吉西他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性

馮衛(wèi)能?張華?陳澤程?唐溢聰?梁劍苗?冼海兵?鄧燕明

[摘要] 目的 觀察吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案對(duì)比吉西他濱單藥方案三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。 方法 收集我院2012年6月～2014年6月進(jìn)行三線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者68例，其中38例接受吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療，30例接受吉西他濱單藥化療。采用RE-CIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療有效率，采用美國國立癌癥研究所毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.0評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。 結(jié)果 吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的有效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均高于吉西他濱單藥組。聯(lián)合化療組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎及疲乏發(fā)生率較單藥組高，但主要為I～I(xiàn)I級(jí)毒性反應(yīng)。 結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于吉西他濱單藥，耐受性良好，可作為晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的選擇。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱；替吉奧；三線化療

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）09-28-04

Curative effects and safety of gemcitabine combined with tegafur gimeracil oteracil potassium compared with single gemcitabine third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer

FENG Weineng ZHANG Hua CHEN Zecheng TANG Yicong LIANG Jianmiao

XIAN Haibing DENG Yanming

Department of Head and Neck and Thoracic Medical Oncology， the First People's Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China

[Abstract] Objective To observe curative effects and safety of gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium compared with single Gemcitabine third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods 68 patients with advanced non-small cell lung cancer who received third-line treatment in our hospital from June 2012 to June 2014 were selected. Among whom， 38 patients were given gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium for treatment while other 30 patients were given gemcitabine chemotherapy. RECIST criteria 1.1 standard was adopted to evaluate effective of chemotherapy and National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 4.0. （NCI-CTCA） was adopted to evaluate toxic reaction. Results Effective rate， median progression-free survival and overall survival of the gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium group were all higher than those of the gemcitabine group. Incidences of myelosuppression， gastrointestinal reaction， oral mucositis and fatigue in the combined chemotherapy group were higher than those of the single group. There were mainly toxic reactions of I-II grade. Conclusion Gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer has better effect than single gemcitabine. It has good tolerance and it can be regarded as a choice of third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Gemcitabine； Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium； Third-line chemotherapy

肺癌是世界范圍最常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%，超過65%的NSCLC在診斷時(shí)已屬晚期?；冖笃陔S機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果，晚期非小細(xì)胞肺癌的一線及二線治療已確立標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療，目前并無標(biāo)準(zhǔn)方案，如患者既往沒有用過，吉西他濱單藥可作為三線治療的選擇[2]。

替吉奧（S-1）是口服的氟尿嘧啶類藥物，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的抗癌活性[3]。吉西他濱與替吉奧具有良好的協(xié)同抗腫瘤作用，研究結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期非小細(xì)胞肺癌可獲得較好的療效而且耐受性良好[3]。但吉西他濱聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌是否優(yōu)于吉西他濱單藥尚不清楚。

本研究回顧性分析吉西他濱聯(lián)合替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，探索吉西他濱聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2014年6月我科收治且符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究：經(jīng)病理確診為的NSCLC；按2009年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）肺癌TNM分期為IV期；無腦轉(zhuǎn)移；既往接受過2個(gè)治療方案；三線治療方案為吉西他濱聯(lián)合替吉奧或吉西他濱單藥；年齡18～70歲；行為狀態(tài)（PS） 0～1分；骨髓功能、肝功能、腎功能正常；有可測量病灶。共68例患者納入研究，根據(jù)治療方法不同分為兩組，其中吉西他濱聯(lián)合替吉奧組38例，其中男24例、女14例、年齡≥60歲14例、<60歲24例，組織類型：腺癌26例、鱗癌12例。吉西他濱單藥組30例，男18例、女12例、年齡≥60歲14例、<60歲16例，組織類型：腺癌22例、鱗癌8例，兩組患者的性別、年齡及組織類型等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案具體用法：吉西他濱1000mg/m2 靜脈滴注，第1天和第8天；替吉奧60mg/（m2·d）（分2次），第1 ～ 14天口服。吉西他濱單藥方案具體用法：吉西他濱1000mg/m2 靜脈滴注，第1天和第8天。每21天為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，化療最多不超過6個(gè)周期。吉西他濱，生產(chǎn)廠家：美國禮來公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20110536。替吉奧，生產(chǎn)廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080802。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

近期療效按照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版 [4]分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressivesease，PD），獲得CR或PR的患者4周后再確認(rèn)療效。有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）= （CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效為無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival， OS）。PFS定義為從化療開始至疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。OS定義為從化療開始至任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間?；煻拘栽u(píng)價(jià)按照美國國立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）4.0 版?；煷_定療效后每2個(gè)月隨訪一次，末次隨訪時(shí)間為2016年12月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)比較組間臨床病理特征、ORR及DCR。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算PFS及OS，并行Log-rank 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的ORR及DCR分別為28.9%（11/38）、55.2%（21/38） 。吉西他濱單藥組的ORR及DCR分別為6.7%（2/30） 、 30%（9/30）。吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的ORR及DCR均優(yōu)于吉西他濱單藥組（ORR：χ2=5.382，P= 0.020；DCR：χ2=4.340，P= 0.037）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的中位PFS和OS分別為5個(gè)月（95% CI：3.210～6.790）、11.2個(gè)月（95%CI：8.330～14.070）。吉西他濱單藥組的中位PFS和OS分別為3個(gè)月（95%CI：2.468～3.532）、7.6個(gè)月（95% CI：5.319～9.881）。吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的PFS及OS優(yōu)于吉西他濱單藥組（PFS：χ2= 4.889，P= 0.027；OS：χ2=3.899，P=0.048），見圖1 ～ 2。

2.3 毒性反應(yīng)

兩組的毒性反應(yīng)均以白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、皮疹常見。相比吉西他濱單藥組，吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、疲乏發(fā)生率更高，但以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主。見表1。

3 討論

目前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的發(fā)病率逐年上升，其中>60歲的老年患者占較大比例，且就診時(shí)多數(shù)已為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)?；煶蔀槭走x治療非小細(xì)胞肺癌方法，經(jīng)化療后患者可以顯著改善患者的臨床癥狀，延長生存時(shí)間。

多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已證實(shí)晚期非小細(xì)胞肺癌一線及二線治療的作用，并確定了標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。由于缺乏高級(jí)別證據(jù)，晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的作用不明確。隨著治療藥物的增多，在臨床實(shí)踐中，越來越多晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受三線治療，而且，回顧性分析結(jié)果顯示三線治療可延長患者的生存期[3，5-6]。

吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑是一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[1]。吉西他濱單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率為3.5%～13%，中位生存時(shí)間6～7個(gè)月[7]，療效不甚理想。但對(duì)于一線及二線治療沒有用過吉西他濱的晚期非小細(xì)胞肺患者，三線治療可以選擇吉西他濱單藥化療[2]。在本研究中，吉西他濱單藥三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌肺癌的ORR及中位生存時(shí)間與既往研究結(jié)果相似。

替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)，單藥替吉奧對(duì)多種實(shí)體 瘤具有明顯的抑制作用，如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌，包括肺癌[8]。

替吉奧包含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西三種成分，其中氟尿嘧啶可被正常器官和腫瘤組織中的二氫嘧啶脫氧酶（DPD）快速降解而失活，肺組織中DPD活性高于胃腸、乳腺等器官，導(dǎo)致氟尿嘧啶對(duì)肺癌細(xì)胞療效差。替吉奧中的吉美嘧啶是一種強(qiáng)力的DPD抑制劑，能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時(shí)問而提高替加氟的抗腫瘤效力[9]。因此，替吉奧可應(yīng)用于肺癌治療。

Ono A等[10]應(yīng)用替吉奧三線及四線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的ORR及中位生存時(shí)間分別為5.7%、7個(gè)月。在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中，Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合順鉑或卡鉑可取得與一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案紫杉醇聯(lián)合卡鉑及多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案同樣的療效[11-13]。上述研究均顯示替吉奧對(duì)肺癌的良好抗腫瘤活性。臨床前實(shí)驗(yàn)研究顯示替吉奧與吉西他濱通過不同機(jī)制抑制腫瘤DNA合成，兩者聯(lián)用具有良好的抗腫瘤協(xié)同作用[14]。在臨床實(shí)踐中，Takiguchi Y等[15]報(bào)道吉西他濱聯(lián)合替吉奧二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的ORR可達(dá)23.5%，中位PFS及OS分別為6.6個(gè)月、19.9個(gè)月，顯示良好的療效，且毒副反應(yīng)輕。張杰等[16]比較吉西他濱聯(lián)合替吉奧和吉西他濱單藥二線治療ⅢB期老年肺鱗癌患者的療效，聯(lián)合組的ORR、PFS及OS分別為39.62%、4.3個(gè)月、9.2個(gè)月。單藥組的ORR、PFS、OS分別為19.23%、3.8個(gè)月、8個(gè)月。吉西他濱聯(lián)合替吉奧組優(yōu)于吉西他濱單藥組。

本研究中，吉西他濱聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的ORR、PFS及OS分別為28.9%、5個(gè)月、11.2個(gè)月，均優(yōu)于吉西他濱單藥。與上述研究結(jié)果類似，均顯示吉西他濱與替吉奧治療肺癌具有協(xié)同作用。在毒性反應(yīng)方面，主要為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、疲乏等。發(fā)生率均高于吉西他濱單藥組，但主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)毒副反應(yīng)，與既往研究結(jié)果相似，本組病例無患者因毒副反應(yīng)而減量或終止化療。

本研究存在一些不足之處，本研究為回顧性研究，樣本量小，兩組間后續(xù)治療不平衡，容易導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

總之，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱單藥，且不良反應(yīng)較輕、耐受性好，值得臨床應(yīng)用。但由于本研究病例數(shù)較少，有待于更多病例進(jìn)一步研究其應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2017-04-17）