降鈣素原的最新研究進(jìn)展

李樹紅

摘要：降鈣素原為降鈣素前肽物質(zhì)，在出現(xiàn)非細(xì)菌性感染時(shí)，患者血液內(nèi)PCT水平無顯著變化，在發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，PCT隨著感染程度的增高而增高。既往生物學(xué)標(biāo)記物質(zhì)缺少特異性和靈敏性，降鈣素原是當(dāng)前最新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物之一。降鈣素原不僅是新型炎性標(biāo)記物的一種，而且還是非激素活性價(jià)降鈣素前肽。臨床檢測(cè)將該素元方面，方式包含酶免法，放免法，免疫發(fā)光法，金標(biāo)法等。如果長(zhǎng)期使用抗菌藥物，會(huì)增加耐藥菌株數(shù)量，治療時(shí)間如果太短，劑量不足，會(huì)導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。由此能夠看出，合理使用抗生藥物，有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。不僅如此，國(guó)內(nèi)諸多文獻(xiàn)證實(shí)，對(duì)疑似細(xì)菌感染者的血清降鈣素原水平在早期診斷病原體類別，甄別疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)用藥和判斷疾病預(yù)后方面，有著相當(dāng)重要的現(xiàn)實(shí)意義，本文就降鈣素原的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：降鈣素原；臨床應(yīng)用；感染；生物學(xué)特點(diǎn)；檢測(cè)方式

中圖分類號(hào)：R446 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）13-0046-03

使用何種有效方式，提升感染診斷公允性一直是困擾醫(yī)務(wù)工作者的難題。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，和以往相比，檢測(cè)疾病的手段也有所增多，但迄今為止尚缺少高特異敏感性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。在1993年，第一次發(fā)現(xiàn)膿毒血癥血液中降鈣素原（PCT）比健康者要高?，F(xiàn)如今，PCT已經(jīng)成為了診斷感染重要標(biāo)志物之一，和既往生物學(xué)標(biāo)記物相比，降鈣素原的準(zhǔn)確性和特異性程度普遍較高。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)[1]，患者病情嚴(yán)重程度往往和其體內(nèi)PCT濃度呈正相關(guān)，因此可以將該項(xiàng)指標(biāo)用于抗菌藥物臨床治療之中。結(jié)合實(shí)際情況，本文就降鈣素原的最新研究進(jìn)展情況進(jìn)行全面分析，現(xiàn)綜述如下。

1 降鈣素原的生物學(xué)特點(diǎn)

在上世紀(jì)80年代，外國(guó)學(xué)者第一次明確證實(shí)并提出，PCT屬于糖蛋白的一種[2]。在1993年，Assicot第一次發(fā)現(xiàn)，在受到嚴(yán)重細(xì)菌性感染時(shí)，血液中的降鈣素原含量就會(huì)顯著上升，而且受到非細(xì)菌性感染時(shí)，PCT指標(biāo)的上升通常不顯著。在此之后，臨床上將其作為診斷細(xì)菌性感染或敗血癥的公允性指標(biāo)，通常用于疾病診斷和指導(dǎo)抗菌藥物使用中。

1.1降鈣素原的來源和代謝途徑

降鈣素原是新型炎性標(biāo)記物的一種，為非激素活性價(jià)降鈣素前肽，半衰期為20～24 h，相對(duì)分子質(zhì)量為1.3×104，其為11號(hào)染色體中降鈣素I 基因編碼，后選擇性間接，經(jīng)轉(zhuǎn)錄，翻譯后，形成降鈣素原前體。于內(nèi)源性多肽酶作用之下，剪除nPro-CT端序列形成多個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白物質(zhì)，經(jīng)裂解后，降鈣素原可分解成為未成熟的PCT，降鈣素和降鈣蛋白以及氨基PCT[3]。

1.2降鈣素的調(diào)節(jié)過程

有文獻(xiàn)證實(shí)[4]，機(jī)體甲狀腺中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，非小細(xì)胞以及癌細(xì)胞等具有神經(jīng)分泌的腫瘤細(xì)胞中，均能夠檢測(cè)出降鈣素原。

2 降鈣素原的檢測(cè)方式

臨床上在專業(yè)檢測(cè)降鈣素原時(shí)，檢測(cè)方式包含酶免法，放免法，免疫發(fā)光法，金標(biāo)法，高效液相色譜分析分以及凝膠層分析法等。其中，由于后兩種檢測(cè)方式相對(duì)費(fèi)時(shí)，目前已不被臨床所推廣，因此本文著重介紹酶免、放免法，金標(biāo)法和免疫熒光法

2.1酶免、放免法

所謂酶免法，主要指的是使用雙抗體夾心，利用非自然PCT單克隆抗體進(jìn)行檢測(cè)，這種方式不存在交叉反應(yīng)，特異性高，檢測(cè)的下限為10 μg/L，但不能檢測(cè)出健康者血清中降鈣素原濃度。

所謂放免法，主要使用由人工合成的57個(gè)氨基酸組成的R2B7高特異性多克隆抗體。其直接能夠作用在降鈣素原57個(gè)氨基酸部分中，除了能夠檢測(cè)出游離狀態(tài)下PCT外，也能檢測(cè)出結(jié)合狀態(tài)下的PCT[5]。靈敏度為4 μg/L，和酶免法相比，這種方式的靈敏性顯著較高。但檢測(cè)時(shí)間稍長(zhǎng)，且存在標(biāo)記放射性元素，會(huì)造成污染，正因?yàn)槿绱耍摲绞降呐R床應(yīng)用受到限制。

2.2金標(biāo)法

在最近幾年，臨床中通常使用金標(biāo)法實(shí)施PCT檢測(cè)。這種方法為半定量檢測(cè)，具體使用含有跟蹤劑（膠體金）抗下鈣素單克隆小鼠抗體與抗降鈣素（固相）多克隆綿羊抗體對(duì)血清中的降鈣素原進(jìn)行檢測(cè)[6]。使用這種方式對(duì)PCT進(jìn)行檢查，不需要特殊儀器，方便簡(jiǎn)單，出具結(jié)果時(shí)間少，適合在床邊檢驗(yàn)。

2.3免疫熒光法

免疫熒光法屬于定量性免疫學(xué)檢測(cè)方式之一。利用降鈣素原兩個(gè)非相同抗原結(jié)合位點(diǎn)與兩種鼠單克隆抗體結(jié)合，將一種示蹤劑固定在管壁中，降鈣素和下鈣素分別和血清或者血漿中的PCT分子結(jié)合，進(jìn)而形成“夾心式”復(fù)合物，而被熒光標(biāo)記的抗體附著在管壁上，通過使用發(fā)光試劑，就可以計(jì)算出熒光物質(zhì)的具體含量。相關(guān)文獻(xiàn)[7]發(fā)現(xiàn)，熒光信號(hào)的強(qiáng)度水平和檢測(cè)樣本中的PCT濃度呈正相關(guān)，在此同時(shí)對(duì)既定PCT濃度標(biāo)準(zhǔn)樣本進(jìn)行檢測(cè)，規(guī)劃出標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)而醫(yī)定量的方式，獲知標(biāo)本PCT濃度。

從檢測(cè)感染的作用機(jī)制上來看，PCT有著良好的診斷細(xì)菌感染能力。明顯比C反應(yīng)蛋白在與白細(xì)胞計(jì)數(shù)等感染性標(biāo)記物好。和CRP相比，PCT在診斷膿毒性休克，膿毒性敗血癥等疾病嚴(yán)重程度方面，體現(xiàn)出了獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也能夠?yàn)榭股氐氖褂锰峁┯欣畔ⅰ?/p>

3 降鈣素原在感染性疾病中的臨床應(yīng)用

3.1鑒定非細(xì)菌感染和細(xì)菌性感染疾病方面

當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌性感染，呈現(xiàn)出炎性反應(yīng)時(shí)，PCT濃度顯著上升，在發(fā)生非細(xì)菌性感染時(shí)，PCT水平會(huì)輕微增加或不變化。

在發(fā)生細(xì)菌感染后4～12 h后，患者血清或血漿中PCT會(huì)顯著上升。隨著控制，該指標(biāo)在24 h內(nèi)可下降至原有水平的一半以上[8]。在尿路感染與肺炎疾病中，將PCT設(shè)定為0.1μg/L為臨界值對(duì)于排除細(xì)菌感染，有較強(qiáng)敏感性。有文獻(xiàn)指出[9]，對(duì)于急性發(fā)熱患者，將PCT臨界值選取在0.4 ng/L時(shí)，排除細(xì)菌性感染準(zhǔn)確率為95.36%以上。另一文獻(xiàn)指出，PCT在診斷腫瘤相關(guān)性發(fā)熱和和細(xì)菌感染中，也具有一定的臨床意義，在經(jīng)過抗生素治療后，細(xì)菌感染組者血液中PCT水平下降至原有的50.00%以上，腫瘤組經(jīng)抗生素治療后，PCT無下降。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，白塞氏疾病等自身免疫性疾病的研究證實(shí)，合并細(xì)菌感染的發(fā)熱組患者，其PCT濃度顯著高于非細(xì)菌感染發(fā)熱組。

對(duì)于真菌感染，有文獻(xiàn)分析[10]，真菌感染者的血液中PCT水平并不高，其并不能應(yīng)用于區(qū)分真菌感染與定植，但值得說明的是，PCT對(duì)于鑒別細(xì)菌和真菌性感染，準(zhǔn)確性高，其特異性程度和敏感度分別為81.50%和88.20%。

3.2評(píng)價(jià)感染程度和預(yù)后方面

血液PCT濃度不但是診斷感染性疾病的特異性指標(biāo)，在經(jīng)過連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT水平后，其能夠判斷宿主的病變研究程度和預(yù)后情況，PCT水平和細(xì)菌感染程度之間始終呈正相關(guān)。

有文獻(xiàn)指出[11]，全身性炎癥反應(yīng)綜合征MODS者血漿中生成PCT速度明顯比CPR早，PCT在炎性反應(yīng)出現(xiàn)4 h后呈現(xiàn)出增加趨勢(shì)。在此之后快速上升，并在8～12 h內(nèi)維持高水平，降鈣素原的的水平和疾病嚴(yán)重程度呈正比。隨著疾病的好轉(zhuǎn)，PCT恢復(fù)至正常水平的時(shí)間明顯比CPR早。有學(xué)者對(duì)100例嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎患者為對(duì)象展開研究[12]，約有26.6%的患者因?yàn)椴∏閻夯劳?，在死亡者中PCT均值為5.6 ng/ml。存活組為1.5 ng/ml，P<0.05。另外，死亡率和隨著PCT水平上升而呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。初始化PCT為2 ng/ml以上時(shí)，死亡率為42.60%。為2 ng/ml以下時(shí)，死亡率為11.60%。

有一項(xiàng)以感染性休克患者為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[13]，在48 h以內(nèi)，PCT水平下降的幅度在30.00%以上時(shí)，證實(shí)患者預(yù)后良好。

3.3降鈣素原在特殊感染性人群中的應(yīng)用情況

現(xiàn)如今，圍產(chǎn)兒細(xì)菌感染已經(jīng)成為了值得廣大學(xué)者所關(guān)注的問題。因?yàn)樵谛律鷥喊l(fā)生感染之后，死亡率較高，非特異性較強(qiáng)，因此早期診斷和治療就顯得非常具有現(xiàn)實(shí)意義。

有學(xué)者指出，在尿路感染，膿毒血癥和罹患腦膜炎的新生兒中，血液PCT濃度顯著偏高。國(guó)內(nèi)諸多文獻(xiàn)證實(shí)了PCT在新生兒感染中的價(jià)值加以肯定，以此為基礎(chǔ)，最新研究真實(shí)是，PCT的特異性和敏感性分別為100.00%和77.50%。陰性以及陽(yáng)性預(yù)測(cè)率分別為78.10%和100.000%。有文獻(xiàn)[14]以50例胎膜早破孕婦為研究對(duì)象，并將5.0 ng/ml視為血清PCT臨界點(diǎn)（ROC為0.648），結(jié)果證實(shí)，血清PCT在判斷新生兒是否存在嚴(yán)重性感染方面存在較高臨床價(jià)值，而且孕產(chǎn)婦的PCT值越大，表明圍生兒出現(xiàn)嚴(yán)重感染的機(jī)會(huì)也就越大。

慢性阻塞性疾病為中老年人常見病，多發(fā)病。有研究證實(shí)[15]，血液中的PCT濃度在疾病發(fā)作時(shí)最高，因此臨床上可以將該指標(biāo)作為指導(dǎo)抗生素使用的參考樣本之一，這樣能夠在一定程度上減少抗生素處方使用次數(shù)和抗生素使用時(shí)間。

4 PCT在抗菌藥物管理的應(yīng)用情況

一般而言，臨床強(qiáng)調(diào)第一時(shí)間對(duì)感染者使用抗生素，盡管可以在一定程度上減少死亡率，但是單憑癥狀和臨床體征，往往很難區(qū)分細(xì)菌或病毒感染，因此醫(yī)生們?cè)趹?yīng)用藥物時(shí)，經(jīng)常結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者使用抗菌藥物，在這種情況下，就很容易造成抗生素濫用現(xiàn)象的發(fā)生。不僅如此，如果長(zhǎng)期使用抗菌藥物，就會(huì)增加耐藥菌株數(shù)量；如果治療時(shí)間如果太短，劑量不足，還可能會(huì)導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。由此能夠看出，合理使用抗生藥物，有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

在呼吸道感染疾病之中，當(dāng)PCT值在0.5μg/ml以上時(shí)，建議對(duì)患者使用抗生素。在PCT大于0.25μg/ml時(shí)，建議結(jié)合患者實(shí)際情況，選擇性的使用抗生素進(jìn)行治療。在PCT小于0.1μg/ml時(shí)，建議停止使用抗生素。在使用完畢抗生素2～3d后，建議患者復(fù)查PCT濃度水平。如果在停藥后24 h之內(nèi)，患者疾病未得到顯著改善，應(yīng)再次測(cè)量PCT水平，有研究證實(shí)，重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)嚴(yán)重呼吸道感染者的PCT水平相當(dāng)高，在使用抗菌藥物對(duì)患者開展臨床治療的過程中，如果其PCT下降至80%～90%，可以考慮停止對(duì)患者使用藥物。

長(zhǎng)期使用抗菌藥物，會(huì)增加耐藥菌株數(shù)量，治療時(shí)間如果太短，劑量不足，會(huì)導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。由此能夠看出，合理使用抗生藥物，有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。國(guó)內(nèi)諸多文獻(xiàn)[16]證實(shí)，對(duì)疑似細(xì)菌感染者的血清降鈣素原水平在早期診斷病原體類別，甄別疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)用藥和判斷疾病預(yù)后方面，有著相當(dāng)重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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編輯/錢洪飛