西妥昔單抗和貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌一二線治療中的研究進(jìn)展

段佳文+武雪亮+牛玉春

[摘要] 在我國(guó)，結(jié)直腸癌患者正呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其治療方法以手術(shù)為主，輔以放化療，但效果卻不甚理想。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的患者，已無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，而放、化療本身帶來(lái)的毒副作用也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近10年來(lái)，隨著人們對(duì)西妥昔單抗和貝伐單抗等靶向藥物的研究越來(lái)越深入，晚期結(jié)直腸癌患者再次迎來(lái)的新的曙光。在原有化療藥物的基礎(chǔ)上使用靶向藥物以進(jìn)一步提高療效也成為晚期結(jié)直腸癌一二線治療新的發(fā)展趨勢(shì)。此外，隨著研究的不斷深入，原發(fā)瘤部位的不同對(duì)靶向藥物療效的影響也成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)話題之一。本文就西妥昔單抗和貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌一二線治療的研究進(jìn)展以及左、右半結(jié)腸對(duì)靶向藥物療效的影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 晚期結(jié)直腸癌；西妥昔單抗；貝伐單抗

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（c）-0050-04

[Abstract] In China， the incidence of CRC is reportedly increasing over time. The treatment options including surgery， chemotherapy and radiotherapy， which are available depending mostly on disease stage. However， patients with advanced CRC have lost the chance of surgery，may also have a worse life because of chemotherapy and radiotherapy. With more and more studies on targeted therapy， such as Bevacizumab and Cetuximab， may shines a light for the patients with CRC. Chemotherapy combined with targeted therapy has become a new direction for the treatment of advanced CRC. Moreover， the association between tumor location and targeted therapy has become a hot topic. This review focuses on the progress of monoclonal antibody in the first-and second-tier treatment of advanced CRC and the effect of the left and right half colon on the efficacy of targeted drugs.

[Key words] Advanced colorectal cancer； Cetuximab； Bevacizumab

根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，我國(guó)結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率較以往有顯著提高，年發(fā)病增長(zhǎng)率為4.2%，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)發(fā)達(dá)國(guó)家的平均水平，并呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，且發(fā)病患者趨于年輕化[1-2]。目前，CRC患者的治療方式依然是以手術(shù)切除為主，但晚期CRC患者往往已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，其治療主要以化療為主[3]。近年來(lái)，隨著靶向藥物的研究與發(fā)展，晚期CRC患者的壽命得到明顯的延長(zhǎng)，生活質(zhì)量也得到相應(yīng)的改善[4]。目前臨床應(yīng)用較多的分子靶向藥物主要有兩種：①針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的西妥昔單抗；②針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的貝伐單抗。2004年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局就將西妥昔單抗、貝伐單抗兩種藥物正式批準(zhǔn)用于治療mCRC[5]。此外，隨著靶向藥物研究不斷深入，原發(fā)瘤部位對(duì)靶向藥物的影響也越來(lái)越受到人們的關(guān)注，“左、右半結(jié)腸癌之爭(zhēng)”也被推向風(fēng)口浪尖。下面就對(duì)這二種藥物在一線、二線治療晚期CRC的效果以及近年來(lái)備受關(guān)注的左、右半結(jié)腸癌之爭(zhēng)進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合性IgG1型抗EGFR單克隆抗體，通過(guò)與受體胞外區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致受體內(nèi)化、降解、抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路， 并通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6]。

1.1 西妥昔單抗用于一線治療晚期結(jié)直腸癌

早在2006年的ASCO會(huì)議上，一項(xiàng)CALGB 802 03III期臨床研究公眾于世，該研究觀察了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI化療方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的效果，隨機(jī)分為FOLFOX、FOLFOX+西妥西單抗、FOLFIRI和 FOLFIRI+西妥昔單抗4組，各組有效率（ORR）分別為40%、60%、36%和 44%，證實(shí)FOLFIRI和FOLFOX方案在初治晚期結(jié)直腸癌中的療效相似，但聯(lián)合西妥昔單抗能明顯提高療效[7]。隨后，VanCutsem等[8]引入Ⅲ期臨床試驗(yàn)CRYSTAL，該實(shí)驗(yàn)明確了西妥昔單抗一線治療的優(yōu)勢(shì)，其結(jié)果提示，與單用FOLFIRI組相比，聯(lián)合西妥昔單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)0.9個(gè)月，ORR提高8.2%，且聯(lián)合組治療后的肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除率也有所提高。COIN研究是比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4或XELOX方案與單用FOLFOX4或XELOX方案一線治療KRAS野生型的mCRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合 FOLFOX方案可以使 mCRC患者獲益，而聯(lián)合XELOX方案，患者獲益不明顯，且患者的總生存期（OS）較單用化療有縮短趨勢(shì)[9]。在2016年ESMO世界胃腸腫瘤大會(huì)（GI）上公布了最新突破性研究TAILOR研究，研究比較了RAS野生型mCRC患者中一線使用FOLFOX+西妥西單抗和單用FOLFOX的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合組患者在PFS方面顯著優(yōu)于單藥組，一線FOLFOX+西妥昔單抗顯著改善了中國(guó)RAS野生型m CRC患者的PFS、OS和ORR，從而奠定了西妥昔單抗聯(lián)合化療作為RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療的地位。endprint

1.2 西妥昔單抗用于二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

在2004年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了西妥昔單抗用于二線治療晚期結(jié)直腸癌的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅱ期臨床對(duì)照研究——BOND。該研究入組了329例 EGFR表達(dá)陽(yáng)性、伊立替康為基礎(chǔ)化療失敗的m CRC患者，隨機(jī)分為西妥昔單抗組和西妥昔單抗+伊立替康組，聯(lián)合組與單藥組的客觀緩解率分別為22.9%和10.8%，腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為4.1個(gè)月和1.5個(gè)月，聯(lián)合組明顯優(yōu)于單藥組，但中位生存期沒(méi)有顯著性差異。西妥昔單抗+伊立替康也因此在2004年正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療[10]。隨后在2007年ASCO會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照EPIC臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)入組了1298例EGFR陽(yáng)性、一線應(yīng)用氟尿嘧啶和奧沙利鉑失敗的患者，結(jié)果西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組和單用伊立替康組的緩解率分別為16.4%和4.2%，PFS為4.0個(gè)月和2.6個(gè)月，OS為10.7個(gè)月和10個(gè)月，聯(lián)合組治療雖未能明顯提高患者的總生存期，但PFS及緩解率卻有顯著的提高[11]。另一項(xiàng)FLIER研究中將西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI作為晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療方案，其MPFS為7.4個(gè)月，OS為18.2個(gè)月，客觀緩解率為31.7%，疾病控制率為53.3%，表明西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案用于二線治療晚期結(jié)直腸癌患者同樣有不錯(cuò)的療效[12]。

2 貝伐單抗

貝伐單抗是針對(duì)VEGF的重組人源化的IgG1型單克隆抗體，它與VEGF特異性結(jié)合后，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和新生血管生長(zhǎng)，進(jìn)而延緩腫瘤的生長(zhǎng)。目前多項(xiàng)研究證實(shí)：無(wú)論是一線還是二線治療，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)延長(zhǎng)患者OS，提高臨床治療有效率有明顯幫助[13]。

2.1 貝伐單抗用于一線治療晚期結(jié)直腸癌

對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療，多項(xiàng)研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療治療的有效性。Hurwitz等[14]在研究中將813名晚期CRC患者隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合I-FL方案治療組以及單純IFL治療組，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者的OS較單藥組顯著延長(zhǎng)，且ORR也提高。Vieitez等[15]采用卡培他賓、伊立替康聯(lián)合貝伐單抗對(duì)85例Ⅳ期晚期CRC患者進(jìn)行治療，結(jié)果治療總有效率約為65%，MPFS為13個(gè)月，中位OS將近22個(gè)月，表明該方案治療晚期結(jié)直腸癌具有較好的效果，且患者均可耐受。TREE研究是以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)，比較貝伐單抗分別聯(lián)合mFOLFOX6、b FOL和Capeox方案與單純化療方案一線治療晚期CRC的隨機(jī)臨床研究，結(jié)果聯(lián)合貝伐單抗組的ORR和PFS比單純化療組均有所提高[16]。另一項(xiàng)ARTIST臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低56%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%[17]。2012年NCCN基于BICC-C研究比較了FOLFIRI+貝伐單抗與m IFL+貝伐單抗的一線治療mCRC患者的PFS，OS和ORR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOLFIRI+貝伐單抗組的OS得到顯著延長(zhǎng)，達(dá)28個(gè)月[18]。

2.2 貝伐單抗用于二線治療晚期結(jié)直腸癌

貝伐單抗在二線治療同樣發(fā)揮了極其重要的作用，且由于其不受RAS基因狀態(tài)的影響，對(duì)RAS基因突變的患者同樣有效。Giantonio等[19]于2007年報(bào)道的一項(xiàng)E3200試驗(yàn)研究，該實(shí)驗(yàn)入組了829例經(jīng)伊立替康一線治療失敗的晚期CRC患者，隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4、FOLFOX4以及貝伐單抗單藥治療組，結(jié)果表明，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合貝伐單抗用于二線治療晚期CRC患者時(shí)，患者的ORR及OS均有延長(zhǎng)。另外一項(xiàng)TML三期研究，納入了820例一線使用貝伐單抗聯(lián)合化療后病情進(jìn)展的晚期CRC患者，隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合組和單純化療組。結(jié)果聯(lián)合組和單純化療組的OS分別為11.2個(gè)月和9.8個(gè)月（P < 0.05），PFS分別為5.7個(gè)月和4.1月（P < 0.05），由此證實(shí)一線采用貝伐單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展后二線繼續(xù)使用貝伐單抗可讓轉(zhuǎn)移性CRC患者持續(xù)受益[20]。

3 西妥昔單抗與貝伐單抗之間的對(duì)比

2013年ASCO會(huì)議上報(bào)道的FTRE-3研究是國(guó)內(nèi)外第一個(gè)報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI和貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI頭對(duì)頭用于KRAS野生型的mCRC患者中的研究，該研究結(jié)果顯示：西妥昔單抗組和貝伐單抗組的有效率分別為62%和58%（P > 0.05），PFS分別為10.0個(gè)月和10.3個(gè)月（P > 0.05），然而與FOLFIRI+貝伐單抗組相比，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗組可使中位OS延長(zhǎng)3.7個(gè)月，并且無(wú)論按照性別、年齡、部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等對(duì)OS進(jìn)行亞組分析，都顯示西妥昔單抗組可以獲益更多[21]。此外，在FIRE-3研究中有100例患者KRAS狀態(tài)為突變型，而對(duì)于KRAS突變型患者，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗相較FOLFIRI+貝伐單抗在ORR、PFS、OS均無(wú)明顯差異[22]。FIRE-3實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)KRAS野生型mCRC患者中一線應(yīng)用西妥昔單抗的ORR顯著優(yōu)于貝伐單抗，此后，在2014年ASCO上CALGB80405臨床研究結(jié)果發(fā)布，該實(shí)驗(yàn)也未能證實(shí)KRAS野生型mCRC患者中一線應(yīng)用西妥昔單抗比應(yīng)用貝伐單抗的生存獲益更長(zhǎng)，其結(jié)果顯示：在1137例可評(píng)估患者中，中位OS：西妥昔單抗vs貝伐珠單抗，29.93個(gè)月vs 29.04個(gè)月，（P > 0.05）；中位PFS：西妥昔單抗vs貝伐珠單抗，10.4個(gè)月vs 10.8個(gè)月，（P > 0.05），其中73.4%為聯(lián)合FOLFOX方案，26.6%聯(lián)合FOLFIRI方案[23]。2個(gè)大型的臨床研究表明，在KRAS野生型mCRC患者中，無(wú)論是近期療效，還是遠(yuǎn)期療效，貝伐珠單抗和西妥昔單抗這2種靶向藥物作為一線治療的療效一致。

4 左右半結(jié)腸癌之爭(zhēng)

眾所周知，腫瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期結(jié)直腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無(wú)關(guān)[24]。但是近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明在mCRC患者中，原發(fā)瘤的部位可能不但是預(yù)后因素，也是EGFR抑制劑的療效預(yù)測(cè)因素，因此“左右半之爭(zhēng)”也成為CRC領(lǐng)域最熱門(mén)的話題之一。今年，2017版NCCN指南就更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，抗EGFR靶向藥在一線RAS未突變的mCRC治療中的使用增加了后置定語(yǔ)“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者”[25]。越來(lái)越多的回顧性分析顯示：原發(fā)瘤左右位置不同，用藥效果也不盡相同。來(lái)自意大利3個(gè)中心的75例右半mCRC患者，一線或二線治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據(jù)原發(fā)瘤部位分析療效，最后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶在右半的患者沒(méi)有1例出現(xiàn)客觀緩解的，而原發(fā)瘤在左半的患者，客觀緩解率為41%（P < 0.05）。右半和左半的MPFS分別是2.3對(duì)6.6個(gè)月（P < 0.01）。CALGB/SWOG 80405研究結(jié)果顯示對(duì)于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于右側(cè)（回盲部到肝曲）時(shí)，一線接受貝伐單抗治療的患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長(zhǎng)的OS；而當(dāng)原發(fā)瘤位于左側(cè)時(shí)（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長(zhǎng)的OS。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療后OS有所延長(zhǎng)，但在右半患者中卻有所縮短。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在左半結(jié)腸中，西妥昔單抗或帕尼單抗均能給患者帶來(lái)顯著獲益；而在右半結(jié)腸，抗EGFR靶向藥物的療效則明顯減少甚至不能使患者獲益，而貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒(méi)有關(guān)系。endprint

5 結(jié)語(yǔ)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療水平的提高，關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療的研究也越來(lái)越多，更多靶向藥物的出現(xiàn)與臨床應(yīng)用也為晚期結(jié)直腸癌患者的治療開(kāi)辟了新的天空。但是，個(gè)體化靶向藥物的選擇，靶向藥物治療的時(shí)機(jī)，如何克服靶向治療耐藥性，以及抗EGFR藥物還能否用于右側(cè)mCRC的治療，以及對(duì)于左側(cè)mCRC患者靶向藥物選擇的傾向性等諸多問(wèn)題依然有待進(jìn)一步探討和解決。相信，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷深入，靶向治療的不斷研究，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者還將從中不斷受益。

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（收稿日期：2017-05-18 本文編輯：李岳澤）endprint