SOX方案和GP方案治療晚期三陰性乳腺癌效果和安全性對比

蘇偉民++楊錠洪++林長裕

[摘要]目的 評價應用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和吉西他濱聯(lián)合順鉑在治療晚期三陰性乳腺癌的效果及對不良反應的差異。方法 選擇2012年1月～2015年1月在我院就診的76例未經(jīng)治療東部腫瘤協(xié)作組積分（ECOG）≤1分的晚期三陰性乳腺癌患者，隨機分為SOX組（38例）和GP組（38例），分別給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，兩組均21 d為一個周期，治療最少8個周期，比較兩組患者的臨床治療效果，患者總體生存期（OS）和無進展生存期（PFS），Ⅲ級以上不良反應等。結果 兩組患者的中位隨訪時間分別為22.4（18.2～25.7）個月和23.3（17.8～24.9）個月。SOX組的總有效率（RR）為57.89%（22/38），疾病控制率（DCR）為76.32%（29/38），GP組的分別為63.16%（24/38）和73.68%（28/38）；兩組的OS無明顯差異[HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]，GP組的PFS顯著高于SOX組[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05]。兩組Ⅲ級以上不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結論 吉西他濱聯(lián)合順鉑的無進展生存期優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，但兩種方案的總生存期和Ⅲ級以上不良反應率無明顯差異，兩種方案用于晚期三陰性乳腺癌均較為安全有效。

[關鍵詞]乳腺癌；奧沙利鉑；替吉奧；吉西他濱；鉑類

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）06（b）-0069-03

[Abstract]Objective To evaluate the difference in the efficacy and adverse reactions of application of Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin in treatment of advanced triple negative breast cancer.Methods Altogether 76 cases of untreated triple negative breast cancer patients with Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） score ≤1 were treated from January 2012 to January 2015 in our hospital were randomly divided into SOX Group （38 cases） and GP Group（38 cases）.Two groups were treated with Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin respectively for at least 8 cycles （21 days as a cycle） so as to compare the clinical response rate （RR），overall survival （OS），progression free survival （PFS） and adverse reactionsabove Grade Ⅲ of two groups.Results The median follow-up time of the two groups was 22.4 （18.2-25.7） months and 23.3（17.8-24.9） months respectively，the total RR and disease control rate（DCR） of SOX Group were 57.89%（22/38） and 76.32%（29/38） respectively in contrast with GP Group′s 63.16%（24/38） and 73.68%（28/38）；no significant difference was seen between OS of two groups [HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]；the PFS of GP Group was significantly higher than that of SOX Group[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05].No statistically significant difference was found in the incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between the two groups（P>0.05）.Conclusion Although Gemcitabine plus Cisplatin shows priority over Oxaliplatin plus S-1 in progression free survival time，no significant difference has been seen in the total survival time and incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between two regimens.Both of the two regimens are safe and effective in treatment of advanced triple negative breast cancer.

[Key words]Breast cancer；Oxaliplatin；S-1；Gemcitabine；Platinum

乳腺癌的生物治療是目前乳腺癌的機制與治療領域的研究熱點，而對于三陰性乳腺癌（TNBC）的治療尚無重大進展[1]。TNBC的免疫組化中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性，且發(fā)生轉移的時間早，手術和放化療后復發(fā)率高，生存率較低[2]?？勾x藥物、鉑類和紫杉醇類傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應用是目前晚期TNBC的主要治療方案，但不同方案的療效與安全性差異尚不明確。為此，我院對TNBC患者進行了一項隨機對照試驗，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月～2015年1月在我院就診的76例未經(jīng)治療的晚期三陰性乳腺癌患者，根據(jù)就診順序隨機數(shù)法分為GP組和SOX組。GP組38例，平均年齡（42.6±12.3）歲，絕經(jīng)期患者18例，東部腫瘤協(xié)作組積分（ECOG）0分16例，1分22例；SOX組38例，平均年齡（43.1±11.1）歲，絕經(jīng)期患者19例，ECOG 0分18例，1分20例。所有患者均經(jīng)CT或MRI和組織學檢查明確為轉移性乳腺癌，經(jīng)病例免疫組化確定為ER（-）、PR（-）和HER2（-）（包括HER2+但原位雜交檢測陰性）[3]。排除嚴重心腦血管疾病、非乳腺腫瘤和其他系統(tǒng)嚴重疾患。兩組患者的基線資料均無統(tǒng)計學差異，具有可比性（P>0.05）。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會審議通過，并與患者家屬簽訂知情同意書。

1.2治療方案

在基礎治療上，SOX組：奧沙利鉑（深圳海王，國藥準字H20031048，20 ml∶40 mg），135 mg/m2，溶于500 ml 5%葡萄糖注射液中緩慢靜滴，第1天給藥；替吉奧膠囊（山東新時代，國藥準字H20080803，20 mg *6粒），根據(jù)體表面積，口服40～60 mg/次（<1.25 m2 40 mg/次，1.25 ～1.5 m2 50 mg/次，>1.5 m2 60 mg/次），2次/ d，連服21 d。GP組：順鉑氯化鈉注射液（濟南三九，國藥準字H20050269，100 ml∶0.1 g），第1天緩慢靜滴75 mg/m2；注射用吉西他濱（江蘇豪森，國藥準字H20030104，0.2 g）1250 mg/m2溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液于第1天和第8天緩慢靜滴。兩組方案周期均為21 d，休息14 d后行下一個周期，最少進行8個周期。

1.3隨訪

通過電話及社交網(wǎng)絡對患者進行隨訪，重點事件為復發(fā)和死亡[4]。截止時間為2017年3月31日。不良反應采用通用不良事件術語標準（CTCAE）評定[5]。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理，用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較總體生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的差異，并計算風險比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI）。所有檢驗均為雙側假設檢驗，當P<0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床療效的比較

兩組的總有效率（RR）和疾病控制率（DCR）間均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者OS和PFS的比較

兩組的OS無明顯差異（P>0.05），GP組的PFS顯著高于SOX組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者Ⅲ級以上不良反應發(fā)生率的比較

兩組Ⅲ級以上不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌中較為特殊的一種組織類型，在確診時發(fā)生遠處轉移（尤其是腦轉移）的概率較高，且遠處轉移多發(fā)生于病情早期[6]，多數(shù)患者失去手術根除治療的時機[7]；而三陰性乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均為陰性，相關生物治療并不適用，因此，傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合化療是主要的治療方案[8]。

兩組患者的近期療效比較，SOX組和GP組的RR分別為57.89%和63.16%，DCR分別為76.32%和73.68%，差異無統(tǒng)計學意義。分析兩組的遠期預后，盡管GP組的PFS顯著高于SOX組HR[0.71（0.53～0.92）]，但兩組的OS無明顯差異HR[0.93（0.65～1.36）]。兩組Ⅲ級以上不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，均未出現(xiàn)因嚴重不良反應而停止治療的病例和治療死亡病例。

多項研究顯示，對晚期三陰性乳腺癌，在保證患者生存質量的前提下，采用化療藥物控制腫瘤的進展，減輕癥狀，能夠改善患者的生存預期[9]。鉑類是較早應用于臨床的抗腫瘤藥物，是一類抑制腫瘤細胞復制周期的非特異性抗腫瘤藥物；順鉑是第一代鉑類藥物，通過跨膜轉運進入腫瘤細胞，經(jīng)水合解離后形成活性物質、干擾DNA的復制，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂[10]。吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝物，在細胞內經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，并通過抑制核苷酸還原酶的活性和摻入DNA鏈中二抑制DNA合成[11]。Hu等[12]研究顯示，GP方案作為一組“舊藥物”的新組合，作為晚期三陰性乳腺癌的一線治療藥物，其無進展生存時間和總生存時間優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案，而安全性無明顯差異。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復方制劑，主要通過替加氟轉化為5-FU以及吉美嘧啶和奧替拉西鉀對5-FU的增強作用而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，其獨特的二氨基環(huán)己烷基團可以避免錯配修復缺陷和旁路復制機制造成的耐藥，具有較其他鉑類藥物更為廣譜的抗腫瘤活性[14]。Liu等[15]對52例晚期三陰性乳腺癌患者進行的SOX方案的Ⅱ期臨床試驗顯示，患者的DCR較高為69.2%，PFS為6.7（4.9～9.0）月，且Ⅲ級以上不良反應率較低（如白細胞減少為11.5%）。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑的無進展生存期優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，但兩種方案的總生存期和Ⅲ級以上不良反應率無明顯差異，兩種方案用于晚期三陰性乳腺癌均較為安全有效。

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（收稿日期：2017-05-02 本文編輯：崔建中）