宮頸癌分期的歷史回顧、面臨的問題與未來發(fā)展

王彤+吳玉梅

[摘要] 宮頸癌是唯一一個(gè)目前還在使用臨床分期的婦科惡性腫瘤，通過對(duì)宮頸癌分期制訂過程的歷史回顧，可以了解其一直存在的問題。對(duì)宮頸癌嘗試手術(shù)病理分期的探索研究尤其是治療前淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)價(jià)納入分期體系是宮頸癌臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。治療前淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)價(jià)的方法包括更精確的影像學(xué)檢查方法如PET-CT、MRI、CT等檢查判斷是否有轉(zhuǎn)移，腹腔鏡/開腹/Robert機(jī)器人的腹膜內(nèi)/腹膜外盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或活檢，是目前研究的熱點(diǎn)，為宮頸癌分期提供了新的更精確的方法。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；分期；手術(shù)病理分期；準(zhǔn)確性；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（c）-0046-04

[Abstract] Cervical cancer staging-system is the first designed staging system for gynecological cancer and the only system has not been changed to surgical-pathological system. Through reviewing the designed history of cervical cancer can understand the persistent problems of the clinical staging system. Recently exploration of surgical-pathological system for cervical cancer is hot point. More accuracy imaging examination methods such as PET-CT， MRI， CT are used to detect metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer， specially surgical pelvic and paraaortic lymphadenectomy or lymph nodes biopsy （including laparotomy， abdominal and Robotic-Assisted） being applied in cervical cancer surgical-pathologic staging and scoring system explore a new and accuracy assessment way.

[Key words] Cervical cancer； Stage； Surgical-pathological staging； Accuracy； Prognosis

宮頸癌是常見婦科惡性腫瘤，最近的全球資料顯示，在全世界婦女中，每年的新發(fā)病例數(shù)為460 000例[1]。根據(jù)《2012年腫瘤登記年報(bào)》發(fā)布的數(shù)據(jù)，1989～2008年我國宮頸癌發(fā)病率總體呈上升趨勢，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，城市與農(nóng)村地區(qū)的宮頸癌粗死亡率分別以每年7.3%與3.9%速率增長[2]。對(duì)于宮頸癌的診斷治療研究一直以來都是研究熱點(diǎn)。宮頸癌是第一個(gè)制訂分期的婦科惡性腫瘤，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，除了宮頸癌以外，婦科惡性腫瘤的分期基本上使用手術(shù)病理分期。從制訂之初對(duì)宮頸癌分期準(zhǔn)確性的質(zhì)疑從未停止，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，宮頸癌分期存在的問題引起越來越多臨床醫(yī)生的重視并嘗試做出改變。本文就宮頸癌分期的歷史演變、存在的問題及手術(shù)病理分期的探索研究進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌分期的歷史演變

惡性腫瘤分期的目的是描述惡性腫瘤的嚴(yán)重程度和受累范圍，制訂相應(yīng)的治療計(jì)劃，評(píng)價(jià)疾病的預(yù)后，同時(shí)分期是一種通用語言，用于醫(yī)生間討論患者病情和評(píng)價(jià)不同臨床治療方法，分為臨床分期和手術(shù)病理分期。臨床分期可以和病理分期不一致，病理分期更加準(zhǔn)確、客觀反映腫瘤的嚴(yán)重程度，除了宮頸癌以外，婦科腫瘤的分期現(xiàn)在基本上使用手術(shù)病理分期。宮頸癌分期是臨床分期，F(xiàn)IGO女性生殖道惡性腫瘤的分期規(guī)則采用衛(wèi)生組織國家聯(lián)盟癌癥委員會(huì)放射治療分會(huì)制訂的分期規(guī)則[3]。1929年放射治療委員會(huì)的專家組Heyman（斯德哥爾摩，瑞典）、Lacassagne（巴黎大學(xué)鐳委員會(huì)，法國）和Voltz（慕尼黑，德國）收集了歐洲（瑞典、法國、德國等）各放療中心的患者信息資料，基于臨床檢查和疾病的解剖結(jié)果模擬疾病的自然進(jìn)展病史，頒布了第一版宮頸癌分期，不同的分期代表了宮頸癌的浸潤生長程度。開始放射治療專家組制訂的宮頸癌分期并沒有被廣泛接受，后經(jīng)過臨床使用，結(jié)合患者的預(yù)后等臨床信息，歷經(jīng)了多次修改，每年出版年報(bào)公布發(fā)表宮頸癌放射治療結(jié)局。1961年FIGO第一次制訂出版了官方正式的宮頸癌國際臨床分期，被世界衛(wèi)生組織接受并加以推廣，得到了全世界認(rèn)可和采用，經(jīng)過了多次修訂，但基本分期原則沒有改變，仍然使用臨床分期，最大的變化在Ⅰ期宮頸癌分期，其他分期變化并不大。

2 宮頸癌分期存在的問題

2.1 主觀性強(qiáng)，準(zhǔn)確性受多種因素影響

宮頸癌的臨床分期依據(jù)是盆腔檢查和影像學(xué)檢查，準(zhǔn)確的盆腔三合診是臨床分期的基礎(chǔ)。因此，臨床分期有一定的主觀性，需要2名婦科腫瘤專業(yè)的副主任或主任醫(yī)師行雙合診及三合診檢查，如果分期存在異議，必須歸于較早分期。臨床分期在治療前確定，治療后陽性發(fā)現(xiàn)不能再更改原有的臨床分期，病歷應(yīng)記錄雙合診及三合診檢查結(jié)果，最好圖示病變累及和轉(zhuǎn)移部位。因此，宮頸癌分期存在一定的主觀性，準(zhǔn)確性受醫(yī)生的檢查經(jīng)驗(yàn)、患者的身體條件（如肥胖）、是否存在盆腔其他病變，如盆腔子宮內(nèi)膜異位癥及炎癥粘連等多種因素的影響。即使再有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生有時(shí)也難以對(duì)宮旁浸潤與盆腔慢性炎癥做出完全正確的判斷，2名檢查醫(yī)生意見不同時(shí)有發(fā)生。Hoffman等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)67例患者的前瞻性研究，由婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生術(shù)前檢查Ⅰb～Ⅱa期將要行宮頸癌根治術(shù)的宮頸癌患者，并記錄術(shù)前盆腔檢查結(jié)果，將其與術(shù)后病理診斷結(jié)果對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前盆腔檢查總準(zhǔn)確性為45%～92%，對(duì)腫瘤直徑的估計(jì)準(zhǔn)確度最差，普通盆腔檢查、EUA的結(jié)果分別為52%和45%；外1/3間質(zhì)浸潤、內(nèi)生性腫瘤、陰道受累的判斷準(zhǔn)確性為83%、84%、91%和81%、83%、92%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢查者的經(jīng)驗(yàn)（不同從事婦科腫瘤的年限）只在宮頸直徑一項(xiàng)上顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（符合率64%比89%）。20%～30%的Ⅰb期患者臨床分期低于術(shù)后病理分期，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后放療、化療。許多臨床研究表明，臨床分期準(zhǔn)確率為60%～70%。Baltzer等[5]研究了1092例術(shù)前FIGO分期Ⅰb～Ⅲ期的患者手術(shù)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)23%的患者分期被高估，16%的患者分期被低估，總準(zhǔn)確率僅為61%；更有意義的是過高估計(jì)的病例大部分為FIGO Ⅱb期（67.1%是宮旁受累）。Onnis等[6]分析復(fù)核了788例Ⅰ～Ⅲ期接受手術(shù)治療的宮頸癌患者，術(shù)前臨床分期與術(shù)后病理分期（TNM分期）、FIGO分期與手術(shù)病理分期存在著不同程度的偏差，16%的Ⅰ期患者，77%的Ⅱ期及96%的Ⅲ期患者存在著不同的差別，期別越晚存在偏差的百分比越高，主要原因?yàn)閷m旁浸潤的準(zhǔn)確程度和評(píng)價(jià)宮頸癌預(yù)后重要因素的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未被納入分期標(biāo)準(zhǔn)。endprint

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未納入宮頸癌分期

對(duì)FIGO分期準(zhǔn)確性質(zhì)疑的另一個(gè)原因是作為評(píng)價(jià)宮頸癌預(yù)后重要因素的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未被納入分期標(biāo)準(zhǔn)。美國Macdonald等[7]總結(jié)4559例宮頸癌手術(shù)治療病例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目0、1～2、3～9、≥10個(gè)的5年生存率分別為91%、69%、58%、35%；多因素分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)5年生存率的影響，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因素，而轉(zhuǎn)移數(shù)目經(jīng)調(diào)整病理類型、組織分級(jí)等混雜因素后為非獨(dú)立預(yù)測因素。同濟(jì)大學(xué)的一項(xiàng)大樣本量臨床回顧性研究也得出了同樣的結(jié)論[8]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位對(duì)5年生存率亦有影響，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年死因別生存率（cause-specific survival，CSS）分別為45%和72%，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移代表更差的預(yù)后[9]。有研究表明，即便是鏡下微小轉(zhuǎn)移仍然是復(fù)發(fā)的高危因素，D2-40標(biāo)志陽性的淋巴結(jié)鏡下微轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為18%，明顯高于D2-40標(biāo)志陰性的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例[10]。

3 改良宮頸癌分期的探索研究

近年來將淋巴結(jié)狀態(tài)納入宮頸癌分期的建議越來越多，關(guān)于治療前淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)價(jià)的研究是目前的熱點(diǎn)，包括治療前使用更精確的影像學(xué)檢查方法，如PET-CT、MRI、CT等檢查判斷是否有轉(zhuǎn)移，腹腔鏡/開腹/Robert機(jī)器人的腹膜內(nèi)、腹膜外盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或活檢。

MRI檢查由于更好地顯示盆腹腔軟組織結(jié)構(gòu)，近年來許多醫(yī)生將其用于宮頸癌治療前評(píng)估宮旁受累程度和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。許多研究表明，MRI檢查對(duì)于Ⅰb1期的早期宮頸癌宮旁受累準(zhǔn)確率為94%，陰性預(yù)測值為95%。ACRIN 6651/GOG 183一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)比術(shù)前應(yīng)用MRI、CT和盆腔檢查，顯示分期ⅡB期及以上患者M(jìn)RI比CT和婦科檢查有更高的敏感性，分別為53%、42%、29%[11-14]。PET-CT較MRI和CT傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查有更好地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病特別是惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力，MRI和CT發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性分別是53%～87%和21%～73%，特異性分別是92%～98%和96%～99%；PET-CT敏感性為79%，特異性為99%[15-17]。

盡管PET-CT、MRI對(duì)盆腹腔淋巴結(jié)有著較高的特異性，但其敏感性還不高。PET-CT檢查盆腹腔淋巴結(jié)陰性的患者行淋巴結(jié)切除活檢，5%～17%的腹主動(dòng)脈旁和22%的盆腔淋巴結(jié)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14，17-20]。因?yàn)閺挠跋駥W(xué)判斷有無淋巴結(jié)受累主要依靠淋巴結(jié)的大小，一般判斷淋巴結(jié)受累的標(biāo)準(zhǔn)是1 cm，淋巴結(jié)短徑超過1 cm判斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑越大轉(zhuǎn)移的可能性越大。但是對(duì)于未超過1 cm的淋巴結(jié)就無法判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此必然存在一定的假陰性[18-19]。

對(duì)宮頸癌手術(shù)病理分期的探索研究從未停止過，從20世紀(jì)70年代開腹宮頸癌根治術(shù)及放療前開腹盆腹腔淋巴結(jié)探查切除活檢，到現(xiàn)在的腹腔鏡/開腹/Robert機(jī)器人的腹膜內(nèi)、腹膜外盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或活檢。腹腔鏡手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，開展腹腔鏡探查評(píng)估盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累情況，探索完成宮頸癌手術(shù)分期及根據(jù)陽性發(fā)現(xiàn)給予相應(yīng)的補(bǔ)充放化療是目前研究的熱點(diǎn)。手術(shù)切除評(píng)價(jià)淋巴結(jié)狀態(tài)有著更高的敏感性，已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可。許多宮頸癌臨床研究協(xié)作組都在開展腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分期（手術(shù)或影像學(xué)檢查）對(duì)術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥、治療（主要是放療）開始時(shí)間及總生存率影響的前瞻性研究。目前的研究結(jié)論不盡相同?？偨Y(jié)近十年來淋巴結(jié)分期手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率，開腹、腹腔鏡、腹膜外手術(shù)分別為9%～10%，0～7%，5%～12%，主要術(shù)中并發(fā)癥是術(shù)中血管損傷、膀胱輸尿管損傷、淋巴囊腫和感染，腹腔鏡淋巴結(jié)分期的并發(fā)癥較少[21-24]。Walker等[24]（GOG Ⅰ/Ⅱ期研究）試對(duì)Ⅱb～Ⅳa期患者同步放化療治療前進(jìn)行盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)探查，針對(duì)陽性發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)區(qū)域（主要為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）給予劑量為45 Gy的放療和4個(gè)周期的鉑類為基礎(chǔ)同步化療，2年生存率為50%。Osman等[22]的宮頸癌放療前淋巴結(jié)評(píng)價(jià)的前瞻性研究將225例Ⅲ～Ⅳa期的宮頸癌患者隨機(jī)分為治療前腹腔鏡或開腹手術(shù)分期組（A組）和治療前常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查組（B組），發(fā)現(xiàn)A組因淋巴結(jié)受累需要補(bǔ)充腹主動(dòng)脈旁延伸野適形調(diào)強(qiáng)放療的患者為28例，B組為14例，A組是B組的2倍，未發(fā)現(xiàn)手術(shù)引起的相關(guān)并發(fā)癥，放療并發(fā)癥主要增加了放療加量引起的血液學(xué)毒性反應(yīng)（三級(jí)骨髓抑制）和消化道反應(yīng)。目前這一臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未發(fā)表關(guān)于生存率的數(shù)據(jù)報(bào)道。目前宮頸癌治療前進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)分期的單純腹腔鏡手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥并不高，但是有部分報(bào)道顯示腹腔鏡術(shù)后放療并發(fā)癥增多，例如粘連引起的腸瘺、輸尿管積水、下肢淋巴水腫。有研究表明，腹膜外腹腔鏡淋巴結(jié)清掃可以降低術(shù)后放療并發(fā)癥[23]。

2016年初有中國學(xué)者經(jīng)過大樣本的臨床數(shù)據(jù)分析提出了一個(gè)新的宮頸癌評(píng)分分期系統(tǒng)——手術(shù)病理評(píng)分系統(tǒng)（surgical-pathologic scoring system，SPSs）[25]。SPSs可以給臨床醫(yī)生提供重要的更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療依據(jù)。在這項(xiàng)研究中，4220例宮頸癌患者進(jìn)行了手術(shù)病理分期和SPSs評(píng)分設(shè)計(jì)，主要是將淋巴結(jié)受累引入宮頸癌FIGO分期，增加了Ⅰb3和Ⅱc期，原有局部進(jìn)展的Ⅰb2期和Ⅱ期宮頸癌若淋巴結(jié)受累將分期升級(jí)為Ⅰb3和Ⅱc期，并對(duì)新評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了前瞻性的評(píng)價(jià)證明其可靠性和實(shí)用性；線性分析分別對(duì)比SPSs評(píng)分和FIGO分期5年和8年生存率，SPSs 5年和8年生存率的契合度明顯優(yōu)于FIGO分期。這一臨床新思路需要更大的樣本量、更多國家的臨床腫瘤醫(yī)生的實(shí)踐應(yīng)用進(jìn)行驗(yàn)證。

一個(gè)好的分期系統(tǒng)目標(biāo)必須以證據(jù)為基礎(chǔ)，幫助臨床醫(yī)生制訂治療計(jì)劃，提供預(yù)后指導(dǎo)，輔助醫(yī)生評(píng)價(jià)治療結(jié)果。一個(gè)好的分期系統(tǒng)需具備有效、可靠、可實(shí)施3個(gè)要素。根據(jù)FIGO報(bào)告，目前宮頸癌手術(shù)分期主要的難點(diǎn)還在于宮頸癌主要發(fā)生于中低收入國家，尤其是低收入國家有著高發(fā)病率和低手術(shù)治療率。因此，手術(shù)病理分期目前在低收入國家難以推廣。而就目前的研究表明，手術(shù)分期并沒有增加宮頸癌患者的治愈率和5年生存率，改善患者預(yù)后。因此探索宮頸癌分期的道路還很漫長。endprint

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（收稿日期：2017-05-03 本文編輯：程 銘）endprint