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    利伐沙班的合成工藝研究

    2017-06-16 03:53:02劉雅萍
    科學與財富 2017年17期
    關鍵詞:利伐沙班合成

    劉雅萍

    (蘭西哈三聯(lián)制藥有限公司)

    摘 要:本文主要將4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)及其2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,還有3-(2H)-二酮(3)作為主要論述對象,當相關實驗人員經(jīng)過開環(huán)反應以后所得到雙(三氯甲基)碳酸酯羰基化的物質,并且通過甲胺脫加以保護,最終和5-氯-2-噻吩甲酰氯經(jīng)酰胺化經(jīng)過相關反應而獲得利伐沙班這種物質,所具有的總收率大概在76.8%的范圍,并且其結果是通過1HNMR與MS進行確證的。

    關鍵詞:利伐沙班;雙(三氯甲基)碳酸酯;合成

    所謂利伐沙班,是國外公司研制出來的一種抑制劑,并且是在20008期間正式上市的。商品名字叫做Xarelto,主要的作用是對患有深靜脈血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制的作用。利伐沙班能夠對游離及其結合的Xa因子都能夠實現(xiàn)有針對性的達到抑制的效果,當患者經(jīng)過口服以后就能夠快速的吸收,并且生物利用率可以保持大概80%左右,藥效較為持久。基于此,本文筆者以某些研究人員的合成路線作為主要論述對象,對利伐沙班的合成工藝進行了完善,從而得到更優(yōu)質的藥品。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    儀器:Varian-400MHz核磁共振儀、BüchiB-540型熔點儀、Agilent1200型高效液相色譜儀、Thermo Finnigan LCQAdvantage質譜儀。

    試劑:甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、雙(三氯甲基)碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氫呋喃(以上試劑均為CP);N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(AR)。

    1.2 實驗步驟

    1.2.1 2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4)的合成。500mL三口燒瓶中加入21.56g(0.11mol)4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2),26.82g(0.13mol)2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)與240mL異丙醇,機械攪拌,體系為懸濁狀。升溫至回流反應10h,反應體系先澄清后有白色固體析出,TLC監(jiān)控反應完畢。降至室溫后抽濾,濾餅以異丙醇(15mL×3)洗滌,真空干燥得39.20g白色固體,收率93.8%,m.p.213~215℃。

    1.2.2 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(6)的合成

    于500mL三口瓶中分別加入33.02g(78.30mmol)5,300mL乙醇與36.50g(0.47mol)40%甲胺水溶液,機械攪拌,升溫至回流反應2h,TLC監(jiān)控反應完畢,減壓蒸餾濃縮,粗產物直接用于下一步反應。

    1.2.3 5-氯-2-噻吩甲酰氯(7)的的合成

    相關人員是在250mL的容器中添加的5-氯-2-噻吩甲酸是15.29g,還要具備催化量DMF,要有雙(三氯甲基)碳酸酯11.16g及其甲苯00mL,當經(jīng)過相關實驗人員充分攪拌以后加熱到大概110℃回流,在經(jīng)過1.5h反應對其溶劑進行除去,這樣做的目的是為下一步反應創(chuàng)造有利條件。

    1.2.4 利伐沙班(1)的的合成

    于250mL三口瓶中加入上述制備的粗產品6與110mL四氫呋喃,攪拌溶解,5℃下加入9.51g(94.0mmol)三乙胺,再滴加已制備的5-氯-2-噻吩甲酰氯,30min滴加完畢后于30℃攪拌1.5h,TLC監(jiān)控反應完畢。減壓蒸除溶劑,得淡黃色固體,加250mL水打漿1h后抽濾,濾餅用以水(30mL×3)洗滌,轉移至燒瓶后,再以200mL乙醇打漿1h,抽濾,濾餅用乙醇(20mL×3)洗滌,真空干燥得26.56g白色固體,純度99.2%(HPLC)收率86.9%(以5計),m.p.229.5~232.7℃。1HNMR(400MHz,DMSO),δ:8.97(t,J=5.6Hz,1H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=4.0Hz,1H),4.87~4.79(m,1H),4.22~4.12(m,3H),3.96(t,J=4.4Hz,2H),3.84(m,1H),3.70(t,J=5.2Hz,2H),3.60(t,J=5.2Hz,2H);MS-ESI(m/Z):458.2[M+23]+。

    2 結果與討論

    2.1 化合物4的合成

    在相關文獻中,相關實驗人員使用乙醇-水(v/v=9/1)當做混合溶劑,并且在反應的時候會形成諸多的乙醇和相應的3開環(huán)雜質,所以3要使用較多的數(shù)量,這樣就會在某種程度上致使花費較高的成本,操作起來也較為繁瑣。當筆者乙醇-水換成了異丙醇以后,就可以在某種程度上簡化了實驗環(huán)節(jié),并且減少了3的投料數(shù)量到1.2eq左右,有著顯著的回收率。

    相關實驗人員依據(jù)相關內容所描述的實驗方式及其實驗環(huán)境,將化合物2和相關化合物3的原料所具有的配比情況進行優(yōu)化,并對其反映收率所產生的影響進行仔細的觀察,所得到原料配比對開環(huán)反應收率的影響請看表1。

    從以上圖表可以看出,隨著化合物3投料量大幅度的提升下,所得到的產物回收率也呈現(xiàn)出慢慢上升的狀態(tài)。相關實驗人員在把投料比大于1.0∶1.2以后,所得到的目標產物收率沒有明顯的改變,在對其反應所花費的成本極其收率進行充分考慮以后,投料比控制在n(2):n(3)=1.0:1.2的范圍為宜。

    2.2 化合物5的合成

    依據(jù)相關文獻中主要以N,N′-二羰基咪唑(CDI)上羰基形成噁唑環(huán),不僅會產生較大的投料量,而且在分批操作的時候較為繁瑣,反應時間不斷,CDI的價格昂貴,致使成本不能最大程度起到節(jié)約資金的作用。對此,筆者在本文中主要采取價格適度并且具有環(huán)保性的雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)把N,N′-二羰基咪唑替換掉,這樣不僅在操作的時候較為方便,而且也會得到較高的回收率大概在94.3%的范圍內。

    3 結論

    通過以上內容的論述,可以得知:相關試驗人員主要將4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮、2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1及其3-(2H)-二酮當做相關原料,經(jīng)歷一系列流程和酰胺化不斷反應以后就能夠獲得利伐沙班,并且收率能夠保持在76.8%的范圍內,而HPLC所得到的純度通??刂圃?9.2%左右。為了最大程度不適用價格較為昂貴的試劑,起到節(jié)約資金的作用,產物在分離的情況下嘗試提取純度,相關實驗人員操作簡單,并且不會對環(huán)境產生過多的污染,在工業(yè)化生產中較為合適。

    參考文獻

    [1]戴川,趙圣軒,陳宇瑛.4-(4-氨基苯基)-3-嗎琳酮的合成[J].華西藥學雜志,2015(06).

    [2]衛(wèi)金強,鄭登宇,曹勝華,丁小東.利伐沙班中間體的合成工藝研究[J].化學研究與應用,2015(05).

    [3]陳誠,潘振濤,羅文俊,鐘為慧.利伐沙班的合成工藝研究[J].精細化工中間體,2015(01).

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