基于細(xì)胞自噬探討補(bǔ)腎中藥復(fù)方防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究思路

曹慧　申定珠　陳川

[摘要] 動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種隨年齡不斷增長(zhǎng)、以中老年人為主要發(fā)病人群的自身免疫性疾病。自噬是由溶酶體介導(dǎo)的降解細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器或蛋白質(zhì)的代謝過(guò)程?；诿庖呓閷?dǎo)的細(xì)胞自噬在AS形成、發(fā)展中的重要作用以及補(bǔ)腎中藥復(fù)方有效干預(yù)治療AS的前期研究結(jié)果，現(xiàn)擬從細(xì)胞自噬角度深入探討補(bǔ)腎中藥復(fù)方通過(guò)細(xì)胞自噬途徑干預(yù)AS的研究策略。

[關(guān)鍵詞] 動(dòng)脈粥樣硬化；衰老；免疫；自噬；補(bǔ)腎中藥復(fù)方

[中圖分類號(hào)] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（a）-0077-04

[Abstract] Atherosclerosis （AS） is an autoimmune disease that grows with age and is predominantly in the elderly. Autophagy is a lysosomal-mediated process for the degradation of intracellularly damaged organelles or proteins. Based on the important role of immune-mediated autophagy in the AS formation and development and the effect of compound Chinese Medicine for reinforcing kidney on intervention of AS. This paper intends to explore the research strategy of compound Chinese Medicine for reinforcing kidney by interfering with AS by autophagy pathway.

[Key words] Atherosclerosis； Aging； Immune； Autophagy； Compound Chinese medicine for reinforcing kidney

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是由多因素共同作用的復(fù)雜性疾病，具有炎性反應(yīng)的自身免疫因素在其中發(fā)揮重要作用[1]。自噬是細(xì)胞在自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，ATG）的調(diào)控下利用溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器以及大分子物質(zhì)的代謝過(guò)程。新近有研究表明，細(xì)胞自噬在AS的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，適度的自噬對(duì)AS具有保護(hù)作用，而過(guò)度的自噬可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，不利于斑塊的穩(wěn)定性[2]。前期研究證實(shí)，補(bǔ)腎法是針對(duì)AS行之有效的中醫(yī)治則[3]，補(bǔ)腎中藥復(fù)方可有效干預(yù)治療AS[4-5]?；诖耍疚膶⑸钊胩接懟诩?xì)胞自噬層面的補(bǔ)腎中藥復(fù)方抗AS的研究思路，為補(bǔ)腎中藥復(fù)方有效防治AS提供新的策略和治療靶點(diǎn)。

1 AS是與增齡、衰老過(guò)程密切相關(guān)的自身免疫性疾病

1.1 AS是與增齡相關(guān)的退行性疾病

AS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，諸多學(xué)者先后提出脂質(zhì)浸潤(rùn)、炎癥、免疫、血栓形成等多種假說(shuō)。AS多發(fā)于中老年人群，提示其在本質(zhì)上是一種與增齡、衰老過(guò)程密切相關(guān)的退行性病變。既往有觀察性隊(duì)列研究通過(guò)對(duì)312名觀察者進(jìn)行心臟和胸主動(dòng)脈MRI成像檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AS性主動(dòng)脈壁負(fù)荷與高血壓、糖尿病、吸煙或膽固醇水平等諸多傳統(tǒng)因素?zé)o關(guān)，卻與年齡增長(zhǎng)顯著相關(guān)，從而提示AS與增齡、衰老進(jìn)程的密切相關(guān)性[6]。作為AS危險(xiǎn)因素與亞臨床檢測(cè)金指標(biāo)的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），亦表現(xiàn)出與年齡的高度相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)AS與增齡、衰老過(guò)程密切相關(guān)[7]。

1.2 應(yīng)重視免疫因素在AS病理過(guò)程中的作用

AS是具有炎性反應(yīng)的自身免疫性疾病，其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中始終伴有免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。單核巨噬細(xì)胞、適應(yīng)性免疫中的T細(xì)胞和B細(xì)胞以及細(xì)胞因子均參與了該過(guò)程。人類外周單核細(xì)胞根據(jù)其表達(dá)的白細(xì)胞分化抗原可分為CD14+CD16-細(xì)胞與CD14+CD16+細(xì)胞。在脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）刺激下，CD14+CD16+細(xì)胞可產(chǎn)生具有致炎作用的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），是目前公認(rèn)的AS危險(xiǎn)因素之一[8]。在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）和其他分化因子的驅(qū)動(dòng)下，處于早期AS病變區(qū)的單核細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，具體表現(xiàn)為具有促炎作用的M1型細(xì)胞和具有抗炎修復(fù)作用的M2型細(xì)胞[9]。早期AS斑塊中的浸潤(rùn)細(xì)胞以M2型巨噬細(xì)胞為主，具有良好的胞葬作用，可保護(hù)周圍組織免受凋亡細(xì)胞內(nèi)部有毒物質(zhì)的損害，從而維持斑塊的穩(wěn)定性[10-11]。若AS病變進(jìn)一步發(fā)展，則M1型巨噬細(xì)胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，產(chǎn)生與經(jīng)典活化相關(guān)的細(xì)胞因子，分泌金屬蛋白酶降解膠原纖維，導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄、易損系數(shù)增加，進(jìn)而加快AS進(jìn)程[11-13]。CD4+Th細(xì)胞廣泛存在于AS斑塊中，在oxLDL和LDL刺激下，Th1可分泌IFN-γ，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損及炎癥細(xì)胞的募集，從而促進(jìn)AS的病變發(fā)展。Th2細(xì)胞因子則可有效抑制Th1分化以及IFN-γ的分泌，可能在AS進(jìn)程中起到保護(hù)作用[14]。由此可見(jiàn)，作為免疫系統(tǒng)重要成員的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞，在AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

2 免疫介導(dǎo)的細(xì)胞自噬在AS形成、發(fā)展中的重要作用

2.1 自噬及相關(guān)機(jī)制

在哺乳動(dòng)物中，細(xì)胞自噬的類型現(xiàn)已基本明確。根據(jù)吞噬物進(jìn)入溶酶體的途徑不一，可分為微自噬、巨自噬以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬相關(guān)基因（autophagy-associated gene，ATG）編碼的蛋白ATG5-ATG12復(fù)合物、Beclin 1以及微管相關(guān)蛋白LC3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）Ⅱ均參與了自噬體的形成。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）與Atg/ULK復(fù)合體分離，ULK1磷酸化Beclin 1，Beclin 1/Class Ⅲ PI3K/Vps15/Atg14復(fù)合物形成并進(jìn)一步促進(jìn)自噬體成核、延伸[15]。自噬體膜的延伸主要受兩種泛素樣蛋白系統(tǒng)調(diào)節(jié)，第一條泛素樣蛋白加工過(guò)程由Atg12介導(dǎo)，通過(guò)E1泛素激活酶Atg7、E2樣泛素結(jié)合酶Atg10與泛素樣蛋白Atg5結(jié)合，形成Atg12-Atg5復(fù)合物，隨后Atg16L與Atg12-Atg5結(jié)合形成一個(gè)大的多聚體。第二條泛素樣蛋白過(guò)程由Atg8介導(dǎo)，其哺乳動(dòng)物中的LC3被Atg4水解為活化的胞質(zhì)可溶性的LC3-Ⅰ，隨后Atg7催化E2泛素結(jié)合酶Atg3促進(jìn)LC3-1與磷脂酰乙醇胺結(jié)合形成LC3-Ⅱ。一旦自噬體形成后，Atg12-Atg5-Atg16L復(fù)合物從該結(jié)構(gòu)解離，Atg4將外部脂質(zhì)雙層上的Atg8釋放到細(xì)胞質(zhì)中，自噬體與溶酶體結(jié)合。

2.2 免疫介導(dǎo)的細(xì)胞自噬與AS的相關(guān)性

細(xì)胞自噬在AS發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，其可降解細(xì)胞內(nèi)受損結(jié)構(gòu)，保護(hù)斑塊細(xì)胞免受炎癥和氧化應(yīng)激損傷，減少內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）的凋亡與壞死，抑制斑塊發(fā)展[16]。作為纖維帽中唯一產(chǎn)生間質(zhì)膠原纖維的細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）的自噬可能是維持斑塊穩(wěn)定性的重要因素[17]。自噬還能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化性，使促炎的M1型向抑炎的M2型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)炎癥轉(zhuǎn)歸[18]。自噬作為體內(nèi)重要的降解途徑，參與了巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，可促進(jìn)泡沫細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流，該過(guò)程阻斷會(huì)增加斑塊內(nèi)脂質(zhì)的累積，提示自噬對(duì)AS具有保護(hù)作用[19]。與基礎(chǔ)水平的自噬不同，過(guò)度的自噬則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的破壞，往往引起細(xì)胞死亡[20]。ECs的過(guò)度自噬可促進(jìn)血栓形成，引起冠狀動(dòng)脈綜合癥等急性臨床事件的發(fā)生，而SMCs的自噬性死亡意味著膠原合成減少和斑塊纖維帽變薄，促進(jìn)斑塊往不穩(wěn)定方向發(fā)展[21]。因此，對(duì)于細(xì)胞自噬的調(diào)控在AS防治中的重要性可見(jiàn)一斑。自噬參與了細(xì)胞內(nèi)的多種生理活動(dòng)，在淋巴細(xì)胞發(fā)育、固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控中均發(fā)揮重大作用[22]。機(jī)體的免疫應(yīng)答能夠特異性的調(diào)節(jié)自身免疫機(jī)制、增強(qiáng)細(xì)胞自噬活動(dòng)，殺滅體內(nèi)的病原體與微生物，保護(hù)細(xì)胞免于損傷，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。既往有研究顯示，病原體感染與AS等心血管疾病密切相關(guān)，肺炎衣原體感染可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血管炎性反應(yīng)，在AS形成、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[23]。CD40分子可作為自噬相關(guān)基因Beclin 1的調(diào)控因子，可致Beclin 1高表達(dá)與細(xì)胞自噬的增強(qiáng)，并通過(guò)CD40-p21-Beclin 1通路介導(dǎo)進(jìn)一步殺滅胞內(nèi)病原體[24]。因此，適應(yīng)性免疫可能通過(guò)增強(qiáng)自噬以殺滅病原體，減輕AS進(jìn)程中的炎性反應(yīng)。Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）作為天然免疫系統(tǒng)識(shí)別病原微生物的主要受體，在天然免疫和獲得性免疫中起到橋梁作用，其中TLR7配體可通過(guò)增強(qiáng)MyD88與Beclin 1的相互作用，誘導(dǎo)基礎(chǔ)水平的自噬，減少斑塊中巨噬細(xì)胞數(shù)量，降低促炎因子的釋放，從而達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊的作用[25]。綜上可知，獲得性免疫與先天性免疫均可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，進(jìn)而參與了AS的發(fā)生、發(fā)展。

3 基于細(xì)胞自噬的補(bǔ)腎中藥復(fù)方防治As的策略

3.1 AS中醫(yī)機(jī)制闡釋以及補(bǔ)腎中藥復(fù)方于AS防治中的研究前景

AS的西醫(yī)病理機(jī)制研究目前主要集中于脂質(zhì)浸潤(rùn)、炎性反應(yīng)、免疫損傷、氧化應(yīng)激等方面。中醫(yī)認(rèn)為AS的病機(jī)多本虛標(biāo)實(shí)，腎虛致AS一直受到諸多學(xué)者的重視。腎主藏精，為先天之本。人至高年，腎元虧虛、腎氣不足，結(jié)合多發(fā)于高年之人的AS是一與衰老進(jìn)程密切相關(guān)的自身免疫性疾病的基本觀點(diǎn)，故提出隨年齡增長(zhǎng)所誘發(fā)的自身免疫功能的進(jìn)一步下降往往會(huì)導(dǎo)致AS的發(fā)生、發(fā)展。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明，補(bǔ)腎中藥復(fù)方能夠多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抗AS作用，且不良反應(yīng)少，其機(jī)制與抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血管平滑肌增殖、抗炎、穩(wěn)定AS斑塊等有關(guān)，揭示了補(bǔ)腎中藥復(fù)方在AS防治中的重要性[26]。

3.2 課題組前期研究成果

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，課題組基于AS是一與衰老密切相關(guān)的退行性疾病的基本認(rèn)識(shí)，前期AS模型兔的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎中藥復(fù)方在延緩衰老的同時(shí)表現(xiàn)出明顯的抗AS作用。無(wú)論從組織病理形態(tài)方面，還是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、清除自由基等方面，補(bǔ)腎中藥復(fù)方均具有顯著療效[27]。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，補(bǔ)腎中藥復(fù)方對(duì)AS模型大鼠的整體狀況、主動(dòng)脈組織學(xué)均有顯著的干預(yù)治療作用，可通過(guò)降低血脂對(duì)血管內(nèi)皮的損傷、減輕局部炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激損傷，延緩血管老化，進(jìn)而抑制AS的發(fā)生、發(fā)展[28]。補(bǔ)腎中藥復(fù)方還可下調(diào)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈TLR4蛋白表達(dá)水平及血清MCP-1、ICAM-1水平進(jìn)而有效干預(yù)治療AS[29]。課題組后續(xù)深入的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎中藥復(fù)方可降低頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）患者血漿TC、LDL-C含量，降低白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）表達(dá)[4-5]；降低CAS患者臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima media thickness，CIMT），增加CAS患者頸動(dòng)脈血管彈性[30]。上述課題組前期研究結(jié)果揭示了補(bǔ)腎中藥復(fù)方可有效干預(yù)治療AS，彰顯了補(bǔ)腎中藥復(fù)方在AS防治中的應(yīng)用前景，但相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。

3.3 從細(xì)胞自噬角度探討補(bǔ)腎中藥復(fù)方防治AS的可行性

腎主骨生髓、藏精，乃先天之本?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，參與免疫反應(yīng)的主要活性細(xì)胞均源于骨髓的多能造血干細(xì)胞，故腎與免疫有著密切的關(guān)系。腎虛衰老可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，補(bǔ)腎中藥復(fù)方具有調(diào)節(jié)免疫功能及抗衰老作用[31]。細(xì)胞自噬可視為氣化功能的微觀體現(xiàn)，機(jī)體可通過(guò)“精化氣”形式以維持正常生命活動(dòng)，促進(jìn)內(nèi)生邪實(shí)的清除，以此達(dá)到陰陽(yáng)平衡。一旦“精氣轉(zhuǎn)化”的氣化功能停止，必將導(dǎo)致陰陽(yáng)離絕。因此，自噬可認(rèn)為是正氣虧虛下的自救方式，而補(bǔ)腎法可增強(qiáng)細(xì)胞自噬不足狀態(tài)下的自噬功能[32]?；贏S是一與衰老有關(guān)的自身免疫性疾病的基本認(rèn)識(shí)，認(rèn)為腎虛致免疫功能紊亂、自噬功能減退是AS的發(fā)病機(jī)制之一，補(bǔ)腎中藥復(fù)方可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的自噬不足、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的平衡狀態(tài)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)AS的有效干預(yù)。因此，課題組將緊密聯(lián)系前期補(bǔ)腎中藥復(fù)方有效干預(yù)治療AS的研究結(jié)果，以細(xì)胞自噬在AS研究中的最新進(jìn)展為依托，采用規(guī)范、系統(tǒng)的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)方案，結(jié)合AS形成過(guò)程中與自噬密切相關(guān)的ATG5、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、p62等生物標(biāo)志物以及相關(guān)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，以期深入評(píng)估補(bǔ)腎中藥復(fù)方通過(guò)自噬途徑有效干預(yù)治療AS的作用機(jī)制。

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（收稿日期：2017-04-04 本文編輯：李岳澤）