達(dá)比加群對(duì)非瓣膜性房顫射頻消融術(shù)后病人的臨床觀察

穆金興，齊麗平，陳要起，陳洪波，郭 濤

達(dá)比加群對(duì)非瓣膜性房顫射頻消融術(shù)后病人的臨床觀察

穆金興1，齊麗平1，陳要起1，陳洪波1，郭 濤2

目的觀察達(dá)比加群對(duì)心房顫動(dòng)病人導(dǎo)管射頻消融術(shù)(RFCA)后抗凝治療的有效性和安全性。方法入選2013年1月—2015年6月接受RFCA的病人146例，隨機(jī)分為達(dá)比加群組(73例)和華法林組(73例)。達(dá)比加群組：房顫病人接受RFCA術(shù)后給予達(dá)比加群酯150 mg口服，2次/天，至少服用3個(gè)月。華法林組：RFCA術(shù)后的病人給予華法林(3～6)mg，并根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整劑量，使INR維持在2.0～3.0，至少服用3個(gè)月。所有病人抗凝治療從始至終只選用一種藥物。結(jié)果兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；達(dá)比加群組和華法林組均未見(jiàn)血栓栓塞事件。達(dá)比加群組和華法林組的出血事件分別是5例和3例(Pgt;0.05)。結(jié)論對(duì)于房顫RFCA術(shù)后病人的抗凝治療，達(dá)比加群是一種安全有效的新型口服抗凝藥物。

心房顫動(dòng)；達(dá)比加群；華法林；導(dǎo)管射頻消融術(shù)

心房顫動(dòng)簡(jiǎn)稱房顫，是臨床中最常見(jiàn)的心律失常之一[1]，其最大的危害是引發(fā)血栓栓塞，尤其是缺血性腦卒中。房顫引起的腦卒中占全部卒中的15%～25%，80歲以上的老年病人中，房顫并發(fā)腦卒中可達(dá)23.5%[2]。對(duì)于心律失常病人，藥物轉(zhuǎn)復(fù)難以取得良好的療效，而介入技術(shù)發(fā)展使得導(dǎo)管射頻消融術(shù)(RFCA)得到了極大的推廣，其在國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南或共識(shí)中的適應(yīng)癥等級(jí)也顯著提高[3-4]。對(duì)于房顫病人的管理，尤其是射頻消融術(shù)后病人，抗凝藥物的使用仍然是治療的關(guān)鍵。 合理使用抗凝藥物可在不增加出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，降低血栓栓塞危險(xiǎn)[5]。華法林雖然抗凝療效明確、可靠，但其也具有一些劣勢(shì)[6]，如治療時(shí)間窗窄，劑量過(guò)小無(wú)法降低卒中發(fā)病率，劑量過(guò)大又容易出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，并且個(gè)體差異很大，起效和失效時(shí)間慢，容易受到食物、藥物等因素影響，為其臨床應(yīng)用帶來(lái)了諸多限制。

達(dá)比加群是高選擇性直接凝血酶抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合凝血酶與纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血栓形成[7]。2010年10月達(dá)比加群酯被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防房顫病人腦卒中，使其成為華法林之后首個(gè)被用于房顫抗凝治療的藥物[8]。達(dá)比加群作為新型的口服抗凝藥物，具有起效快、劑量固定、無(wú)須檢測(cè)凝血指標(biāo)、較少與食物藥物發(fā)生相互作用等優(yōu)勢(shì)，在非瓣膜性房顫病人中的療效已得到大型臨床研究的證實(shí)。但是目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于達(dá)比加群酯用于非瓣膜性房顫RFCA術(shù)后抗凝的臨床研究仍較少。本研究對(duì)非瓣膜性房顫RFCA術(shù)后的病人進(jìn)行回顧性分析，觀察達(dá)比加群抗凝的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年1月—2015年6月心內(nèi)科接受RFCA治療房顫的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前明確診斷為非瓣膜性持續(xù)性房顫，符合房顫導(dǎo)管消融適應(yīng)證，并簽署知情同意書后，接受RFCA術(shù)后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；血常規(guī)、肝腎功能以及凝血系列在參考值范圍內(nèi)，無(wú)抗凝禁忌證，大小便潛血陰性；入選前6個(gè)月內(nèi)未發(fā)生任何卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、心臟手術(shù)、心肌炎、難以控制的高血壓，甲狀腺功能亢進(jìn)、肺部疾病、心臟瓣膜疾病、消化道潰瘍以及慢性肝腎功能不全等。將病人隨機(jī)分為達(dá)比加群組(73例)和華法林組(73例)。

1.2 方法 將RFCA術(shù)后的房顫病人分為達(dá)比加群組和華法林組。給藥方法：有RFCA適應(yīng)證的病人入院后給予依諾肝素(1 mg/kg)，皮下注射一周至行RFCA。術(shù)前12 h停用依諾肝素，并于術(shù)前1 d行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查排除左心房血栓。RFCA術(shù)中分次使用肝素鈣注射液100 μg/kg，并檢測(cè)激活全血凝固時(shí)間(ACT)，使其維持在250 s～350 s。術(shù)后給藥方法：達(dá)比加群組：RFCA術(shù)后次日給予達(dá)比加群酯(上海勃林格殷格翰藥業(yè))150 mg，2次/天，口服，服用3個(gè)月。華法林組：RFCA術(shù)后當(dāng)天即給予華法林(齊魯制藥)(3～6)mg，初始劑量為3 mg/d，每3 d～5 d測(cè)定一次INR，并逐步調(diào)整劑量，維持INR在2～3，服用3個(gè)月。所有病人從抗凝開(kāi)始至抗凝結(jié)束選用同一種抗凝藥物長(zhǎng)期治療，用藥前和用藥后分別進(jìn)行血常規(guī)、凝血系列、肝腎功能等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及心臟彩超、心電圖，平均隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 采用電話或門診隨訪，定期觀察藥物達(dá)標(biāo)時(shí)間、維持劑量、INR安全范圍及不良反應(yīng)，觀察治療前后病人的癥狀，分析出血和血栓時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)治療前后的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血系列、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能來(lái)評(píng)價(jià)抗凝治療的療效和安全性。有效性指標(biāo)：血栓栓塞時(shí)間，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或其他經(jīng)影像學(xué)(CT、MRI、介入造影等)證實(shí)的腦血管栓塞及其他體循環(huán)栓塞(四肢、肺、視網(wǎng)膜等)。安全性指標(biāo)：出血事件包括嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血、內(nèi)臟出血等威脅生命的嚴(yán)重出血性疾病)和輕微出血(不威脅生命的出血，如牙齦出血、眼底出血、皮下出血等)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基本資料比較 入選病例146例，男92例(62%)，女54例(38%)，年齡49歲～75歲(67.58歲±9.27歲)。達(dá)比加群組的CHADS2評(píng)分均值為0.86±0.73，華法林組的CHADS2評(píng)分均值為1.03±0.89分，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、血壓、房顫類型、肌酐清除率等指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 兩組有效性比較 達(dá)比加群組和華法林組均未見(jiàn)血栓栓塞事件(死亡、腦栓塞、肺栓塞、體循環(huán)栓塞)，兩組在有效性方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

2.3 安全性比較 RFCA術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行隨訪，藥物安全性方面，主要監(jiān)測(cè)嚴(yán)重出血事件，兩組均未見(jiàn)大出血事件。輕微出血事件：達(dá)比加群組3例(2例鼻出血，1例上消化道出血)；華法林組5例(3例鼻出血，1例牙齦出血和1例上消化道出血)。不明顯出血事件出血量均較少，未危及生命，經(jīng)對(duì)癥治療后未再?gòu)?fù)發(fā)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，達(dá)比加群組的出血事件發(fā)生率與華法林組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

3 討 論

房顫是一種以快速、無(wú)序心房點(diǎn)活動(dòng)為特征的室上性快速性心律失常。房顫在心電圖上主要表現(xiàn)為：P波消失，代之以不規(guī)則的心房顫動(dòng)波；RR間期絕對(duì)不規(guī)則。心房因無(wú)序電活動(dòng)而失去有效收縮，且房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)呈現(xiàn)遞減傳導(dǎo)，造成極不規(guī)則心室率以及快速或緩慢心室率，導(dǎo)致心臟泵血功能下降，心房?jī)?nèi)附壁血栓形成。而血栓脫落是影響病人生存質(zhì)量的嚴(yán)重事件。目前，房顫轉(zhuǎn)為竇律的方式有自動(dòng)復(fù)律、藥物復(fù)律、電復(fù)律及RFCA。與前三者相比，RFCA術(shù)由于難度較大，雖然尚無(wú)法在我國(guó)普及，但是其療效確切，仍被各種指南和共識(shí)確定為一線治療方案。但是，房顫病人接受RFCA術(shù)后仍有小概率的血栓事件發(fā)生[9]，因此房顫診治指南對(duì)于RFCA術(shù)后病人均主張?jiān)谝欢〞r(shí)期或長(zhǎng)期進(jìn)行抗凝治療。

長(zhǎng)期以來(lái)，臨床上用于預(yù)防房顫導(dǎo)致腦卒中的首選藥物為維生素K依賴的凝血因子活化抑制劑華法林，其療效確切，但是治療窗口小，由此引發(fā)的出血安全性問(wèn)題給臨床治療帶來(lái)了諸多不便，需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血凝以預(yù)防出血事件的發(fā)生。而目前關(guān)于新型抗凝藥物的研究多見(jiàn)于達(dá)比加群酯[10-13]。達(dá)比加群是一種強(qiáng)效的凝血酶及胰酶抑制劑，能夠阻斷了游離型或血栓結(jié)合型凝血酶的活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用，從而阻斷纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，導(dǎo)致血栓無(wú)法形成。與華法林相比，其優(yōu)勢(shì)明顯[14]：①起效和失效迅速，服藥后2 h即可達(dá)到最大血藥濃度，半衰期12 h～17 h；②藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè)，血藥濃度與給藥劑成呈正比，血藥濃度-時(shí)間曲線表明在較大劑量范圍內(nèi)仍然可以保持線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；③2 d～3 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)，多次給藥后未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積或時(shí)間依賴性改變；④INR、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間曲線與達(dá)比加群血漿濃度時(shí)間曲線保持平行，血藥濃度和臨床療效關(guān)系密切；⑤不通過(guò)細(xì)胞色素P450途徑進(jìn)行代謝，血藥濃度較少受到食物、藥物相互作用影響，無(wú)須檢測(cè)凝血功能，不必反復(fù)調(diào)整劑量?；谝陨蟽?yōu)勢(shì)，近年來(lái)達(dá)比加群作為新型抗凝藥物代替華法林在房顫病人的抗凝治療中得到廣泛應(yīng)用，而且療效顯著[15]。有研究表明[16]，達(dá)比加群用于房顫RFCA后，與華法林相比，能夠在降低栓塞事件的同時(shí)引起較少的出血事件，從而使病人明顯獲益。但是關(guān)于我國(guó)RFCA術(shù)后房顫病人的抗凝治療，尚缺乏有力的證據(jù)證實(shí)達(dá)比加群的安全性和有效性。

本研究存在不足有：納入的樣本量較小，對(duì)不良反應(yīng)觀察有局限性。僅僅通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)觀察了有癥狀的出血事件和血栓栓塞事件，而未進(jìn)行進(jìn)一步檢查。如頭顱MRI、心臟TEE等檢查排除亞臨床腦卒中或者新發(fā)的左心房血栓。盡管兩組人群血栓栓塞事件和出血事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究多數(shù)病人CHADS2評(píng)分均較低，無(wú)法證明其對(duì)于有高危病人的有效性和安全性?；谝陨喜蛔?，對(duì)于達(dá)比加群的抗凝應(yīng)用，尚需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

綜上所述，與華法林相比，達(dá)比加群在房顫病人RFCA術(shù)后抗凝治療的有效性和安全性均呈非劣效性，達(dá)比加群可作為房顫RFCA術(shù)后的抗凝治療的可靠藥物用于中低危病人的臨床治療中。

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2017-04-11)

(本文編輯 王雅潔)

R541.7 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.042

1672-1349(2017)21-2795-03

1.河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院(河北邢臺(tái) 054000)；2.寧夏中寧68205部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)

信息：穆金興，齊麗平，陳要起，等.達(dá)比加群對(duì)非瓣膜性房顫射頻消融術(shù)后病人的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2795-2797.