小劑量螺內(nèi)酯在老年難治性高血壓患者中的療效及安全性分析

盧 旭， 余蕾蕾， 陳光輝*

(1.解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科， 北京 1008532.海軍總醫(yī)院耳鼻喉科， 北京 100048)

小劑量螺內(nèi)酯在老年難治性高血壓患者中的療效及安全性分析

盧 旭1， 余蕾蕾2， 陳光輝1*

(1.解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科， 北京 1008532.海軍總醫(yī)院耳鼻喉科， 北京 100048)

目的：評價小劑量螺內(nèi)酯在老年難治性高血壓患者中的有效性及安全性。方法：選取2015年5月至2015年12月于我院心內(nèi)科門診就診的RH患者85例，其中男性45例，女性40例，年齡72.12±6.34歲。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對照組。兩組在A+C+D治療方案的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組加用螺內(nèi)酯20mg/d，對照組服用安慰劑。隨訪8周，觀察患者血壓、血鉀、血肌酐等指標(biāo)的變化。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組因出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，及1例失訪，共3例退出試驗(yàn)，對照組1例失訪；隨訪8周后兩組患者之間的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，收縮壓、舒張壓較前明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05；鉀離子、血肌酐有所增高差異具有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05；但尚未超過正常參考值的最高限度。結(jié)論：老年難治性高血壓患者中在A+C+D治療方案的基礎(chǔ)上，加用小劑量螺內(nèi)酯可有效降低收縮壓及舒張壓，且耐受性較好。

難治性高血壓； 老 年; 螺內(nèi)酯； 小劑量

難治性高血壓(resistant hypertension，RH)是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量而且合理聯(lián)合了3種或3種以上降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍高于目標(biāo)水平，或至少需要四種藥物才能使血壓達(dá)到目標(biāo)水平[1,2]。難治性高血壓的具體流行病學(xué)尚未知，但據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，在高血壓人群中至少10%為難治性高血壓患者[3,4]。由于目前存在的降壓藥物尚不能達(dá)到有效的降壓效果，故一些非藥物治療方法像經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)、壓力感受器刺激等方法應(yīng)運(yùn)而生。在難治性高血壓的藥物治療方面，最佳治療方案為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)+二氫吡啶類鈣拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)+噻嗪類利尿劑(thiazide-like diuretic，D)組合(A+C+D)[4～6]。在上述組合藥物治療基礎(chǔ)上，可選用β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物進(jìn)一步控制RH患者血壓[1,2]。螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，從理論上講，螺內(nèi)酯可拮抗醛固酮，進(jìn)而拮抗醛固酮的保鈉、保水作用，增加鈉及水的排出，進(jìn)而有利于降壓。但目前臨床上將醛固酮主要用于心功能不全患者，而較少用于難治性高血壓的治療中。目前國內(nèi)外對低劑量的醛固酮在RH患者中的降壓效果研究較少，而在老年人群中研究更少，故本研究主要通過在給予老年RH患者A+C+D的治療的基礎(chǔ)上給予小劑量螺內(nèi)酯，進(jìn)一步觀察其降壓療效。

1 對象及方法

1.1 研究對象：選取2015年5月至2015年12月于我院心內(nèi)科門診就診的RH患者85例，其中男性45例，女性40例，年齡72.12±6.34歲。試驗(yàn)組有3例患者退出，其中2例男性1例女性，其中1例為血鉀增高，1例為出現(xiàn)乳房發(fā)育，1例女性失訪。安慰劑組有1例男性出現(xiàn)失訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：①85歲>年齡>65歲②RH的診斷符合中國高血壓防治指南中RH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]③目前未服用過醛固酮受體拮抗劑④已使用A+C+D組合治療至少3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的繼發(fā)性高血壓②腎功能不全的患者(血肌酐>133μmoL/L，腎小球?yàn)V過率<80mL/min)③收縮壓>180mmHg或/和舒張壓>110mmHg，需要緊急降壓的患者④血鉀>5.5mmoL/L，血鈉<130mmoL/L⑤肝功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶>正常值3倍)⑥患有糖尿病、心功能不全的患者⑦老年癡呆、依從性較差的患者⑧患有其他使用螺內(nèi)酯禁忌癥的患者。

1.2 方法：根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將85例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(螺內(nèi)酯組)及對照組(安慰機(jī)組)，實(shí)驗(yàn)組43例，對照組42例，實(shí)驗(yàn)組為在A+C+D組合治療的基礎(chǔ)上給予加用螺內(nèi)酯20mg，每日1次；而對照組在A+C+D組合治療基礎(chǔ)上給予安慰劑治療。共隨訪8周，每2周隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括：門診血壓、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、BMI、服用藥物期間的藥物不良反應(yīng)。入組時及隨訪8周結(jié)束時分別給予行24h動態(tài)血壓(24-hour ambulatory blood pressure monitoring，24h-ABPM)[7]、血漿腎素(plasma renin activity，PRA)、血漿醛固酮(plasma aldosterone，PA)、醛固酮及腎素比值(aldosterone/renin ratio，ARR)、尿白蛋白。隨訪期間若出現(xiàn)以下情況則退出本試驗(yàn)：(1)血壓低于100/60mmhg或出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀(2)鉀離子>6mmoL/L(3)肌酐濃度超過基線正常高值的25%以上(4)出現(xiàn)不能耐受的副作用(5)患者失訪。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1 門診血壓、脈搏的測量：由上海魚躍公司生產(chǎn)的YE655A型臂式電子血壓計進(jìn)行測量，共測量3次，每次間隔至少3min，取3次測量的平均值，進(jìn)而記錄平均血壓計脈搏值。

1.3.2 血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐：均抽取患者晨起空腹血，由貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析進(jìn)行檢測。

1.3.3 體重：由浙江永康公司生產(chǎn)的RGZ-120型體重秤進(jìn)行稱重。

1.3.4 24h-ABPM：由德國IEM公司生產(chǎn)Mobil-O-Graph型無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓檢測儀，檢測當(dāng)日囑患者避免劇烈運(yùn)動；袖帶于左上臂，6:00～22:00每30min測量1次，22:00～6:00每60min測量1次，有效測量值>85%為有效。記錄24h動態(tài)血壓儀測定的24h平均收縮壓/舒張壓、日間平均收縮壓/舒張壓、夜間平均收縮壓/舒張壓。

1.3.5 PRA、PA、ARR：抽取患者晨起空腹血，抽取血前囑患者休息5～15min，由我院檢驗(yàn)科采用由意大利索靈公司全自動化學(xué)發(fā)光儀檢測，試劑由索靈公司醛固酮、腎素濃度測試試劑盒檢測，并計算ARR。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基本資料：對兩組患者的年齡、性別、BMI、心率、血壓情況、相關(guān)檢驗(yàn)、服用藥物等項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析P>0.05，故兩組患者基本資料相比較無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。

表1 兩組患者基本資料

注*ARR=PA(ng/L)/[10×PRA(ng/mL/h)]

2.2 治療8周后兩組之間血壓、心率等各項(xiàng)指標(biāo)變化情況：將隨訪8周后兩組患者之間的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，收縮壓、舒張壓、鉀離子、血肌酐、腎素、醛固酮差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05，其余各項(xiàng)均無統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05(見表2.圖1)；將對照組隨訪8周后各項(xiàng)資料與基線相比較P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異；隨訪8周后將試驗(yàn)組各項(xiàng)資料與基線資料相比較，收縮壓、舒張壓、鉀離子、血肌酐、腎素、醛固酮差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05(見表2)。

表2 治療8周后兩組之間血壓、心率等各項(xiàng)指標(biāo)變化情況

圖1 隨訪8周后實(shí)驗(yàn)組與對照組舒張壓及收縮壓變化情況相比較

注：SBP：收縮壓，DBP：舒張壓，*實(shí)驗(yàn)組與對照組相比較P<0.05

3 討 論

高血壓在全世界已成為致殘及引起死亡的的主要疾病之一[8]。據(jù)2016年中國心血管病報告指出[9]：估計全國高血壓患者有2.7億，且每年高血壓患病人數(shù)呈上升趨勢。而難治性高血壓為高血壓治療中的一個比較常見的臨床問題。我國目前尚未有明確的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，據(jù)國外文獻(xiàn)報道RH占高血壓5%～45%[10,11]。RH患者血壓控制較困難，能夠加劇心、腦、腎等靶器官的損害，進(jìn)而促進(jìn)臨床事件的發(fā)生。而老年人多合并其他系統(tǒng)疾病，極易引起靶器官的損害，像心肌梗死、腦卒中、心力衰竭及腎功能衰竭等嚴(yán)重疾病。引起RH的因素較多[10]，包括：遺傳因素、假性頑固性高血壓、容量負(fù)荷過重、合并不可逆的靶器官損害、依從性差及不良生活方式等。目前對老年RH的治療主要為在改善不良生活方式的基礎(chǔ)上給予藥物治療，采用最合理的藥物聯(lián)合方案(A+C+D)，必要時可加用醛固酮受體拮抗劑[12]。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為醛固酮受體拮抗劑主要應(yīng)用于心力衰竭及原發(fā)性醛固酮增多癥的治療，對原發(fā)性高血壓的治療效果較差。近年發(fā)現(xiàn)，醛固酮在原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[13,14]，醛固酮水平與RH之間存在相關(guān)性[14]，醛固酮相關(guān)的高血壓患者中PA、ARR水平明顯增高，與原發(fā)性高血壓相比，此類患者雖然經(jīng)長期治療，血壓仍較難以控制[15]，RH患者血漿PA水平增高的原因尚未明確。在RH患者中，長期使用ACEI/ARB其PA水平增高，并且高于治療前水平，此為醛固酮逃逸，醛固酮逃逸可使此類藥物的降壓效果減低，進(jìn)而使血壓增高，有研究表明長期使用此類藥物的患者中有10%～53%的患者存在醛固酮逃逸現(xiàn)象[16]。目前對于醛固酮受體拮抗劑的降壓機(jī)制主要為：1.通過與腎遠(yuǎn)曲小關(guān)上的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合抑制鈉-鉀ATP酶，導(dǎo)致尿鈉增多，鉀的重吸收增加，進(jìn)而減少循環(huán)血量，降低血壓。2.存在獨(dú)立于利尿作用之外的降壓效果[17]：減少交感神經(jīng)張力[18]、調(diào)節(jié)血管張力[19]、減輕動脈僵硬度[20]。近年來醛固酮受體拮抗劑在降壓治療的臨床研究中脫穎而出。而在實(shí)際臨床工作中，臨床醫(yī)生對使用螺內(nèi)酯的最為擔(dān)心的安全問題為：高血鉀及肌酐及尿素氮增高，尤其是與ACEI/ARB藥物聯(lián)合應(yīng)用時。在ASCOT-BPLA[21]的研究中對服用螺內(nèi)酯作為降壓藥物的患者平均隨訪1.3年，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯耐受性較好，且出現(xiàn)高鉀血癥的患者僅占2%，僅有6%的患者因不良反應(yīng)停藥；2011年ASPIRANT[22]研究中亦表明螺內(nèi)酯的安全性。故螺內(nèi)酯在高血壓患者中的不良反應(yīng)較少，安全性較高。目前臨床上常用的醛固酮受體拮抗劑主要為螺內(nèi)酯及依普利酮，而目前臨床試驗(yàn)中多使用螺內(nèi)酯。

在本研究中，通過對兩組患者血壓水平的統(tǒng)計分析表明：在給予A+C+D藥物治療的基礎(chǔ)上，給予加用螺內(nèi)酯后可明顯降低患者的收縮壓及舒張壓。在隨訪期間，在不良事件方面：實(shí)驗(yàn)組共出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，1例為血鉀增高，1例為男性乳房發(fā)育，無統(tǒng)計學(xué)差異；實(shí)驗(yàn)組8周后的血鉀、血肌酐升高水平較8周前的比較有統(tǒng)計學(xué)差異，但均未超過正常上限，通過對上述不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析說明螺內(nèi)酯在A+C+D藥物治療的基礎(chǔ)上給予加用螺內(nèi)酯治療為安全的，與國外其他的研究結(jié)果相符；而對PA、PRA的統(tǒng)計分析中，實(shí)驗(yàn)組較8周前存在統(tǒng)計學(xué)差異，而對照組較8周前無統(tǒng)計學(xué)差異，故說明螺內(nèi)酯可進(jìn)一步降低醛固酮及腎素水平，結(jié)合上述分析，螺內(nèi)酯降壓作用仍考慮與其降低醛固酮及腎素水平有關(guān)，由于本研究中觀察指標(biāo)較少，尚未能發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯降壓的其他機(jī)制。結(jié)合目前國外ASPIRANT、ASCOT[23]、PATHWAY-2[24]研究，本研究結(jié)果與其相符合，但尚未發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯的降壓幅度與患者基線血漿腎素水平、血鉀水平的關(guān)系。

本研究說明在老年RH患者中在A+C+D優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上，給予加用小劑量螺內(nèi)酯，可降低進(jìn)一步血壓水平，且安全。由于本研究隨訪時間較短，尚未明確闡明螺內(nèi)酯在更長期服用的安全性，故鑒于老年患者基礎(chǔ)疾病較多、病情發(fā)展較快，仍需密切檢測相關(guān)指標(biāo)。

[1] Paul A,James,Suzanne Oparil,et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults report from the panel members appointed to the eighth joint national committee (JNC 8)[J].JAMA,2014,311(5):507～520.

[2] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志,2011,39(7):579～616.

[3] Coppolino G, Rivoli L, Bolignano D. Renal denervation for resistant hypertension[M].The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2015.636～638.

[4] Achelrod D, Wenzel U, Frey S. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations[J].Am Hypertens,2015,28(3):355～361.

[5] Mancia G1, Fagard R, Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart,2013,34(28):2159.

[6] NICE. NICE hypertension guideline CG127[J].https://www.nice.org.uk/guidance/cg127 (accessed May 26, 2015).

[7] O’Brien E, Waeber B, Parati G, et al.MG,.Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension[J].BMJ,2001,322(7285):531～536.

[8] Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, et al. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet,2016,388(10053):1659～1724．

[9] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等．《中國心血管病報告2016》概要[J].中國循環(huán)雜志，2017，32(6):617～622．

[10] Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, et al.Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients[J].Circulation,2012,125(13):1635～1642.

[11] Fagard RH. Resistant hypertension[J].Heart,2012,98(3):254～261.

[12] 孫寧玲，霍勇,王繼光，等.難治性高血壓診斷治療中國專家共識[J].中華高血壓雜志,2013,21:321～326.

[13] Vasan RS,Evans JC,Larson MG，et al． Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons[J].N Engl Med,2004,351(1):33～41．

[14] Sartori M,Calo LA,Mascagna V,et al. Aldosteroneandrefractory hypertension:a prospective cohort study[J].Hypertension,2006,19(4):373～379．

[15] Bomback AS,Klemmer PJ.The incidence and implications of aldosterone breakthrough[J].Nat Clin Pract Nephrol,2007,3(9):486～492．

[16] Young MJ．Mechanisms of mineralocorticoid receptor-mediated cardiac fibrosisand vascular inflammation[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2008,17(2):174～180．

[17] Gross E，Rothstein M，Dombek S，et al． Effect of spironolactone on bloodpressure and the renin-angiotensin-aldosterone system in oligoanuric hemodialysispatients[J].Am Kidney Dis,2005,46(1):94～101．

[18] Rahmouni K,Sibug RM, Kloet ER,et al.Effects of brain mineralocorticoidreceptor blockade on blood pressure and renal functions in DOCA-salt hypertension[J].Eur Pharmacol,2002,436(3):207～216．

[19] Chai W,Garrelds IM,Vries R,et al.Nongenomic effects of aldosterone inthe human heart: interaction with angiotensin Ⅱ[J].Hypertension,2005,46(4): 701～706．

[20] Duprez DA,Cohn JN.Arterial stiffness as a risk factor for coronary atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep,2007,9(2):139～144．

[21] Lindgren P, Buxton M, Kahan T, et al. Economic evaluation of ASCOT-BPLA: antihypertensive treatment with an amlodipine-based regimen is cost effective compared with an atenolol-based regimen[J].Heart, 2008, 94(2):e4.

[22] Václavík J1, Sedlák R, Plachy M,et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J].Hypertension,2011,57(6):1069～1075.

[23] Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlof B, Sever PS, Wedel H,et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension[J].Hypertension,2007,49(4):839～845.

[24] Williams B, MacDonald TM, Morant S et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial[J].Lancet,2015,386(10008):2059～2068.

Efficacy and Safety of Low-dose Spironolactone in ElderlyPatients With Refractory Hypertension

LUXu,etal

(DepartmentofCardiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100011,China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of low- dose spironolactone in elderly patients with refractory hypertension. Methods: In the hospital, 85 patients with RH were enrolled from May 2015 to December 2015, including 45 males and 40 females, aged 72.12 ± 6.34 years. They were randomly divided into test group and control group. On the basis of A + C + D regimen, the patients in the experimental group were treated with spironolactone 20mg / day, the control group was given placebo. Followed up for 8 weeks to observe the changes in blood pressure, serum potassium and serum creatinine. Results: In the experimental group, there were 2 cases of adverse reactions, 1 case of lost visit, a total of 3 cases of withdrawal test, the control group 1 case lost. The mean value of systolic blood pressure and diastolic blood pressure decreased significantly after 8 weeks follow-up. The difference was statistically significant (P <0.05); Potassium ion, serum creatinine increased significantly was statistically significant P <0.05; but not yet exceeded the normal reference value of the maximum. Conclusion: In elderly patients with refractory hypertension in the A + C + D treatment program based on the addition of low-dose spironolactone can effectively reduce systolic and diastolic blood pressure, and tolerance is better.

Resistant hypertension; Elderly; Spironolactone; Low-dose

1006-6233(2017)08-1294-08

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.08.018

*【通訊作者】陳光輝