尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血的臨床效果及機(jī)制研究

余偉清　黃維國(guó)

【摘要】 目的：探討尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血的臨床效果和機(jī)制，旨在為今后的治療提供借鑒和參考。方法：將2015年3月-2017年3月本院收治的130例急性腦梗死后出血患者按隨機(jī)分配法分為對(duì)照組和觀察組，各65例。兩組均采取依達(dá)拉奉注射的常規(guī)藥物治療方式，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用尿激酶溶栓治療。評(píng)定兩組的療效（KPS）、并發(fā)癥狀況和神經(jīng)功能缺損（NIHISS）狀況。結(jié)果：對(duì)照組KPS有效率為69.2%，并發(fā)癥發(fā)生率為67.7%，NHISS評(píng)分為（7.7±3.6）分，觀察組分別為93.8%、21.5%、（5.5±3.0）分，觀察組的療效較對(duì)照組更好，并發(fā)癥發(fā)生率低，神經(jīng)功能恢復(fù)更好（P<0.05）。結(jié)論：尿激酶溶栓治療的關(guān)鍵在于適度恢復(fù)缺血區(qū)的血流供應(yīng)，減輕再灌注的損傷，應(yīng)用尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血具有療效好、并發(fā)癥少、神經(jīng)功能恢復(fù)好的良好效果，值得廣泛臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 尿激酶溶栓； 急性腦梗死； 腦出血

Study on Clinical Effect and Mechanism of Urokinase Thrombolysis in the Treatment of Acute Hemorrhagic Cerebral Infarction/YU Wei-qing，HUANG Wei-guo.//Medical Innovation of China，2017，14（17）：056-059

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect and mechanism of Urokinase thrombolysis in the treatment of acute cerebral infarction，and providing a reference for the future trantment.Method：A total of 130 cases of acute cerebral infarction in our hospital from March 2015 to March 2017 were divided into the control group and the observation group according to the random assignment method，65 cases in each group. Two groups were all treated with conventional therapy，but the observation group should apply Urokinase thrombolytic therapy.KPS efficacy，complication status and NIHISS score of two groups were compared.Result：The effective rate of KPS in the control group was 69.2%，the complication rate was 67.7%，NHISS score was （7.7±3.6）score，the observation group were 93.8%，21.5% and （5.5±3.0）score，the observation group compared to the control group had a better recovery of efficacy，a lower complication rate，and a better recovery of nerve function（P<0.05）.Conclusion：The key of Urokinase thrombolytic therapy is to moderate the recovery of ischemic blood flow and reduce reperfusion injury.It has a terrific effect that Urokinase thrombolytic therapy is applied to the treatment of acute cerebral infarction after hemorrhage，it should be widely promoted.

【Key words】 Urokinase； Acute cerebral infarction； Cerebral hemorrhage

First-authors address：The Peoples Hospital of Yangdong District in Yangjiang City，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.17.014

急性腦梗死后出血又稱(chēng)出血性腦梗死，其發(fā)病較急，進(jìn)展較快，是腦梗死的一種急性時(shí)期，50～60歲以上是高發(fā)人群，發(fā)生率為30%～40%，大約25%的患者在發(fā)病前有短暫性腦缺血的發(fā)作病史[1]。隨著CT的應(yīng)用普及以及溶栓和抗凝治療的廣泛應(yīng)用，急性腦梗死后出血的報(bào)道逐漸增多，現(xiàn)已引起了臨床上的高度重視。尿激酶主要是從人腎組織中培養(yǎng)或從健康人尿里分離出來(lái)的一種酶蛋白，經(jīng)溶栓治療可以溶解血凝塊，使血腫不再壓迫周?chē)X組織，可以預(yù)防血栓的形成，并且對(duì)新形成的溶栓效果好，見(jiàn)效快[2-4]。選擇2015年

3月-2017年3月本院收治的130例急性腦梗死后出血患者展開(kāi)尿激酶溶栓研究，結(jié)果顯示尿激酶溶栓治療的關(guān)鍵在于腦部缺血區(qū)的血液適度恢復(fù)，且尿激酶溶栓治療相較于常規(guī)治療在療效、并發(fā)癥狀況和神經(jīng)功能改善上具有更加良好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年3月-2017年3月本院收治的130例急性腦梗死后出血患者按隨機(jī)分配法分為對(duì)照組和觀察組，各65例，其中對(duì)照組男39例，女26例，年齡48～73歲，平均（56.40±8.75）歲，糖尿病6例，高血壓病11例，發(fā)病至治療時(shí)間（3.0±1.2）h。觀察組男34例，女31例，年齡39～75歲，平均（58.63±11.24）歲，糖尿病13例，高血壓病5例，發(fā)病至治療時(shí)間（3.2±1.3）h。兩組患者性別、年齡、高血壓病史或糖尿病史等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲；意識(shí)清楚；首次發(fā)??；發(fā)病6 h內(nèi)；頭顱CT檢查中無(wú)出血，低密度影或早期腦梗死影像。排除標(biāo)準(zhǔn)：近半年內(nèi)有顱內(nèi)出血或消化道出血癥狀；發(fā)病前服用了影響凝血效果的藥物；患有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等疾??；心源性腦梗死；肢癱在2 h以上；有循環(huán)、呼吸或腦干等功能衰竭[5]。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)同意進(jìn)行，所有患者均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組均應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：南京先聲東元制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050280）進(jìn)行常規(guī)治療，30 mg加入適量0.9%氯化鈉注射液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，30 min內(nèi)勻速滴完，2次/d，14 d為一療程。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用尿激酶（生產(chǎn)企業(yè)：吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H22023693）（4～6）萬(wàn)U

溶于250 mL低分子右旋糖酐或5%葡萄糖生理鹽水中進(jìn)行滴注，30 min內(nèi)勻速滴完，1次/d，滴完后觀察10～30 min，如果發(fā)現(xiàn)有明顯出血癥狀，需馬上進(jìn)行腦CT掃描，立即根據(jù)出血情況補(bǔ)充新鮮血漿，纖維蛋白原血漿水平<100 mg/dL伴出血傾向者應(yīng)補(bǔ)充新鮮冷凍血漿或冷沉淀物，若無(wú)明顯出血癥狀，24 h后給予阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：北京舒泰神生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H43021814）口服，80～300 mg/d，1次/d，尿激酶溶栓治療為7～10 d為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效：采用KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，在治療10 d后進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分100分，

分?jǐn)?shù)越高，療效越好。其中90～100分為治愈，

60～80分為顯效，40～60分為有效，0～30分為無(wú)效[6]，總有效=治愈+顯效+有效。并發(fā)癥情況：觀察兩組治療10 d后并發(fā)癥情況，包括遲發(fā)腦積水、顱內(nèi)感染、再出血等[7]，并計(jì)算并發(fā)癥發(fā)生率。神經(jīng)功能檢查：采用美國(guó)衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHISS）在治療前與治療10 d后分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)，共11分，顯效：NIHSS評(píng)分低于2分；有效：NIHSS評(píng)分減少4分以上；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少低于4分。NHISS評(píng)分越低，神經(jīng)功能恢復(fù)越好[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 對(duì)照組KPS有效率為69.2%，觀察組為93.8%，觀察組較對(duì)照組高（ 字2=42.5891，P=0.0000<0.05）。

2.2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為67.7%，觀察組為21.5%，觀察組較對(duì)照組低（ 字2=14.2500，P=0.0002<0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化的到來(lái)，生活方式及飲食習(xí)慣的改變，急性腦梗死后出血的發(fā)病率有逐年增多的趨勢(shì)。急性腦梗死后出血又稱(chēng)出血性腦梗死，發(fā)生率為30%～40%，多見(jiàn)于大面積腦梗死或腦栓塞，梗死面積越大，發(fā)生率越高。其發(fā)病是由于位于缺血區(qū)的血管重新恢復(fù)血液的灌注，導(dǎo)致梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)性出血，或出現(xiàn)凝血障礙和繼發(fā)性纖溶、血管壁出現(xiàn)損傷等，具有較高的致死率[9]。急性腦梗死后出血的發(fā)病誘因可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：（1）高血糖患者的急性腦梗死后出血與其毛細(xì)血管內(nèi)壁容易受損破裂出血有關(guān)聯(lián)；（2）在遠(yuǎn)端的血管已發(fā)生缺血或破裂出血的情況下，血管內(nèi)的栓子破碎，并向遠(yuǎn)端開(kāi)始遷移，在正常的纖溶機(jī)制的影響下，栓子崩解，并向閉塞遠(yuǎn)端的血管推進(jìn)，導(dǎo)致在缺血區(qū)的毛細(xì)血管內(nèi)壁滲漏，在再灌注后受動(dòng)脈灌注壓的影響，使梗死區(qū)繼發(fā)出血；（3）受大面積腦梗死及梗死后水腫的影響，腦水腫壓迫周?chē)?，?dǎo)致水腫瘀滯，當(dāng)水腫消退后，因長(zhǎng)時(shí)間缺氧導(dǎo)致腦血管通透性增強(qiáng)，使其更易發(fā)生出血或者滲血；（4）腦水腫壓迫周?chē)?xì)血管，水腫消退后，毛細(xì)血管開(kāi)始活躍，容易和側(cè)支循環(huán)發(fā)生溝通，導(dǎo)致皮質(zhì)血管滲出血液[10-15]。發(fā)病年齡以50～60歲以上的老年患者多見(jiàn)，先有腦梗死，后有繼發(fā)性出血。腦梗死的病發(fā)主要是在休息或睡眠等安靜狀態(tài)下，腦梗死的癥狀主要有意識(shí)障礙、吞咽困難、頭暈、頭痛、嘔吐、不完全失語(yǔ)或完全性失語(yǔ)、偏癱、偏盲、大小便失禁、運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其患者多伴有高血壓，冠心病，糖尿病，動(dòng)脈硬化等慢性病[16]。腦梗死后出血根據(jù)其臨床癥狀的演變主要分為三型，輕型：腦梗死后出血主要發(fā)生在腦梗死后7～8 d，部分患者病發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)，發(fā)生出血時(shí)原有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不加重；中型：腦梗死后出血主要發(fā)生于腦梗死后4～7 d，發(fā)生出血時(shí)原有的癥狀沒(méi)有得到緩解或在原有癥狀基礎(chǔ)上加重，頭暈、頭痛、惡心、嘔吐。肢體癱瘓加重等是其具體表現(xiàn)；重型：腦梗死后出血主要發(fā)生在腦梗死后3 d內(nèi)，具體表現(xiàn)為原有的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突然加重，有瞳孔改變、消化道出血、意識(shí)障礙等癥狀，甚至可能會(huì)導(dǎo)致死亡，急性腦梗死后出血即這一類(lèi)型[17-20]。如果腦梗死患者在病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)中，突然出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需考慮到有腦梗死后出血的可能。急性腦梗死后出血的預(yù)防護(hù)理需注意保持情緒平和；改變不良的生活習(xí)慣，飲食以清淡為主，注意適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；重視腦血管病的先兆，若患者條件允許，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腦CT掃描檢查；對(duì)于高血壓患者，需將血壓控制在一個(gè)適當(dāng)?shù)乃缴蟍21]。對(duì)于急性腦梗死后出血患者的恢復(fù)，只要其生命體征平穩(wěn)，神志清楚，血壓平穩(wěn)，病情沒(méi)有再續(xù)發(fā)展，在48 h后就能進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，康復(fù)量從小到大，循序漸進(jìn)。首先調(diào)動(dòng)患者的積極性，其次是加強(qiáng)肌肉力量方面的訓(xùn)練，然后應(yīng)注意患者心理、認(rèn)知、言語(yǔ)、社會(huì)等方面的康復(fù)，康復(fù)可與治療同時(shí)進(jìn)行。在康復(fù)過(guò)程中要觀察急性腦梗死后出血患者有無(wú)焦慮不安、抑郁等方面的不良情緒和家庭、社會(huì)所帶來(lái)的影響，這些能影響患者康復(fù)的功效。

治療急性腦梗死后出血的關(guān)鍵是改善腦循環(huán)和及時(shí)增加缺血部位的適度灌注量，在病發(fā)后，若迅速恢復(fù)血流，神經(jīng)細(xì)胞也可恢復(fù)功能[22]。尿激酶是一種從位于泌尿系統(tǒng)的上皮細(xì)胞里分泌出來(lái)的纖維蛋白水解酶，也可以從健康人尿中提取，但因其費(fèi)時(shí)費(fèi)力，價(jià)格昂貴，在臨床上較少應(yīng)用。尿激酶可以將裂解纖溶酶催化成為纖溶酶，纖溶酶能夠降解凝血因子和纖維蛋白原，能夠有效預(yù)防血栓形成，是發(fā)揮溶栓作用的關(guān)鍵[23]。其主要包括尿激酶纖溶酶原激活劑，尿激酶纖溶酶激活劑受體和抑制劑，其中抑制劑主要是PA1-1和PA1-2。尿激酶作為一種多功能蛋白酶，是纖溶酶原激活劑之一，大小約為55 kDa。尿激酶的合成首先需要形成有431個(gè)氨基酸的無(wú)活性單鏈酶原，在158位時(shí)被纖溶酶裂解，然后去除大約20個(gè)的氨基酸信號(hào)肽，演變成為雙鏈，含有411個(gè)氨基酸，最后活化成為尿激酶。活化后的尿激酶有兩條鏈，A鏈?zhǔn)前被似?，可以使尿激酶和尿激酶纖溶酶激活劑受體結(jié)合，B鏈?zhǔn)前彼岬鞍酌钙?，?nèi)含催化劑活性中心，能夠讓纖溶酶原形成為其活性區(qū)域。尿激酶在和血栓結(jié)合后，其濃度達(dá)到50 000 IU/mL時(shí)，可以直接和纖溶酶原產(chǎn)生效應(yīng)，激活纖溶酶原，使其形成纖溶酶，而纖溶酶與纖維蛋白產(chǎn)生效應(yīng)，降解變性纖維蛋白，發(fā)揮纖溶作用[24]。溶栓治療能夠快速打開(kāi)閉塞腦血管，恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，減輕再灌注的損傷，可以反復(fù)應(yīng)用，是治療腦梗死后出血的有效方法[25]。目前，rt-PA和尿激酶都是治療急性腦梗死后出血的有效手段，但rt-PA治療費(fèi)用極高，一次治療可達(dá)上萬(wàn)元人民幣，不適用于大部分普通家庭，而尿激酶一次治療只需幾百元人民幣，較rt-PA更能被大眾所接受。

在探討尿激酶溶栓對(duì)急性腦梗死后出血的效果研究中，對(duì)照組為常規(guī)依達(dá)拉奉注射液治療，觀察組為尿激酶溶栓治療，治療后對(duì)照組和觀察組的KPS有效率分別為69.2%、93.8%，觀察組的KPS有效率較對(duì)照組高（P<0.05）；在遲發(fā)腦積水、顱內(nèi)感染、再出血等術(shù)后并發(fā)癥狀況上，對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為67.7%，觀察組為21.5%，對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率較觀察組高（P<0.05）；在神經(jīng)功能缺損的比較上，常規(guī)藥物治療和尿激酶溶栓治療在治療后均較治療前有所改善，對(duì)照組的NHISS評(píng)分為（7.7±3.6）分，觀察組為（5.5±3.0）分，觀察組較對(duì)照組NHISS評(píng)分低，觀察組神經(jīng)功能恢復(fù)更好（P<0.05）。

綜上所述，急性腦梗死后出血的病發(fā)在于腦部缺血區(qū)的血流重新灌注，尿激酶溶栓可以恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，減輕再灌注的損傷。針對(duì)急性腦梗死后出血應(yīng)用尿激酶溶栓治療，在療效、并發(fā)癥狀況和神經(jīng)功能改善上均有良好效果，值得廣泛臨床推廣。

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（收稿日期：2017-04-28） （本文編輯：程旭然）