缺血性腦卒中內(nèi)科二級預(yù)防現(xiàn)狀

黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛

缺血性腦卒中內(nèi)科二級預(yù)防現(xiàn)狀

黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛

通過對卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南、國際大型臨床研究及最新試驗(yàn)結(jié)果等相關(guān)文獻(xiàn)的研讀，從抗血小板藥物、降脂、降壓、降糖藥等幾大方向論述西醫(yī)內(nèi)科治療對缺血性腦卒中( IS)的二級預(yù)防作用及面臨挑戰(zhàn)，分析中醫(yī)藥在其中的提升空間。

缺血性卒中；二級預(yù)防；抗血小板；血脂；血壓；中醫(yī)藥

腦血管病日益威脅人民生命健康，2008年以后，腦血管病已成為我國居民的第一位死因[1]。在所有類型卒中中，缺血性腦卒中(IS)占據(jù)70%[2]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國每年新發(fā)卒中150～200萬，其發(fā)病率為116～219/10萬，病死率為58～142/10萬[3]。IS病人再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高9倍，我國IS病人1年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)到16%，5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，且復(fù)發(fā)的致殘、致死率更高[4]。因此腦梗死后開展卒中二級預(yù)防非常重要。

卒中的二級預(yù)防是對已有過腦缺血癥狀如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或已出現(xiàn)卒中發(fā)作的人群開展預(yù)防，即為防止再次卒中而采取的預(yù)防措施[5]。2014年頒布的卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南主要圍繞控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、控制糖尿病、大動(dòng)脈粥樣硬化及介入治療、抗栓治療等幾大方向著重論述。本研究主要從抗栓治療、降脂、降壓、降糖及中醫(yī)藥等內(nèi)科干預(yù)分述如下。

1 抗栓治療

抗栓治療主要包括抗凝及抗血小板治療，對于心源性栓塞病人，推薦口服個(gè)體化劑量的華法林進(jìn)行抗凝治療，監(jiān)測凝血功能，將INR值保持在2.0～3.0。由于應(yīng)用華法林需要監(jiān)測凝血功能，其作用也受諸多藥物的影響，許多新型抗凝藥，如凝血因子Xa抑制劑利伐沙班、依杜沙班、阿哌沙班、艾卓肝素，凝血酶抑制劑比伐盧定、達(dá)比加群酯、重組水蛭素、阿加曲班等逐漸走向臨床。

抗血小板治療已經(jīng)成為非心源性缺血性卒中最主要的二級預(yù)防手段，腦梗死或TIA后維持3年的抗血小板治療可以預(yù)防3.6%的心血管事件[6]。美國食品與藥物管理局認(rèn)可阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫作為四種卒中二級預(yù)防主要用藥。通過綜合考慮臨床獲益及經(jīng)濟(jì)效益，阿司匹林成為臨床上抗血小板用藥之首選，卒中二級預(yù)防指南也將阿司匹林列為Ⅰ類推薦，A級證據(jù)[7]。由于消化道出血、阿司匹林過敏等不良反應(yīng)的存在，研究者們致力于探索聯(lián)合用藥及開發(fā)新藥。

早期的MATCH研究[8]和CHARISMA研究[9]分別對氯吡格雷與阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)用、阿司匹林與阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)用對卒中預(yù)防效果進(jìn)行分析比較，結(jié)果均未能顯示出聯(lián)合用藥對中風(fēng)預(yù)防效果優(yōu)于單藥，且雙抗會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2008年發(fā)表的PRoFESS研究共納入20 332例缺血性腦卒中病人，分為氯吡格雷組和阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合組，隨訪2.5年[10]，結(jié)果顯示，氯吡格雷組復(fù)發(fā)率8.8%，聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率9.0%，聯(lián)合治療組的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單藥治療組。2013年我國的CHANCE研究[11]入組發(fā)病1 d內(nèi)的輕型腦梗死病人，隨機(jī)分為阿司匹林組，阿司匹林/氯吡格雷聯(lián)用組，兩組在入組第1天據(jù)接診醫(yī)生判斷給予(75～300)mg的阿司匹林，阿司匹林組加用安慰劑，雙抗組加氯吡格雷300 mg，阿司匹林組(2～90)d服用阿司匹林75 mg/ d，雙抗組在2 d～21 d服用阿司匹林、氯吡格雷各75 mg，以后改為單用氯吡格雷75 mg，為期90 d。阿司匹林組卒中再發(fā)率11.7%，雙抗組卒中再發(fā)率為8.2%，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，隨訪一年后，結(jié)論一致。CHANCE研究充分汲取腦血管疾病方面研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和卒中預(yù)防效益，考慮到抗血小板藥物在卒中后應(yīng)用的時(shí)間問題，為卒中二級預(yù)防指南推薦提供依據(jù)。

2016年6月發(fā)表于柳葉刀雜志的阿司匹林在卒中或TIA二級預(yù)防時(shí)程分析中強(qiáng)調(diào)了阿司匹林預(yù)防早期復(fù)發(fā)的療效，在所有卒中人群中，阿司匹林可使卒中后6周內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低58.4%(阿司匹林組8 452例病人中84例發(fā)生再中，對照組7 326例病人175例再中)，對于輕型腦卒中或TIA病人，服用阿司匹林獲益更大，可使卒中后0～2周，0～6周致殘致死風(fēng)險(xiǎn)分別降低92.6%和80%。與對照組相比，在發(fā)病12周內(nèi)，阿司匹林仍可為病人帶來一定獲益；發(fā)病12周以后，阿司匹林組的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)后嚴(yán)重程度與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反，在發(fā)病12周后，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林相比可顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)后嚴(yán)重程度。

CHANCE研究及2016年阿司匹林對卒中二級預(yù)防時(shí)程分析提醒我們，抗血小板藥物的應(yīng)用需考慮時(shí)間問題，卒中后不同時(shí)期選擇不同的抗血小板治療方案或許可以提高中風(fēng)二級預(yù)防療效，降低致死致殘率，為缺血性腦血管病病人帶來福利。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)流行，臨床上可通過血小板功能及基因檢測調(diào)整抗血小板藥物的應(yīng)用。CYP2C19是氯吡格雷代謝的一個(gè)關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性影響藥物代謝，與氯吡格雷抵抗相關(guān)。2016年王擁軍教授對CHANCE研究病人基因分析發(fā)現(xiàn)[13]：CHANCE研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林僅能降低未攜帶CYP2C19等位基因病人的卒中復(fù)發(fā)率，而對于CYP2C19等位基因攜帶者較單用阿司匹林無明顯差異，因此，攜帶CYP2C19等位基因降低了氯吡格雷對缺血性腦卒中的治療效果。2011年來自法國38個(gè)中心的一項(xiàng)研究共納入2 466例接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的病人，一組通過血小板功能監(jiān)測調(diào)整用藥，另一組給以常規(guī)抗血小板治療，1年后發(fā)現(xiàn)，血小板功能監(jiān)測組較常規(guī)治療組發(fā)生更多終點(diǎn)事件[14]。由此可見，通過血小板功能監(jiān)測調(diào)整用藥對心腦血管疾病病人獲益并不明確。可見，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推進(jìn)卒中二級預(yù)防事業(yè)發(fā)展，任重而道遠(yuǎn)。

2 降脂藥

大量觀察數(shù)據(jù)表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[15]。而他汀是降脂治療的基石，他汀類藥物臨床Meta分析表明[16]，LDL-C每降低10%，卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低16%。2016年8月27日在歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)上發(fā)布的《血脂異常管理指南》再次肯定了LDL-C作為血脂評估主要參數(shù)和干預(yù)靶標(biāo)，對非心源性卒中病人，推薦強(qiáng)化他汀治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))，在卒中二級預(yù)防中，心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危者，LDL-C目標(biāo)值lt;1.8 mmol/L，基線LDL-C介于(1.8～3.5)mmol/L者，降低至少50%；心血管風(fēng)險(xiǎn)高危者，LDL-C目標(biāo)值lt;2.6 mmol/L，基線LDL-C介于(2.6～5.2)mmol/L者，降低至少50%。

在2006年發(fā)表的SPARCL研究[17]入組近(1～6)個(gè)月有腦卒中(70%)或TIA(30%)病史，排除房顫、心源性栓塞、冠心病及蛛網(wǎng)膜下腔出血，LDL-C水平介于(2.6～4.9)mmol/L(100～190 mg/dL)病人共4 731例，隨機(jī)分為80 mg阿托伐他汀鈣組和安慰劑組，中位隨訪期4.9年，治療組LDL-C水平降至72.9 mg/dL，對照組為128.5 mg/dL，治療組發(fā)生再中者265例，對照組共311例，治療組卒中的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低1.9%。在LDL-C降幅大于50%的病人中，卒中事件降低31%。然而，阿托伐他汀鈣組出血性卒中發(fā)生率多于安慰劑組。SPARCL研究評估了強(qiáng)化降脂在中風(fēng)二級預(yù)防中的作用，為他汀類藥物在卒中二級預(yù)防的應(yīng)用提供依據(jù)。

2016年發(fā)表的The Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE-3)[18]入組來自21個(gè)國家228家中心無心腦血管事件的中危人群共12 705例，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀10 mg組，坎地沙坦16 mg/氫氯噻嗪組12.5 mg組，降壓降脂聯(lián)合治療組及安慰劑組，平均隨訪5.6年，對降脂分支分析顯示，瑞舒伐他汀組發(fā)生卒中70例(1.1%)，安慰劑組發(fā)生卒中99例(1.6%)，他汀治療可使卒中相對風(fēng)險(xiǎn)降低30%，在心肌梗死及心血管事件方面，他汀組均優(yōu)于對照組，且沒有增加糖尿病和癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究顯示[19]，他汀類藥物可通過降低胰島素敏感性、減少胰島素分泌而增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物是否增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 降壓藥

高血壓是卒中的首要危險(xiǎn)因素，在一項(xiàng)卒中人群歸因危險(xiǎn)度分析中[20]，有34.6%卒中病人與血壓升高有關(guān)。2002年發(fā)表的一篇Meta分析[21]顯示，在115/75 mmHg～185/115 mmHg血壓區(qū)間，收縮壓( SBP)升高20 mmHg或舒張壓升高10 mmHg，心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)成倍數(shù)上升。故控制血壓對預(yù)防心腦血管疾病至關(guān)重要[22]。

2013年發(fā)表的SPS3研究納入3 020例MRI明確診斷的腔隙性腦梗死病人，隨機(jī)分為目標(biāo)SBP 130～149 mmHg組和目標(biāo)SBPlt;130 mmHg組，隨訪一年后，兩組平均SBP 分別是138 mmHg和127 mmHg，低目標(biāo)組與高目標(biāo)組發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為0.84，兩組在發(fā)生卒中、心肌梗死及血管性死亡復(fù)合終點(diǎn)事件方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低目標(biāo)組可以減少63%出血性卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)[23]。而2016年的HOPE-3降壓分支研究結(jié)果表明[24]，降壓治療僅對于收縮壓基線水平大于143.5 mmHg的亞組在預(yù)防心腦血管事件方面有獲益，對于基線收縮壓小于143.5 mmHg的，降壓治療可使眩暈及低血壓的發(fā)生率升高。目前對于合并高血壓的腦梗死病人目標(biāo)血壓數(shù)據(jù)有限，其理想血壓尚不確定。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)建議卒中病人的血壓低于140/90 mmHg。

H型高血壓即伴有同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高的高血壓，葉酸缺乏是導(dǎo)致血Hcy升高的主要原因，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，其基因C677T多態(tài)性影響酶活性，可致葉酸水平降低。2015年我國的CSPPT大型臨床研究[25]納入既往無中風(fēng)及心肌梗死病史的高血壓病人20 702例，隨機(jī)分為依那普利葉酸片組和依那普利組，中位隨訪4.5年，依那普利葉酸片組發(fā)生缺血性腦卒中223例(2.2%)，依那普利組292例(2.8%)，補(bǔ)充葉酸可在降壓治療基礎(chǔ)上再次降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)21%。該試驗(yàn)根據(jù)入組病人C677T基因型(CC，CT，TT)進(jìn)行分層，觀察結(jié)果示：CC(正常純合子)基因型病人卒中風(fēng)險(xiǎn)與基線葉酸水平呈負(fù)相關(guān)，且基線葉酸水平低者接受葉酸治療在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面獲益更大；CT(雜合子)基因型病人與CC基因型觀察結(jié)果一致，但趨勢均弱。TT(變異純合子)基因型無論基線葉酸水平如何，其卒中風(fēng)險(xiǎn)均較高，而在中國高血壓人群中，TT基因型頻率高達(dá)25%，其他種族僅為10%～12%[26]，加之中國人群葉酸水平較低，H型高血壓更為常見。該試驗(yàn)為腦卒中一級預(yù)防設(shè)計(jì)，其成果是否可用于二級預(yù)防尚待進(jìn)一步研究。

4 降糖藥

糖尿病是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。15%～33%的卒中病人患有糖尿病，再發(fā)卒中有9.1%歸因于糖尿病[27]。而幾乎所有2型糖尿病病人都存在胰島素抵抗這一代謝缺陷，胰島素抵抗被視為一種糖尿病前期狀態(tài)。當(dāng)未進(jìn)展為糖尿病時(shí)，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)會(huì)使缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)翻倍[28]。目前干預(yù)血糖或糖尿病前期對卒中二級預(yù)防作用的研究較少。

在2005年發(fā)表的PROactive研究中[29]，納入2型糖尿病、既往有大血管事件的來自歐洲19個(gè)國家321個(gè)中心的病人共5 238例，隨機(jī)分為吡格列酮組和對照組，平均隨訪35個(gè)月，結(jié)果顯示，吡格列酮可減少47%卒中復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險(xiǎn)。而2016年揭曉的 IRIS試驗(yàn)共納入3 874例既往有中風(fēng)或TIA發(fā)作、無糖尿病且存在胰島素抵抗的病人，隨機(jī)分為吡格列酮組(15～45 mg/d)和對照組[30]，結(jié)果顯示：對于既往有卒中或TIA發(fā)作的存在胰島素抵抗的病人，進(jìn)行為期5年的吡格列酮治療，每治療100例，可避免2.8例病人卒中或心梗，與此同時(shí)，增加了1.9例需要手術(shù)或住院治療的骨折病人。

盡管國際對于中風(fēng)二級預(yù)防不斷有新的策略，但幸存的腦梗死病人依然存在再中風(fēng)的高風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有的二級預(yù)防策略雖在一定程度上可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但仍有許多不確定因素，且?guī)淼乃幬锔弊饔貌蝗莺鲆暋?/p>

5 中醫(yī)藥

我國早在《內(nèi)經(jīng)》中對于中風(fēng)就有一定認(rèn)識，對腦梗后言語障礙有“喑”之稱，即舌強(qiáng)不能言。對于腦梗死后肢體偏癱，半身不遂等癥狀，有“偏枯，偏風(fēng)”之稱，如《靈樞·熱病》中提到“偏枯，身偏不用而痛，言不變，志不亂，病在分腠之間”。對于中臟腑，存在意識障礙的，則為“大厥、煎厥、薄厥”等，以“猝然昏仆，不省人事”為主要表現(xiàn)，如《素問·調(diào)經(jīng)論》“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死”，《素問·生氣通天論》中“陽氣者，煩勞則張，精絕，辟積于夏，使人煎厥……大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”[31]。中風(fēng)病因病機(jī)，唐宋以前，大多醫(yī)家認(rèn)為“內(nèi)虛邪中”確立“外風(fēng)”論，《靈樞》云：“虛邪偏客身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰，則真氣去邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯”，認(rèn)為中風(fēng)是因外風(fēng)侵襲，打破機(jī)體陰陽發(fā)病，治療則以祛風(fēng)散邪為主，佐以益氣扶正。唐宋以后，尤以金元時(shí)期“內(nèi)風(fēng)”論盛行，劉完素主張“心火暴盛”，李東垣認(rèn)為“正氣自虛”，朱丹溪主“濕痰生熱”，清代葉天士明確以“內(nèi)風(fēng)”立論，認(rèn)為“精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時(shí)起”，治以滋液熄風(fēng)，補(bǔ)陰潛陽。清代王清任將中風(fēng)后半身不遂，偏身麻木歸因于“氣虛血瘀”，并創(chuàng)立了補(bǔ)陽還五湯治療中風(fēng)恢復(fù)期。

對于卒中復(fù)發(fā)，明·秦景明《病因脈治》有云“中風(fēng)之癥……一年半載，又復(fù)舉發(fā)；三四發(fā)作，其病漸重”，闡述了中風(fēng)病容易復(fù)發(fā)，且愈發(fā)愈重。清代沈金鰲亦提及“若風(fēng)病既愈，而根株未能懸拔，隔一兩年或數(shù)年必再發(fā)，發(fā)則必加重，或至喪命”說明中風(fēng)復(fù)發(fā)是因未能治根，相當(dāng)于現(xiàn)代危險(xiǎn)因素失于控制。

中風(fēng)恢復(fù)及后遺癥期，多以“虛”“瘀”為主，治宜搜風(fēng)化痰，通絡(luò)化瘀，補(bǔ)益氣血等，現(xiàn)在多以補(bǔ)陽還五湯、地黃飲子等加減化裁以去除風(fēng)、火、痰、瘀等病理因素，兼以固護(hù)正氣，使邪無所依，達(dá)到中風(fēng)二級預(yù)防的目的。

總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，在治療及預(yù)防卒中方面取得一定成果，或在活血化瘀基礎(chǔ)上處方用藥，或以補(bǔ)陽還五湯為基礎(chǔ)加減化裁，制成多種中成藥或聯(lián)合西藥用于腦梗后治療及預(yù)防再中。燈盞生脈膠囊主要成分為人參、麥冬、五味子、燈盞細(xì)辛，功能益氣養(yǎng)陰，活血健腦，鈔建峰[32]通過多中心納入IS病人1 240例，按1∶1隨機(jī)分為燈盞生脈組和對照組，兩組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加燈盞生脈膠囊或安慰劑膠囊，隨訪1年后，治療組卒中復(fù)發(fā)率2.9%，對照組復(fù)發(fā)率5.16%(Plt;0.05)。一項(xiàng)評價(jià)腦安膠囊與阿司匹林在預(yù)防腦梗療效的大型臨床試驗(yàn)[33]中共納入卒中高危人群4 415例，隨機(jī)分為腦安膠囊組和阿司匹林50 mg/d組和70 mg/d組，平均隨訪16個(gè)月，結(jié)果顯示，校正年齡、性別差異后，腦安膠囊組中風(fēng)發(fā)病率較阿司匹林50 mg、70 mg組，分別下降了50.2%、36.0%。腦心通膠囊由補(bǔ)陽還五湯化裁而來，功能益氣活血、化瘀通絡(luò)。涂燕芬等[34]將219例既往有腦梗死病人分為治療組和對照組，兩組均抗血小板、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，治療組加用腦心通膠囊，平均隨訪1年，兩組在腦血管事件的累計(jì)發(fā)病率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而缺血性腦血管事件的發(fā)生，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療組7.41% vs 對照組 14.16%)，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 結(jié) 語

中藥在中風(fēng)二級預(yù)防中潛力巨大。辨證施治是中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病的基本原則，現(xiàn)代中藥對中風(fēng)預(yù)防方面的研究很少以辨證分型的方式選擇適合病人體質(zhì)的治療方案，對卒中病人不予辨證就施用某一中成藥，由此可能會(huì)低估中藥預(yù)防中風(fēng)的療效?，F(xiàn)有的中藥對卒中二級預(yù)防的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或缺少對照，或缺少統(tǒng)一療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，加之大部分此方面研究納入病例過少，隨訪時(shí)間短等問題，所得結(jié)果不能為國際認(rèn)可。因此，在解決上述問題的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有望提高中醫(yī)藥在中風(fēng)二級預(yù)防中的地位，為世界IS病人帶來福利。

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2016-10-27)

(本文編輯 王雅潔)

R743.3 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.013

1672-1349(2017)21-2706-04

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)項(xiàng)目(No.14401970300)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海 201203)

俞曉飛，E-mail：doctorxiaoyu@sina.com

信息：黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛.缺血性腦卒中內(nèi)科二級預(yù)防現(xiàn)狀[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2706-2709.