鐵調(diào)素與骨質(zhì)疏松鼠

姜宇 徐又佳

1.無(wú)錫市第二人民醫(yī)院, 江蘇 無(wú)錫 214000 2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院,江蘇 蘇州 215002

骨質(zhì)疏松(osteoporosis)是機(jī)體非特異性內(nèi)分泌紊亂而導(dǎo)致的全身骨量減少的代謝性骨病[1]。骨質(zhì)疏松的病理改變是骨的韌性下降，脆性增加，輕度外傷即可發(fā)生骨折。隨著我國(guó)人口老齡化問(wèn)題的突出，骨質(zhì)疏松癥的治療也顯得越來(lái)越重要。然而，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)理和治療目前尚不完全清楚和肯定，實(shí)踐中仍然有許多問(wèn)題尚待解決，因此研究骨質(zhì)疏松的相關(guān)機(jī)理依然是一項(xiàng)十分有價(jià)值的工作。近幾年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)鐵代謝與骨的礦化有著密切聯(lián)系[2-4]。那么在骨質(zhì)疏松的發(fā)生過(guò)程中是否存在鐵代謝異?，F(xiàn)象就顯得十分有實(shí)用價(jià)值。鐵是機(jī)體必需的微量元素之一，體內(nèi)許多生化反應(yīng)都需要鐵參與，如血紅蛋白、細(xì)胞色素、各種氧化還原酶的組成。體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)需要鐵調(diào)素(hepcidin)的調(diào)節(jié)，其機(jī)理為：鐵調(diào)素與膜轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，使其降解失去活性，從而阻斷了胞內(nèi)鐵向胞外轉(zhuǎn)移，使胞外鐵降低[5-7]。鐵代謝與骨代謝相關(guān)性的研究越來(lái)越深入，很多影響骨代謝的因素同時(shí)也涉及到鐵代謝。Andriopoulos等[8]報(bào)道，鐵調(diào)素的功能與作為重要骨代謝指標(biāo)的骨形成蛋白(BMP)緊密相關(guān)。同年，Meynard等[9]報(bào)道，敲除BMP基因老鼠體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)水平極為低下，其肝臟、心臟、胰臟的腺泡細(xì)胞和腎小管上均出現(xiàn)了嚴(yán)重的鐵沉積現(xiàn)象。鐵不足會(huì)使骨密度降低[10]，而鐵超載與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)[11]。有報(bào)道股骨頸骨折、地中海貧血、血色病、吸煙、過(guò)量飲酒、感染及停經(jīng)等引起的骨質(zhì)疏松，有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即體內(nèi)鐵的超載[12-15]。見(jiàn)圖1。

圖1 骨質(zhì)疏松是一個(gè)系統(tǒng)性的疾病，當(dāng)骨的重吸收超過(guò)骨的形成，并導(dǎo)致其微小的結(jié)構(gòu)的改變。A脆性骨折易發(fā)生在患者的腕關(guān)節(jié)，脊柱和髖關(guān)節(jié)。B小鼠的骨質(zhì)疏松骨與正常組的mirco CT的比較。C微觀的成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的吸收收;1一個(gè)破骨細(xì)胞獨(dú)特的形態(tài);2 -破骨細(xì)胞TRAP染色;3 圖片示多個(gè)成骨細(xì)胞礦化矩陣(白色箭頭);4 茜素紅染色顯示的是礦化的成骨細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)。Fig.1 Osteoporosis is a systemic disease, when reabsorption of bone exceeds bone formation, a change of bone microscopic structure occurs.A.Brittle fractures occurred in osteoporotic patients at wrist, spine and hip.B.The micro CT of osteoporosis mice compared with normal group.C.Microscopic bone formation of osteoblast and bone reabsorption of osteoclast.1 A unique form of osteoclast; 2 TRAP staining of an osteoclast; 3 Images of multiple osteoblast mineralization matrix (white arrow); 4 Alizarin red staining shows the mineralized osteoblasts secreting extracellular matrix.

關(guān)于鐵調(diào)素本身的研究以及與鐵調(diào)素相關(guān)的研究已取得了很多進(jìn)展[16-18]，有研究提出“鐵介導(dǎo)性骨異?！辈煌谝酝芯康难h(huán)代謝異常，是另一類導(dǎo)致骨異常的因素。在這類因素中：(1)鐵調(diào)素參與著體內(nèi)鐵的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)；(2)體內(nèi)鐵的動(dòng)態(tài)平衡影響著骨代謝、影響著骨礦化過(guò)程。因此，將兩者結(jié)合起來(lái)，在骨質(zhì)疏松研究領(lǐng)域，觀察、研究“鐵代謝調(diào)節(jié)因素(鐵調(diào)素)”在“骨代謝異常(骨質(zhì)疏松)”過(guò)程中的作用，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理、治療將有著十分積極的臨床意義；這還因?yàn)殍F調(diào)素已開(kāi)始進(jìn)行人工合成研究，已有學(xué)者正致力于將鐵調(diào)素商品化；如能及早、全面了解鐵調(diào)素對(duì)骨組織異常的影響機(jī)制，將對(duì)骨質(zhì)疏松治療新的干預(yù)方法研究有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

Liu等[19]通過(guò)觀察去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松模型給予鐵螯合劑，發(fā)現(xiàn)骨量丟失和骨微結(jié)構(gòu)破壞得到緩解，提示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與骨組織中鐵沉積密切相關(guān)。Tsay等[20]對(duì)鐵超載小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)活性氧起著重要作用，說(shuō)明氧化應(yīng)激可能是鐵超載引起骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要機(jī)制。李君平等[21]研究發(fā)現(xiàn)去卵巢小鼠血清鐵水平較假手術(shù)組降低，劉祿林等[22]發(fā)現(xiàn)去卵巢大鼠血清鐵水平與假手術(shù)組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與動(dòng)物周齡及干預(yù)時(shí)間有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)鐵積累會(huì)通過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生活性氧(ROS)[23-25]，而ROS能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，增強(qiáng)骨吸收[26]。Lj等[27]認(rèn)為高鐵通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及腫瘤壞死因子促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增加骨吸收。Jia等[28]用枸櫞酸鐵銨(FAC)培養(yǎng)RAW264.7發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞數(shù)隨FAC濃度增加而增加，提示高鐵環(huán)境下破骨細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)。對(duì)于成骨細(xì)胞，Yamasaki等[25]報(bào)道鐵過(guò)載會(huì)抑制其增殖，Yang等[28]發(fā)現(xiàn)高鐵使前成骨細(xì)胞保持在未分化狀態(tài)。徐又佳等[30]和王冰等[31]發(fā)現(xiàn)，維甲酸及糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松模型伴有鐵調(diào)素表達(dá)變化，提示鐵調(diào)素在其他類型骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也有一定作用。

鐵調(diào)素可顯著增加去卵巢大鼠的骨密度，改善力學(xué)性能。鐵調(diào)素對(duì)骨代謝影響的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究，針對(duì)鐵調(diào)素及其他去鐵劑的研究可能為絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松的防治提供更多思路。