骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的研究進(jìn)展

張 欣,劉 敏,戴火祥,黃麗紅

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 老年病干部科，吉林 長春130033)

*通訊作者

骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的研究進(jìn)展

張 欣,劉 敏,戴火祥,黃麗紅*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 老年病干部科，吉林 長春130033)

骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是老年人群的常見慢性病。既往認(rèn)為這兩種疾病是不相關(guān)的，但是現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明這兩種疾病之間存在密切的聯(lián)系。大量流行病學(xué)研究表明骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病常常共存于同一個(gè)體，并且存在共同的影響因素，以及二者兼顧的治療藥物。本文將從一些骨代謝指標(biāo)調(diào)節(jié)劑以及相關(guān)炎性因子的方面簡述骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的共同發(fā)病機(jī)制，將對未來開辟新的靶向治療藥物提供研究思路。

1 流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松患者常伴有動(dòng)脈粥樣硬化。在一項(xiàng)來自Rotterdam的研究分析中表明，低骨礦物質(zhì)密度(LBMD)與外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。Hak AE等對720例絕經(jīng)后婦

女做了主動(dòng)脈鈣化與骨量之間的相關(guān)性的前瞻性研究，進(jìn)行了8.9±0.8年的隨訪，通過監(jiān)測腹主動(dòng)脈鈣化程度與掌骨骨密度的變化，發(fā)現(xiàn)了絕經(jīng)后婦女動(dòng)脈粥樣硬化中鈣化的進(jìn)展與骨量減少有關(guān)[2]。動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段的特征是血管順應(yīng)性的變化，在Kenichi Hirose等的7865例大樣本量研究中，測量動(dòng)脈僵硬度(肱-踝脈搏波速度)與骨密度降低(BMD)顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段和骨密度降低之間的關(guān)聯(lián)[3]。而骨量減少是骨質(zhì)疏松的早期病理表現(xiàn)。由此可得，骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化存在著密切的聯(lián)系。

現(xiàn)有的在人類和動(dòng)物的體內(nèi)外研究實(shí)驗(yàn)表明，許多致動(dòng)脈粥樣硬化因子/因素如雌激素缺乏、血脂異常、氧化應(yīng)激、一氧化氮(NO)的降低、炎性細(xì)胞因子、同型半胱氨酸，和久坐不動(dòng)的生活方式等也影響骨形成[2,4]。表明二者之間存在著共同的影響因素。

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，目前臨床上廣泛應(yīng)用的他汀類和雙膦酸鹽類藥物具備二者兼顧的治療作用。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，廣泛用于抗動(dòng)脈脈粥樣硬化的治療。有研究通過監(jiān)測服用他汀類藥物患者的骨密度測定結(jié)果，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以增加骨密度。表明他汀類藥物不僅能抗動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)也可能具有抑制骨質(zhì)疏松的作用，而其相關(guān)藥理機(jī)制尚未完全明了。雙膦酸鹽類藥物常用于治療骨質(zhì)疏松癥。在陳基敏[5]等的藥物臨床研究中，經(jīng)阿侖膦酸鈉治療6個(gè)月后，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與治療前比較顯著降低，證明阿侖膦酸鈉可以改善絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化的程度，并且其抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥理作用已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2 共同發(fā)病機(jī)制

很多國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。例如旁分泌的骨代謝指標(biāo)調(diào)節(jié)劑如基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和骨鈣素(OC)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和骨橋蛋白(OPN)，骨保護(hù)素(OPG)等也存在于脈管系統(tǒng)中[16]。而一些與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的炎性細(xì)胞因子如核因子κB(NF-κB)、一氧化氮(NO)等也具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用。

2.1 基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和骨鈣素(OC)

2.1.1 γ-羧基酸(GLA)含有蛋白質(zhì)，包括基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和骨鈣素(OC)，是類骨質(zhì)形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑和抑制劑。MGP是一種分泌蛋白，在軟骨細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。MGP調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨形成及抑制血管壁鈣化(圖1)。經(jīng)華法林治療的大鼠，維生素K依賴的MGP發(fā)生明顯的消耗，出現(xiàn)了加速礦化和生長板閉合的結(jié)果[6]。有研究證實(shí)，在妊娠早期抗凝治療的人類胚胎中也有類似的特點(diǎn)[7]。這些數(shù)據(jù)都明確了MGP抗骨礦化的作用。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏MGP表達(dá)的基因敲除小鼠，快速出現(xiàn)廣泛的、甚至是致命的動(dòng)脈鈣化[8]。MGP在正常人中組成型表達(dá)，而在主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者中是表達(dá)上調(diào)[9]，說明可能存在一些代償機(jī)制來限制血管的鈣化作用。

2.1.2 Osteocalcin(OC)，是豐富存在于骨組織中的蛋白質(zhì)，也能抑制鈣化。OC基因缺失的小鼠表現(xiàn)出了骨形成的增強(qiáng)[10]，同時(shí)表明OC可能在抑制骨礦化過程中并不發(fā)揮主導(dǎo)作用。而有人體研究表明，在正常血管和動(dòng)脈粥樣硬化血管中OC與MGP表達(dá)相平行[11]，并且血清OC在動(dòng)脈粥樣硬化婦女表達(dá)升高[12,13]。有研究推測指出OC可能通過影響MGP間接抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生?？偠灾壳癘C在骨及血管壁中發(fā)揮的作用尚未闡明。

2.2 Nuclear factor κB (NF-κB) 核因子κB

核因子κB (Nuclear factor κB,NF- κB) 是調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子之一。 NF- κB能特異的結(jié)合DNA，參與許多基因特別是與機(jī)體防御功能及炎癥反應(yīng)有關(guān)的即早基因的表達(dá)調(diào)控。 組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn),人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中激活的核因子NF-κB主要見于血管的中膜層和內(nèi)膜層細(xì)胞中。在經(jīng)典途徑中，IκB作為一種抑制蛋白，與NF-κB緊密結(jié)合從而抑制了NF-κB的活性，當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，IκB蛋白被快速磷酸化后被蛋白酶降解，而解離出來的NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，結(jié)合并刺激靶基因的表達(dá)，同時(shí)IκB的降解產(chǎn)物p50/p65 二聚物，轉(zhuǎn)移至胞核后啟動(dòng)與細(xì)胞免疫、 炎性反應(yīng)等有關(guān)因子的基因表達(dá)[14,15]，在動(dòng)脈血管壁內(nèi)引起炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。因此NF-κB的激活是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制之一[16]。同時(shí)有研究表明，NF- κB傳導(dǎo)的通路對破骨細(xì)胞的基因表達(dá)和激活骨吸收、以及對多個(gè)成骨因子表達(dá)的抑制有著重要作用(圖1)[17]。這種轉(zhuǎn)錄因子激活動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)和激活破骨細(xì)胞、抑制成骨細(xì)胞的機(jī)制可能是連接動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥的最重要的事件之一。

2.3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和骨橋蛋白(OPN)

2.3.1 BMPs屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)蛋白質(zhì)家族，BMP-2和BMP-4是誘導(dǎo)骨形成的主要分子[18]。有研究表明，局部應(yīng)用BMP刺激成骨和人體骨間隙愈合[19]。有文獻(xiàn)提出，BMP-2/4能吸引多能間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)化(圖1)，并且BMPs能刺激成骨細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵分子核心結(jié)合因子α1(Cbfa-1)的表達(dá)[20]。鑒于其骨誘導(dǎo)特性，我們可以推測，骨形態(tài)發(fā)生蛋白的表達(dá)有利于血管鈣化。并且事實(shí)上，有研究發(fā)現(xiàn)在人類動(dòng)脈粥樣硬化病變部位BMP-2和Cfba-1表達(dá)是增強(qiáng)的，而在正常動(dòng)脈缺如[21]。而且發(fā)現(xiàn)BMP-Cbfa-1通路對MGP有抑制效應(yīng)，抑制MGP限制血管鈣化的作用，因此BMP-2可以間接促進(jìn)血管鈣化。

2.3.2 Osteopontin(OPN)，一種多功能的非膠原基質(zhì)蛋白，在各種類型細(xì)胞，包括骨和血管組織細(xì)胞中表達(dá)。最近的研究表明，OPN基因敲除的小鼠有抵抗骨吸收的作用[22,23]。因此OPN是破骨細(xì)胞活性的重要調(diào)節(jié)器，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，加速骨吸收(圖1)。此外，OPN可能是血管炎癥的關(guān)鍵作用，可能直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。有研究表明，OPN激活血管平滑肌細(xì)胞中的血管緊張素II誘導(dǎo)的炎癥因子NF-κB和AP-1，引發(fā)血管壁的炎癥反應(yīng)[24](圖1)。事實(shí)上，在過度表達(dá)OPN的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)血管中膜層增厚以及血管損傷后內(nèi)膜層增生[25]。因此，OPN可能獨(dú)立地調(diào)節(jié)骨質(zhì)礦化和血管壁炎癥反應(yīng)。

2.4 骨保護(hù)素(OPG)以及RANK/RANKL/OPG

骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，是一種腫瘤壞死因子(TNF)受體家族誘導(dǎo)的可溶性的細(xì)胞因子，也被稱為破骨細(xì)胞抑制因子，可以有效的抑制破骨細(xì)胞的形成[26]。由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，因此廣泛存在于人體多種組織內(nèi)。由成骨細(xì)胞分泌的OPG配體OPGL與成熟破骨細(xì)胞表面的RANK(receptor activator of NF-κB)/RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)(RANK為膜受體，RANKL為膜配體)結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)其活性，RANK/RANKL在破骨細(xì)胞的生長分化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而OPG與OPGL結(jié)合抑制其與RANK結(jié)合，間接抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收(圖1)。所以，OPG可以反映骨代謝水平，當(dāng)OPG降低時(shí)，骨吸收增多。而絕經(jīng)后期OPG升高，表明機(jī)體狀態(tài)骨吸收大于骨形成，代償性O(shè)PG升高。OPG在正常的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中亦有表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)在晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變中，OPG的水平與血管鈣化相關(guān)，研究結(jié)果表明，OPG有抑制血管鈣化的作用。并且OPG可以通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能而阻止炎癥因子聚集，抑制血管壁的炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

圖1 骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化的共同發(fā)病機(jī)制

2.5 一氧化氮(NO)

NO，是一個(gè)調(diào)節(jié)骨和血管各項(xiàng)功能的關(guān)鍵的多分子物質(zhì)。NO在內(nèi)皮細(xì)胞由一組內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS)催化產(chǎn)生，這種一氧化氮合成酶催化L精氨酸轉(zhuǎn)換成NO和瓜氨酸。正常機(jī)體生理狀態(tài)下會產(chǎn)生一種依賴于鈣和鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)，通過這個(gè)路徑會生成少量的NO對血管內(nèi)膜起保護(hù)作用，維持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的正常生理功能。相反，病理狀態(tài)下會產(chǎn)生一種不依賴鈣和鈣調(diào)蛋白的誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，可以獨(dú)立和持續(xù)地產(chǎn)生大量NO[27]。

有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠內(nèi)皮cNOS的缺失導(dǎo)致高血壓、內(nèi)皮功能障礙、增強(qiáng)血管新生內(nèi)膜的形成；同時(shí)，這些小鼠還表現(xiàn)出成骨細(xì)胞數(shù)量和功能的降低、骨皮質(zhì)變薄、骨密度降低等骨質(zhì)疏松的病理表現(xiàn)[28]。并且發(fā)現(xiàn)高劑量外源性雌激素作用于cNOS基因敲除小鼠沒有表現(xiàn)出典型的合成代謝刺激。這些研究表明，cNOS活性在成骨細(xì)胞功能和骨轉(zhuǎn)換中起著至關(guān)重要的作用，并且證實(shí)有些藥物如雌激素等是通過調(diào)節(jié)cNOS來達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的效果的[29]。與之相反，在病理狀態(tài)下，iNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生的高濃度NO，抑制成骨細(xì)胞的生長和分化[30]。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，在患炎癥性骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型中，相比于野生型小鼠，缺乏iNOS的小鼠的骨質(zhì)流失較輕[31]，此時(shí)，NO水平與BMD值呈負(fù)相關(guān)。而在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中，當(dāng)血管發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞中iNOS可誘導(dǎo)NOS催化產(chǎn)生NO[32]。NO通過降低血小板內(nèi)Ca 2 +的濃度，抑制血小板的激活和集聚，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[33]。并且，NO有強(qiáng)大的舒張血管的作用，主要通過一氧化氮 / 環(huán)磷酸鳥苷途徑舒張血管，同時(shí)有研究表明NO能抑制內(nèi)皮素-1的分泌從而產(chǎn)生舒張血管的作用。大劑量的NO有抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。因此，在骨和血管組織中，NO的生物反應(yīng)是劑量依賴性的。iNOS加重骨丟失但能抑制血管收縮，而缺乏cNOS加速動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥(圖1)。

3 展望

綜上所述，骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化之間確實(shí)存在著某些共同的發(fā)病機(jī)制，他們共同影響著骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展甚至轉(zhuǎn)歸，然而，骨質(zhì)疏松和動(dòng)脈粥樣硬化之間是否存在明確的因果關(guān)系以及是否互為危險(xiǎn)因素還有待進(jìn)一步研究。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加速，與年齡明顯相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生越來越多，充分認(rèn)識這兩種疾病，繼續(xù)深入研究它們的共同發(fā)病機(jī)制有助于開辟新的二者兼顧的臨床治療途徑。

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1007-4287(2017)07-1290-04

2016-07-22)