慢性腎臟病患者活性維生素D3與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

賴玉萍++張舟++梁燕娟++尤永森

[摘要]目的 探討慢性腎臟?。–KD）患者活性維生素D3、微炎癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，活性維生素D3是否可以改善頸動(dòng)脈粥樣硬化及可能的機(jī)制。方法 選擇2014年7月～2015年7月在我院確診為CKD的非透析患者96例，按腎小球?yàn)V過率（GFR）分為三組，A組為CKD3期，B組為CKD4期，C組為CKD5期，每組32例，每組予骨化三醇0.25 μg/d，療程1年。三組治療前后測定25羥維生素D3[25（OH）2D3]、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度（IMT）。結(jié)果 三組治療前25（OH）2D3下降、hs-CRP升高、IMT值下降，與CKD的進(jìn)展相關(guān)，骨化三醇干預(yù)治療后，hs-CRP、IMT值下降（P<0.05），hs-CRP、IMT值下降程度與25（OH）2D3上升成正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 25（OH）2D3水平、微炎癥狀態(tài)是CKD患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性因素，骨化三醇可通過改善患者的微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善頸動(dòng)脈粥樣硬化。

[關(guān)鍵詞]慢性腎臟??；活性維生素D3；頸動(dòng)脈粥樣硬化；頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度；微炎癥

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（b）-0045-03

[Abstract]Objective To investigate the relationship between active vitamin D3，micro-inflammation and carotid atherosclerosis in patients with chronic kidney disease（CKD），and whether active vitamin D3 could improve carotid atherosclerosis and the possible mechanism.Methods 96 non-dialysis patients diagnosed as CKD in our hospital from July 2014 to July 2015 were divided into three groups according to the glomerular filtration rate （GFR），group A was CKD3 stage，group B was CKD4 stage，group C was CKD5 stage，and each group had 32 cases.Each group was given Calcitriol of 0.25 μg/d for 1 year.25 hydroxyvitamin D3 [25 （OH）2D3]，hypersensitivity C reactive protein （hs-CRP） and carotid intima-media thickness （IMT） before and after treatment in the three groups were measured.Results 25 （OH）2D3 was decreased，hs-CRP increased and IMT decreased before treatment in the three groups which was associated with the progress of CKD，then after Calcitriol treatment，hs-CRP and IMT decreased （P<0.05）.The decrease degree of hs-CRP and IMT was positively correlated with the increase of 25 （OH）2D3 （P<0.05）.Conclusion 5 （OH）2D3 level and micro-inflammatory status are the factors of carotid atherosclerosis in patients with CKD，Calcitriol can improve carotid atherosclerosis by improving the Micro inflammation.

[Key words]Chronic kidney disease；Active vitamin D3；Carotid atherosclerosis；Carotid intima-media thickness；Micro-inflammation

慢性腎臟病（CKD）發(fā)病率高，最常見的并發(fā)癥和首要死亡原因是心腦血管疾病。動(dòng)脈壁內(nèi)粥樣斑塊是預(yù)測心腦血管疾病的指標(biāo)，炎癥是動(dòng)脈壁內(nèi)粥樣斑塊形成的關(guān)鍵病理機(jī)制[1]，是慢性腎衰竭患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。慢性腎臟?、蟆羝诘幕颊咂毡榇嬖诨钚跃S生素D3缺乏及微炎癥狀態(tài)[2]。維生素D在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，還具有抗炎作用[3]。本研究旨在探討慢性腎臟病不同分期中活性維生素D3、微炎癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，并予維生素D3干預(yù)，觀察活性維生素D3是否可以改善頸動(dòng)脈粥樣硬化以及可能的機(jī)制，為臨床心血管疾病的有效干預(yù)開辟新的途徑，提高慢性腎臟病患者的生存率。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年7月～2015年7月在我院腎內(nèi)科確診為慢性腎臟病的非透析患者，共96例，依據(jù)2002年美國NKF-K/DOQ I腎功能分期標(biāo)準(zhǔn)，按簡化MDRD公式計(jì)算GFR，將患者分為三組，每組32例。A組為CKD3期[GFR 30～<60 ml/（min·1.73 m2）]；B組為CKD4期[GFR 15～<30 ml/（min·1.73 m2）]；C組為CKD5期[GFR<15 ml/（min·1.73 m2）]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①同意參加本實(shí)驗(yàn)的CKD3～5期患者；②血鈣正?；虻陀谡Ｖ?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血鈣高于正常；②有活性維生素D3禁忌證；③服用活性維生素D3后不耐受；④近1個(gè)月內(nèi)感染、手術(shù)者；⑤合并腫瘤、妊娠者；⑥嚴(yán)重心血管、肝臟疾病、急性腎衰竭；⑦透析患者。兩患者的年齡、性別、體重、血壓、血脂、血紅蛋白、白蛋白差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

每組予骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20050021）治療，0.25 μg/d，療程為1年。

1.3觀察指標(biāo)

三組均在治療前后測定25（OH）2D3、hs-CRP、頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度（IMT）。25（OH）2D3檢測采用ELISA法，試劑盒購自上海豐翔生物科技有限公司，充足為>30 ng/ml，不足為20～30 ng/ml，缺乏為<20 ng/ml。hs-CRP檢測采用ELISA法，試劑盒購自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司，IMT采用美國Phillips 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭1010 MHz，患者仰臥位，在雙側(cè)頸總、頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈及其分叉處監(jiān)測內(nèi)膜中層厚度，測量3個(gè)心動(dòng)周期，平均值為所測IMT值，IMT正常值<0.9 mm，內(nèi)膜增厚為≥1.0 mm，有斑塊形成為≥1.2 mm。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均用SPSS 16. 0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組治療前后25（OH）2D3、hs-CRP、IMT值的比較

25（OH）2D3在慢性腎臟病中均缺乏或不足，隨疾病進(jìn)展下降，成負(fù)相關(guān)，hs-CRP、IMT隨慢性腎臟病進(jìn)展上升，成正相關(guān)。予骨化三醇治療后，25（OH）2D3上升，hs-CRP、IMT值下降（P<0.05）（表1）。

2.2 三組治療后血25（OH）2D3、hs-CRP、IMT值變化程度的比較

治療后，25（OH）2D3較前上升，hs-CRP、IMT值較前下降，下降程度和25（OH）2D3的上升程度成正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

3 討論

CKD具有高發(fā)病率、高住院率、高死亡率特點(diǎn)，是危害全世界公共衛(wèi)生健康的重大疾病。心腦血管疾病是慢性腎臟病最常見并發(fā)癥和首要死亡原因[4]，根據(jù)目前的研究，IMT能代表頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，與冠心病病變程度顯著相關(guān)[5]，測量患者IMT，具有臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)CKD患者普遍存在IMT增加，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。早期預(yù)測及干預(yù)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，具有非常重要的臨床意義。

江建青[6]發(fā)現(xiàn)維生素D減少貫穿于腎功能進(jìn)行性減退的全過程，與CKD患者心血管結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，且與患者的死亡率和疾病的發(fā)生率上升相關(guān)。韓艷等[7]發(fā)現(xiàn)3～5期CKD患者不同分期維生素D3濃度有明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)隨著CKD的進(jìn)展，25（OH）2D3下降越明顯，與腎功能成負(fù)相關(guān)，與上述報(bào)道一致。陳凱等[8]報(bào)道維生素D3水平在早期即開始下降的主要原因是大量蛋白尿、低蛋白血癥，鈣磷代謝的紊亂、PTH升高、腎功能惡化，是晚期CKD患者維生素D3進(jìn)一步缺乏的原因。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D3在心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要作用：調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)；抑制心肌肥厚和心肌細(xì)胞增殖；抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和血管保護(hù)作用。郟蓉等[9]發(fā)現(xiàn)低水平血清25（OH）2D3可能是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。趙華等[10]發(fā)現(xiàn)25（OH）2D3水平與IMT成負(fù)相關(guān)，提示25（OH）2D3可能參與了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。本研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)充活性維生素D3后，IMT也隨之改善，但目前機(jī)制還不明確。

CKD患者常合并微炎癥狀態(tài)，CRP升高預(yù)示持續(xù)的炎癥狀態(tài)[11]。微炎癥通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能以及激活氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管的損傷，從而加速心血管的動(dòng)脈硬化[12]。楊海洋等[13]發(fā)現(xiàn)hs-CRP升高在老年頸動(dòng)脈硬化患者中可能是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究資料顯示，CKD患者h(yuǎn)s-CRP、IMT隨慢性腎衰竭的進(jìn)展而上升，成正相關(guān)。骨化三醇治療后，hs-CRP下降，與張巨發(fā)等[14-15]的報(bào)道一致。

維生素D通過何種機(jī)制來改善CKD患者的心血管預(yù)后尚不明確。王來亮等[16]的研究發(fā)現(xiàn)CKD患者維生素D替代治療可能影響CKD患者的心血管預(yù)后，有文獻(xiàn)報(bào)道是部分通過直接抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）發(fā)揮作用[17]。吳姝焜等[18]報(bào)道活性維生素D3通過抑制甲狀旁腺激素介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，糾正鈣、磷代謝紊亂防止異位鈣化導(dǎo)致的血管鈣化及缺血性心肌病的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)充活性維生素D3后，患者h(yuǎn)s-CRP下降，頸動(dòng)脈硬化程度減輕，而hs-CRP是頸動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，推測活性維生素D改善頸動(dòng)脈硬化程的機(jī)制之一可能是通過改善患者的微炎癥狀態(tài)，從而為臨床心血管疾病開辟新的干預(yù)途徑，但仍需大樣本量的研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2017-05-17 本文編輯：許俊琴）