托珠單抗對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝的改善作用

洪雪蓮　陳芳　樊佳

[摘要] 目的 探討對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療對其骨代謝水平的影響。 方法 回顧性分析我院2015年9月～2016年9月收集的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者47例的臨床資料。治療前與治療后3個月，分別檢測患者的骨代謝、骨形成、骨吸收情況，并進(jìn)行腰、股BMD測量。 結(jié)果 治療前與治療后3個月，經(jīng)骨代謝指標(biāo)檢測與比較，可得患者的鐵蛋白水平顯著下降（P<0.05）；但血磷、血鈣、PTH、維生素D水平無明顯變化（P均>0.05）；經(jīng)骨吸收與骨形成標(biāo)檢測與比較，可得患者的各項指標(biāo)均出現(xiàn)明顯變化，各項指標(biāo)檢測水平均顯著下降（P均<0.05）；治療前后分別對患者的腰、股BMD進(jìn)行檢測，可得與治療前比較密度均顯著增加（P均<0.05）。治療后患者體內(nèi)的炎性因子水平均出現(xiàn)明顯的下降（P均<0.05）。47例患者均順利完成整個療程的治療，治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療效果確切，可以改善患者的骨代謝和骨形成、骨吸收情況，減輕骨破壞程度。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松；托珠單抗；骨代謝；骨密度

[中圖分類號] R593.22；R580 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）19-0018-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of tocilizumab on the level of bone metabolism in the patients with rheumatoid arthritis complicated with osteoporosis. Methods The clinical data of 47 patients with rheumatoid arthritis combined with osteoporosis in our hospital from September 2015 to September 2016 were retrospectively analyzed. Before treatment and 3 months after treatment，the bone metabolism，bone formation，and bone resorption were tested and lumbar and femoral BMD was measured. Results Before treatment and 3 months after treatment，by the determination and comparison of bone metabolism indices，the levels of ferritin were significantly decreased（P<0.05）； but the levels of serum phosphorus，calcium，PTH，vitamin D did not change significantly（P all >0.05）； according to the determination and comparison of bone resorption and bone formation，all indices were significantly changed in the patients，and the determination levels of all indices were significantly decreased（P all <0.05）； before and after treatment，the lumbar and femoral BMD were detected，and the density was significantly increased compared with that before treatment（P all <0.05）. After treatment，the level of inflammatory factors in the patients were significantly decreased（P all <0.05）. 47 patients successfully completed the entire course of treatment. No serious adverse events were observed during the course of treatment. Conclusion The curative effect of tocilizumab in the patients with rheumatoid arthritis complicated with osteoporosis has an exact effect，which can improve the bone metabolism，bone formation，and bone resorption，and reduce the degree of bone destruction.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Osteoporosis； Tocilizumab； Bone metabolism； Bone density

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在較高的骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，導(dǎo)致較高的骨折風(fēng)險，極易對患者身心造成極大的不利影響。目前傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物治療能一定程度上緩解患者的各項癥狀，減輕疼痛。但這類藥物主要起到消炎鎮(zhèn)痛、緩解病情的效果，卻無法控制疾病的進(jìn)展和對關(guān)節(jié)的損害[1]。近年來，各種新型的生物制劑開始被逐漸應(yīng)用于類風(fēng)濕性疾病的治療之中。托珠單抗即為一種新型的生物制劑，可以對關(guān)節(jié)破壞情況予以緩解，近年來開始逐漸應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者的臨床治療中[2]。本次研究納入47例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，探討對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療對其骨代謝水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

完整收集2015年9月～2016年9月間47例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。男27例，女20例，年齡最小31歲，最大76歲，平均（52.17±12.37）歲。臨床資料完整，可滿足本次研究的數(shù)據(jù)分析需求。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎按照 1987 年美國風(fēng)濕病年會上修訂的 RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)以中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會 1999 年制定的中國人骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)低于正常人骨峰值2.5SD為骨質(zhì)疏松[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①在我院門診及住院符合RA及OP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②能堅持治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個月內(nèi)曾接受骨質(zhì)疏松藥物治療，不包括補(bǔ)鈣者，長期使用可能影響骨鈣代謝的藥物者，維生素D缺乏者，嚴(yán)重肝腎功能不全、使用過性激素、甲狀旁腺激素、絕經(jīng)女性，除外長期臥床、原發(fā)、服用糖皮質(zhì)激素和患有甲狀腺甲狀旁腺疾病患者，孕婦及哺乳期婦女、長期便秘者，高鈣血癥、高尿酸血癥者，對鈣爾奇D過敏者。

對于本次研究過程中研究對象的治療方案，患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

治療期間所有患者均禁止應(yīng)用激素類藥物，對患者實施常規(guī)基礎(chǔ)治療。用藥甲氨蝶呤片（國藥準(zhǔn)字H1998 3205，湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，2.5 mg/片）7.5 mg/次 ，一日l次 ，每周1～2次，連續(xù)治療2周。鈣爾奇D片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029， 600 mg/片）600 mg/次，一日1次，連續(xù)治療2周。并對患者在治療起點及首次給藥后的第 4 周、第 8周分別給予托珠單抗注射液（批準(zhǔn)文號：S20130022，生產(chǎn)廠家：Chugai Pharma Manufacturing Co.， Ltd.）靜脈滴注治療，每次靜脈滴注時間保持在1 h以上。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前與治療后3個月，采集血液標(biāo)本送檢，分別檢測患者的骨代謝指標(biāo)，包括鐵蛋白、血磷、血鈣、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、維生素 [4]；骨形成指標(biāo)，包括Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）、骨鈣素（BGP）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；骨吸收指標(biāo)，包括抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、Ⅰ 型膠原羧基末端肽（ type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide，CTX）[5]。并進(jìn)行腰、股BMD檢測，骨密度測定采用我院引進(jìn)的雙能線骨密度儀（美國，GELunar）[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對研究過程中收集的到相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)用軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，用（x±s）形式表示對于患者治療前后的骨代謝等計量資料，采用 t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者骨代謝指標(biāo)變化情況檢測比較

治療前與治療后3個月，經(jīng)骨代謝指標(biāo)檢測比較，可得患者的鐵蛋白水平顯著下降（P<0.05）；但血磷、血鈣、PTH、維生素D水平無明顯變化（P均>0.05）。見表1。

2.2 治療前后患者骨吸收與骨形成指標(biāo)變化情況檢測比較

治療前與治療后3個月，經(jīng)骨吸收與骨形成指標(biāo)檢測比較，可得患者的各項指標(biāo)均出現(xiàn)明顯變化，各項指標(biāo)檢測水平均顯著下降（P均<0.05）。見表2。

2.3 治療前后患者骨密度指標(biāo)變化情況檢測比較

治療前后分別對患者的腰、股BMD進(jìn)行檢測，可得與治療前比較密度均顯著增加（P均<0.05）。見表3。

2.4 治療前后患者體內(nèi)炎性因子水平的變化比較

治療后患者體內(nèi)的炎性因子水平均出現(xiàn)明顯的下降（P均<0.05）。見表4。

2.5 治療安全性檢測

47例患者均順利完成整個療程的治療，治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的、能引起嚴(yán)重畸形的慢性自身免疫性疾病，根據(jù)疾病的程度不同，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)可以有關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、晨僵、畸形，最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘廢[7]。風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，除疾病本身易造成骨量丟失外，還有長期服用激素等進(jìn)一步加重骨量丟失，更容易引起骨質(zhì)疏松、骨痛甚至骨折[8]。目前國外的研究早已證實RA患者中存在較高的OP發(fā)生率。國外學(xué)者臨床研究表明RA患者中OP的發(fā)生率是正常人的2倍[9]。

對于類風(fēng)濕合并骨質(zhì)疏松患者，臨床治療的過程中，以往大多選擇應(yīng)用非甾類抗炎藥以及糖皮質(zhì)激素等[10-11]。上述藥物在治療中可以獲得一定的效果，但大多只能發(fā)揮出消炎鎮(zhèn)痛等作用，無法達(dá)到有效控制病情，改善患者骨代謝水平等效果[12]。近年來，各種生物制劑被逐漸的研發(fā)出來，并應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療之中[13-14]。托珠單抗即為一種重要的生物制劑類型，與傳統(tǒng)的類風(fēng)濕治療藥物比較，托珠單抗可以對疾病相關(guān)地炎癥因子予以直接的影響。進(jìn)而更加快速、有效的緩解患者的臨床癥狀，對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞情況予以抑制[15-16]。通過本次研究發(fā)現(xiàn)，治療前與治療后3個月，經(jīng)骨代謝指標(biāo)檢測與比較，可得患者的鐵蛋白水平顯著下降（P<0.05）；但血磷、血鈣、PTH、維生素D水平無明顯變化；經(jīng)骨吸收與骨形成指標(biāo)檢測比較，可得患者的各項指標(biāo)均出現(xiàn)明顯變化，各項指標(biāo)檢測水平均顯著下降；治療前后分別對患者的腰、股BMD進(jìn)行測量，可得與治療前比較密度均顯著增加。上述結(jié)果表明，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療效果確切，可以改善患者的骨代謝和骨形成、骨吸收情況，減輕骨破壞程度。

人體的骨代謝是一個十分緩慢的過程，為了實現(xiàn)骨骼的更新，需要通過不斷的骨吸收以及骨形成，最終共同完成骨骼的更新[17]。但受到疾病的影響，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者的的骨代謝情況會出現(xiàn)異常變化[18-19]?；颊叩墓俏张c骨形成都會出現(xiàn)明顯增加的情況，但骨吸收的增加幅度明顯大于骨形成[20]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中，白細(xì)胞介素-6（IL-6）是十分重要的致病因素。而生物制劑托珠單抗即為針對這個全新靶點的拮抗劑，在應(yīng)用之后，可以對IL-6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程予以阻斷，進(jìn)而有效改善患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，減輕關(guān)節(jié)破壞的程度[21-22]。在治療過程中，托珠單抗可以直接作用于該病的致病因子，具有迅速起效、持續(xù)增效等特點，可以獲得較理想的臨床效果[23]。另外，本次研究在中，在治療后患者體內(nèi)的炎性因子水平均出現(xiàn)明顯的下降。提示通過對患者實施托珠單抗治療，可以有效改善患者體內(nèi)的炎性水平，進(jìn)而減少骨和軟骨組織破壞程度，改善患者的關(guān)節(jié)破壞情況，改善骨破壞，發(fā)揮出理想的骨保護(hù)作用，進(jìn)而有效改善患者的骨代謝情況[24-25]。通過本次研究還發(fā)現(xiàn)，47例患者均順利完成整個療程的治療，治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。證實了托珠單抗治療具有良好的安全性，表明對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療是一種安全有效的治療方案。

綜上所述，通過本次研究可以初步證實，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者實施托珠單抗治療效果確切，可以改善患者的骨代謝和骨形成、骨吸收情況，減輕骨破壞程度。但是，總體來看本次研究收集到的患者樣本數(shù)量還比較少，相應(yīng)的觀察時間也偏短。為此，關(guān)于托珠單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者 臨床治療過程中的長期應(yīng)用效果等，還有待在今后收集更多的臨床資料，予以長期的觀察分析。

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（收稿日期：2017-04-07）