一類乙肝病毒傳播的動力學(xué)模型研究

劉瑩瑩，羅 勇，胡亦鄭

(溫州大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院，浙江溫州 325035)

一類乙肝病毒傳播的動力學(xué)模型研究

劉瑩瑩，羅 勇，胡亦鄭

(溫州大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院，浙江溫州 325035)

根據(jù)乙肝病毒性肝炎（HBV）預(yù)防接種后出現(xiàn)的免疫逃避現(xiàn)象，且這種免疫逃避因年齡段不同而出現(xiàn)差異，本文考慮了具有階段結(jié)構(gòu)和連續(xù)預(yù)防接種的SIRS傳染病模型．此模型把人群分為幼年和成年兩個階段結(jié)構(gòu)；疾病采用標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率，在幼年和成年群體中均可傳播，且只考慮對幼年群體進(jìn)行連續(xù)預(yù)防接種，進(jìn)而研究這種模型的漸近性態(tài)．在連續(xù)預(yù)防接種且不考慮垂直傳染的情況下，得到此傳染病模型的基本再生數(shù)R0，利用Routh-Hurwitz準(zhǔn)則分別證明無病平衡點(diǎn)和正平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性，并選取合適的參數(shù)進(jìn)行數(shù)值模擬．

乙肝病毒；免疫逃避；階段結(jié)構(gòu)；Routh-Hurwitz準(zhǔn)則

傳染?。↖nfectious Diseases）是由病原微生物和寄生蟲等感染人體后產(chǎn)生的有傳染性的疾病．在眾多傳染病中，乙肝病毒性肝炎（HBV）已經(jīng)成為最嚴(yán)重也是最受世界關(guān)注的傳染性疾病，對其動力學(xué)模型進(jìn)行分析，預(yù)測其流行規(guī)律和發(fā)展趨勢，尋求對其預(yù)防和控制的最優(yōu)策略，已成為全世界醫(yī)學(xué)界共同研究的課題之一．1927年Kermack和Mckendrick給出了經(jīng)典的“SIR”艙室模型[1]，將總?cè)丝诜譃橐赘姓撸⊿），染病者（I）和恢復(fù)者（R）三類，眾多學(xué)者在此基礎(chǔ)上對傳染病模型進(jìn)行改進(jìn)[2-4]，如考慮垂直傳染發(fā)生率為標(biāo)準(zhǔn)型β/SIN的SIR模型[2]，考慮垂直傳染和免疫逃避且采用指數(shù)輸入的SIRS預(yù)防接種模型[3]．

對于具有階段結(jié)構(gòu)的傳染病模型，周毅等考慮了一類分年齡階段的流行病模型[4]如下：

其中S1為幼年易感者，I1為幼年染病者，S2為成年種群．考慮疾病只在幼年群體（無生育能力）中傳播，討論了其無病平衡點(diǎn)和正平衡點(diǎn)的存在及全局穩(wěn)定性，給出疾病流行與否的閾值．

于宇梅等考慮一類具有階段結(jié)構(gòu)的SIRS傳染病模型[5]：

其中x(t),y1(t),y2(t),y3(t)分別代表幼年個體、成年易感者個體、成年染病者個體和成年康復(fù)者個體在t時刻的數(shù)量．考慮疾病僅在成年個體傳播，而幼年個體不感染此傳染病，分析得到傳染病消亡與否的閾值，并證明了無病平衡點(diǎn)和正平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性．

前人對于具有階段結(jié)構(gòu)的傳染病模型的研究，大多只考慮疾病僅在幼年群體中或者疾病僅在成年群體中傳播，沒有考慮疾病在兩個年齡段均可傳播的特殊情況．本文在眾多學(xué)者傳染病模型研究基礎(chǔ)上[3-6]，考慮到乙肝病毒性肝炎（HBV）在整個人群結(jié)構(gòu)中均可傳播，且在不同的年齡段免疫逃避的情況有所不同，給出一類具有階段結(jié)構(gòu)和免疫逃避的SIRS傳染病模型．

1 模型的建立

目前乙肝病毒性肝炎（HBV）的防控工作，采取的有效策略就是接種乙肝疫苗[6]，但免疫逃避的出現(xiàn)又為乙肝的防控工作提出了新的難題．本文采用標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率，把人群分為幼年和成年兩個階段結(jié)構(gòu)，且該傳染病在這兩個年齡段中均可傳播；不考慮垂直傳染，即假定所有新生兒均為易感者，且只對幼年易感者進(jìn)行連續(xù)預(yù)防接種，接種后從易感者類移出變?yōu)榛謴?fù)者，康復(fù)者或接種者逐漸失去免疫力又變?yōu)橐赘姓哳?，建立一類具有階段結(jié)構(gòu)和免疫逃避且發(fā)生率為標(biāo)準(zhǔn)型的HBV傳染病模型如下：

其中總?cè)丝贜=S1+S2+I+R ，則有

其中S1和S2分別表示幼年易感者類和成年易感者類，I為感染者類，R為恢復(fù)者類，b為出生率，這里不考慮母嬰或父嬰垂直傳播；β為接觸率，這里采用標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率；p為連續(xù)預(yù)防接種率，k為從幼年群體到成年群體的轉(zhuǎn)移率，μ為自然死亡率，α為因病死亡率（這里假設(shè)b≥α），γ為從染病者到恢復(fù)者的轉(zhuǎn)移率，ξ為免疫失去率．

容易得出對于系統(tǒng)（5）來說，區(qū)域Ω={x≥0,y≥0,z≥0,w≥0,x+y+z+w=1}為正向不變集，即系統(tǒng)的可行域，Ω0=Ω-?Ω，其中?Ω為可行域Ω的邊界．由于沒有解可以離開區(qū)域Ω的邊界，不失一般性，下面在可行域Ω內(nèi)研究系統(tǒng)（5）．

2 模型分析

2.1 平衡點(diǎn)的存在性

令系統(tǒng)（5）的每個方程右端均為零，又由x+y+z+w =1，當(dāng)z=0，易得模型（5）總存在無病平衡點(diǎn)E0=(x0,y0,0,w0)，其中，．由文[12]可計算系統(tǒng)（5）的基本再生數(shù)[12]為：

定理1 當(dāng)R0＜1時，模型（5）只有無病平衡點(diǎn)E0，沒有地方病平衡點(diǎn)；當(dāng)R0＞1時，則模型除無病平衡點(diǎn)E0外，還存在唯一的地方病平衡點(diǎn)E+（x*,y*,z*,w*）．其中：

這里*z是三次方程（15）的唯一正根．

證明：令f1，f2，f3，f4分別代表系統(tǒng)（5）中第一、第二、第三、第四右端的表達(dá)式，令f1，f2，f3，f4均為零，當(dāng)z=0時，由f1=0，f4=0可得．則易得：

又由f2=0可得．由此可知，模型（5）總存在無病平衡點(diǎn)．

當(dāng)z≠0時，又由x+y+z+w=1可得：

f1(x,z,w)=b-(p+k+b) x+(α-β)xz+ξw=0，

f2(x,y,z)=kx-by+(α-β)yz=0，

其中β-α＞0，因?yàn)槿籀?α≤0，則由（14）式可知必有w＜0，不符合題意；且考慮實(shí)際情況，接觸率β應(yīng)該大于因病死亡率α，由w＞0可得，β-α-γ-b ＞0，這里假設(shè)b≥α．

當(dāng)R0＞1時，有F(0)=D＞0，F(xiàn)(1)=A+B+C+D＜0，且有A＞0，B＜0，C＜0，D＞0，由Descartes符號法則[11]可知三次方程（15）在(0,1)上存在唯一的正解，記為z*，而當(dāng)R0＜1時方程（15）在(0,1)上不存在正解，此時系統(tǒng)（5）只存在無病平衡點(diǎn)E0．

綜上，當(dāng)R0＞1時，系統(tǒng)（5）除無病平衡點(diǎn)E0外，存在唯一正平衡點(diǎn)E+(x*,y*,z*,w*)，其中，

2.2 無病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理2 對于系統(tǒng)（5）的無病平衡點(diǎn)E0，當(dāng)R0＜1時，無病平衡點(diǎn)E0是局部漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0＞1時E0是不穩(wěn)定的．

證明：已知系統(tǒng)（5）在無病平衡點(diǎn)E0處的Jacobin矩陣為：

則此Jacobin矩陣所對應(yīng)的特征方程為：

易知λ1＜0，當(dāng)基本再生數(shù)R0＜1時，λ2＜0，而對于多項(xiàng)式方程

因?yàn)閜+k+2b+ξ＞0，bp+(b+k)(b+ξ)＞0．則由Routh-Hurwitz準(zhǔn)則可得：當(dāng)R0＜1時，多項(xiàng)式方程的所有特征根均有負(fù)實(shí)部．則系統(tǒng)（5）的無病平衡點(diǎn)E0是局部漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0＞1時，λ2＞0，特征根不全為負(fù)，無病平衡點(diǎn)E0不穩(wěn)定．

2.3 地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理3 當(dāng)R0＞1時，系統(tǒng)（5）除無病平衡點(diǎn)E0外還存在唯一正平衡點(diǎn)E+(x*,y*,z*,w*)，且此正平衡點(diǎn)在Ω0內(nèi)是局部漸近穩(wěn)定的．

證明：當(dāng)R0＞1時，由定理1可知系統(tǒng)（5）除無病平衡點(diǎn)E0外還存在唯一地方病平衡點(diǎn)E+．

以下證明其局部漸近穩(wěn)定性．

由于x+y+z+w =1，則以y=1-x-z-w 替換系統(tǒng)（5）中的y，只考慮以下系統(tǒng)正平衡點(diǎn)E(x,z,w)的穩(wěn)定性即可．

由于系統(tǒng)（17）存在唯一正平衡點(diǎn)E(x,z,w)，且系統(tǒng)（17）在此正平衡點(diǎn)的Jacobin矩陣為：

則此Jacobin矩陣的特征方程為：

由于β-α＞0,b ≥α，則有H1＞0,H2＞0，又當(dāng)R0＞1時，此Jacobin矩陣的特征方程有：

因此由Routh-Hurwitze定理可得：特征方程λ3+H1λ2+H2λ+H3=0的全部特征根均具有負(fù)實(shí)部，即系統(tǒng)（17）的正平衡點(diǎn)E(x,z,w)是局部漸近穩(wěn)定的．由于系統(tǒng)（17）是由系統(tǒng)（5）降維得到的，在正平衡點(diǎn)處具有相同的穩(wěn)定性，進(jìn)而推廣可得，系統(tǒng)（5）的正平衡點(diǎn)E+(x*,y*,z*,w*)在R0＞1時也是局部漸近穩(wěn)定的．

3 數(shù)值模擬

以上分析了模型無病平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性，以及正平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性．為了觀測本文模型在平衡點(diǎn)處的全局穩(wěn)定性，選定合適的參數(shù)進(jìn)行數(shù)值模擬．

令參數(shù)b=0.5,β=0.09,ξ=0.01,k =0.1,α=0.02,γ=0.04,p=0.05，初值為x=0.1，y=0.2,z=0.3,w =0.4，保證了b＞α,β＞α．計算可得基本再生數(shù)：

圖1 R0＜1時無病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性Fig 1 Stability of disease-free equilibrium at R0＜1

由定理2可得當(dāng)R0＜1時，無病平衡點(diǎn)E0是局部漸近穩(wěn)定的．利用Matlab軟件做圖，數(shù)值模擬系統(tǒng)（5）無病平衡點(diǎn)E0的穩(wěn)定性，如圖1所示．圖中橫軸t表示時間，縱軸表示數(shù)量．由圖1可以看出，疾病在無病平衡點(diǎn)E0是吸引的，且最終系統(tǒng)（5）的x,y,z,w等量均趨于穩(wěn)定狀態(tài)，疾病感染者人數(shù)最終趨于零，即疾病將消亡．

另選取參數(shù)b=0.3,β=0.6,ξ=0.01,k =0.2,α=0.01,γ=0.004,p=0.01，初值為x=0.1,y=0.2,z=0.3,w =0.4，保證b＞α,β＞α．計算可得基本再生數(shù)：

此時系統(tǒng)除無病平衡點(diǎn)外還存在正平衡點(diǎn)E+，由定理3可得當(dāng)R0＞1時，此正平衡點(diǎn)在Ω0內(nèi)是局部漸近穩(wěn)定的．利用Matlab軟件做圖，數(shù)值模擬系統(tǒng)（5）正平衡點(diǎn)E+的穩(wěn)定性，如圖2所示．

圖2 R0＞1時地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性Fig 2 Stability of endemic disease equilibrium at R0＞1

由圖2可以看出，疾病在正平衡點(diǎn)E+是吸引的，且最終系統(tǒng)（5）的x,y,z,w等量均趨于穩(wěn)定狀態(tài)，疾病感染者人數(shù)最終穩(wěn)定在一個較大且不變的常量，即疾病最終成為地方?。?/p>

數(shù)值模擬結(jié)果表明：當(dāng)R0＜1時，無病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0＞1時，地方病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的．但是，模型平衡點(diǎn)的相關(guān)全局性分析結(jié)果還需進(jìn)一步理論證明．

4 結(jié) 語

本文建立了一類具有階段結(jié)構(gòu)和免疫逃避并對幼年群體進(jìn)行連續(xù)預(yù)防接種的HBV傳染病模型，由基本再生數(shù)，以及定理2和定理3可以得出，預(yù)防接種的比例p越大，基本再生數(shù)R0就越小，疾病消亡的可能性就越大，當(dāng)R0＜1時疾病消亡；一旦患者增多使得接觸率β增大導(dǎo)致閾值R0＞1，就會導(dǎo)致疾病成為地方病．與此同時，免疫失去率ξ越大，則基本再生數(shù)R0隨之增大，則疾病越容易演變成地方病．由模型理論分析和數(shù)值模擬結(jié)果可知，無病平衡點(diǎn)E0和正平衡點(diǎn)E+最終都達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)．本文的不足之處在于沒有理論分析無病平衡點(diǎn)和正平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性．當(dāng)其它參數(shù)確定的情況下，可以計算出使疾病消除的最小預(yù)防接種率p，以及最大免疫失去率ξ，進(jìn)而用來指導(dǎo)乙肝防控策略．

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The Study on Dynamical Model of HBV Infection

LIU Yingying,LUO Yong,HU Yizheng
(School of Mathematics and Information Science,Wenzhou University,Wenzhou,China 325035)

The paper probes into phenomenon of the immune escape after the vaccination of hepatitis B viral (HBV) and this immune escape is different from the age bracket. The SIRS epidemic model with stage structure and continuous vaccination is considered in this paper. In this infectious disease model,the objects are divided into two stage-structures: the infancy stage and the adult stage; the disease with standard incidence ratio in both infancy and adult groups can be transmitted and only the infancy group is considered to take the continuous vaccination,the asymptotic behavior of this model is studied thereafter. The basic reproductive number R0of this model is obtained in the case of continuous vaccination without considering vertical infection. It is respectively through Routh-Hurwitz criterion that the local stability of the disease-free equilibrium point and the positive equilibrium point are proved. Finally,the appropriate parameters are selected for numerical simulation.

Hepatitis B Virus (HBV); Immune Escape; Stage-structure; Routh-Hurwitz Criterion

O175

：A

：1674-3563(2017)02-0033-09

10.3875/j.issn.1674-3563.2017.03.005 本文的PDF文件可以從xuebao.wzu.edu.cn獲得

(編輯：封毅)

2016-10-09

劉瑩瑩(1989-)，女，河南葉縣人，碩士研究生，研究方向：微分方程與動力系統(tǒng)