如對PDRP的影響那么直接、一致，研究表明只有一部分患者在接受左旋多巴治療后出現(xiàn)了PDCP表達值的下降，這些患者即所謂的認知功能有所改善者在接受左旋多巴治療后出現(xiàn)了執(zhí)行功能的改善，通常這些患者在基線時有更廣泛的尾狀核多巴胺能的缺失、更嚴重的認知功能障礙以及更高的PDCP表達值[29]。

安慰劑效應對評估新的臨床治療方法在PD中的作用往往帶來干擾，Ko等[30]在一項隨機雙盲分為接受基因治療和安慰性治療的患者中用18F-FDG PET和OrT/CVA來研究安慰劑效應對PD患者腦代謝網(wǎng)的影響，其在接受安慰性手術(shù)治療的患者中發(fā)現(xiàn)了一種空間協(xié)方差模式，其特點是小腦和邊緣系統(tǒng)的高代謝，此種代謝模式在對安慰性治療應答的患者中表達，且在去除安慰劑這一因素后，其表達值會下降。此種安慰劑相關(guān)代謝模式在接受積極治療和對安慰治療無應答患者并沒有表達，因而可以推測在基線水平即表達這種代謝模式的患者內(nèi)在對改善癥狀的積極渴望，且在接受安慰劑治療后通常會出現(xiàn)運動癥狀的改善。因此該研究者認為在未來臨床試驗中可以通過這種方式挑選更合適的患者，減少安慰劑效應的干擾。

7 展望

通過18F-FDG PET得出的腦代謝網(wǎng)絡(luò)可以作為PD的一種生物標志物，用于早期診斷、鑒別診斷、監(jiān)測疾病進展和評估臨床療效，目前對PDRP的研究已經(jīng)較為透徹，對于前驅(qū)期PD腦代謝網(wǎng)的研究也是充滿前景。

最新的PET/MR成像技術(shù)或許可以幫助我們更好的理解18F-FDG圖像的解剖結(jié)構(gòu)以及進一步探索PD患者中腦結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，多模態(tài)法結(jié)合起來或許能夠幫助我們更好地對患者進行病情判斷。然而也需要更方便、可靠的量化工具從而可以在多個中心使用，而這一目標需要神經(jīng)病學和核醫(yī)學兩個學科專家的共同努力。

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（收稿日期：2017-04-18 本文編輯：蘇 暢）endprint