不同口服劑量氟康唑預(yù)防新生兒重癥監(jiān)護(hù)室高?；純赫婢腥九R床觀察

翁小紅，王三南，尚爾寧，唐 蓮

（江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

·臨床研究·

不同口服劑量氟康唑預(yù)防新生兒重癥監(jiān)護(hù)室高?；純赫婢腥九R床觀察

翁小紅，王三南，尚爾寧，唐 蓮

（江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

目的 對(duì)比氟康唑2種常用劑量預(yù)防新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）高危患兒真菌感染的效果。方法 選擇2014年4月至2015年10月醫(yī)院NICU應(yīng)用氟康唑預(yù)防真菌感染的患兒125例，隨機(jī)分為A組和B組。A組患兒（56例）每次予預(yù)防劑量3 mg／kg、每周2次，B組患兒（69例）每次予預(yù)防劑量6mg／kg、隔日1次，療程均為4周，比較高危因素、真菌感染及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 預(yù)防用藥后真菌感染率，A組患兒為 5.36%，B組患兒為 4.35%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率，A組患兒為10.71%，B組患兒為18.84%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 NICU高危患兒小劑量、低頻次使用氟康唑能有效預(yù)防真菌感染，且未出現(xiàn)耐藥，不良反應(yīng)少見(jiàn)且輕微，安全性高，但尚需更全面的研究進(jìn)一步證實(shí)。

口服；氟康唑；預(yù)防；新生兒重癥監(jiān)護(hù)室；高?；純海徽婢腥?；劑量選擇

近年來(lái)，新生兒真菌感染（fungal infection）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）院內(nèi)感染的重要原因，直接威脅新生兒的生命健康。由于新生兒真菌感染臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷非常困難，如延誤治療病死率又很高。因此，許多NICU將預(yù)防性使用氟康唑作為防治新生兒真菌感染的重要手段[1－3]。但預(yù)防性用藥不同于治療性用藥，為預(yù)防耐藥，需嚴(yán)格篩選預(yù)防性使用對(duì)象、控制預(yù)防性使用劑量以及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)等。筆者前期已對(duì)蘇州市立醫(yī)院NICU內(nèi)患兒發(fā)生真菌感染／定植可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了Logistic單因素和多因素分析并繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，該院新生兒真菌感染／定植與侵襲性操作、廣譜抗生素的使用密切相關(guān)，孕周小于32周、極低出生體質(zhì)量?jī)赫婢腥荆ㄖ驳陌l(fā)生率明顯增加。本研究中主要納入該院2014年4月至2015年10月收住NICU，符合上述預(yù)防用藥指征，使用氟康唑進(jìn)行預(yù)防用藥的高?；純?，研究氟康唑兩種常用預(yù)防劑量（3 mg／kg、每周2次，以及6mg／kg、隔日1次）的有效性和安全性，以進(jìn)一步評(píng)估NICU使用小劑量氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染的合理性，為NICU制訂真菌防治政策提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：廣譜抗生素應(yīng)用超過(guò)7 d[4]；醫(yī)源性侵入性操作 2次以上[5]；留置針保留 7 d以上[6]；胎齡小于32周[7]；體質(zhì)量小于1 500 g[8]。符合以上任一條件即可納入。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均同意并自愿簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期使用過(guò)抗真菌藥物；合并心、肝、腎或造血系統(tǒng)等功能障礙。

病例選擇與分組：選取2014年4月至2015年10月收住蘇州市立醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，符合氟康唑預(yù)防用藥指征，擬口服氟康唑預(yù)防真菌感染的高?；純?25例，其中A組患兒56例，體質(zhì)量490～3 800 g，胎齡26～39周；B組患兒69例，體質(zhì)量850～4 800 g，胎齡27～40周。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

患兒入院后均予原發(fā)病治療及其他支持治療，在此基礎(chǔ)上，口服氟康唑片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H 19990151，規(guī)格為每片50 mg）預(yù)防真菌感染。A組患兒每次給予預(yù)防劑量3mg／kg，每周2次；B組患兒每次給予預(yù)防劑量 6 mg／kg，隔日 1次。療程均為4周。治療過(guò)程中密切觀察患兒的臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)，并監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及行真菌學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危因素

患兒高危因素包括使用廣譜抗生素，氣管插管機(jī)械通氣，經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC置管），體質(zhì)量低于1 500 g及胎齡低于32周。兩組患兒高危因素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 真菌感染情況

預(yù)防用藥后，兩組患兒均未出現(xiàn)真菌定植，但各出現(xiàn)3例真菌血癥，真菌感染率A組為5.36%（3／56），B組為4.35%（3／69），組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.793＞0.05）。醫(yī)院獲得性感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制訂的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[9]。6例真菌學(xué)檢查陽(yáng)性病例均感染白色念珠菌，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì) 5－氟尿嘧啶（5－FU）、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑敏感，無(wú)耐藥株，經(jīng)靜脈抗真菌治療后痊愈。

2.3 不良反應(yīng)

結(jié)果見(jiàn)表3至表5。兩組患兒治療過(guò)程中未出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)血常規(guī)及腎功能未見(jiàn)明顯異常，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。肝功能主要考察肝酶和膽紅素的變化，用藥后，A組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為10.71%（6／56），B組為18.84%（13／69），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），但因升高未超過(guò)正常上限值2倍，未予特殊處理。

3 討論

過(guò)去10多年來(lái)，隨著對(duì)早產(chǎn)兒這一免疫力低下群體的充分認(rèn)識(shí)和新生兒監(jiān)護(hù)室加強(qiáng)護(hù)理的深入開(kāi)展，早產(chǎn)兒感染的重點(diǎn)由治療轉(zhuǎn)向了預(yù)防。1998年，Kicklighter等[10]第一次對(duì)極低出生體質(zhì)量?jī)海╒LBW）預(yù)防性使用氟康唑，并進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT），之后，國(guó)內(nèi)外有許多相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)預(yù)防性使用氟康唑有了新的認(rèn)識(shí)[11]。張金萍等[12]對(duì)新生兒預(yù)防性使用氟康唑的效果及安全性進(jìn)行Meta分析，最終納入5篇RCT文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用氟康唑可明顯降低新生兒的真菌定植率（從48%降至11%，RR值為0.32）；明顯降低真菌感染率（從15%降至6%，RR值為0.44）；病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR值為0.68），未增加肝臟和膽紅素等不良反應(yīng)，對(duì)念珠菌的最低抑菌濃度也無(wú)影響，但預(yù)防性使用氟康唑可能增加耐藥性。Meta分析中，5篇RCT文獻(xiàn)預(yù)防性使用氟康唑的給藥方案不同，包括小劑量低頻次（每次3mg／kg，每周2次）和更高劑量給藥頻次（每次6 mg／kg，隔日 1次）。Kaufman等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氟康唑以預(yù)防劑量每周給藥2次，能減少高危早產(chǎn)兒的念珠菌菌落形成，推測(cè)小劑量低頻率使用氟康唑會(huì)延遲或防止對(duì)真菌耐藥。

表2 兩組患兒高危因素比較[例（%）]

表3 兩組患兒用藥前后血常規(guī)比較（±s）

表3 兩組患兒用藥前后血常規(guī)比較（±s）

注：WBC為白細(xì)胞，PLT為血小板。

組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值WBC（×109個(gè)／L） PLT（×109個(gè)／L）預(yù)防初12.0±6.3 12.4±11.8 0.270 0.068預(yù)防4周后9.9±4.4 9.8±3.6 0.197 0.258預(yù)防初191.7±126.2 234.8±129.4 1.871 0.713預(yù)防4周后241.9±125.4 313.5±127.0 3.153 0.950

表4 兩組患兒用藥前后腎功能比較（±s）

表4 兩組患兒用藥前后腎功能比較（±s）

注：BUN為尿素氮，Cr為肌酐。

組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值預(yù)防初4.2±2.8 3.7±2.2 1.049 0.161 BUN（mmol／L） Cr（m L／min）預(yù)防4周后2.3±1.1 2.5±1.3 1.030 0.197預(yù)防初48.5±17.5 45.0±17.6 1.098 0.770預(yù)防4周后34.7±12.1 30.5±9.5 2.158 0.431

表5 兩組患兒用藥前后肝功能比較（±s）

表5 兩組患兒用藥前后肝功能比較（±s）

注：TBIL為總膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

TBIL（μmol／L） ALT（U／L） AST（U／L）組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值預(yù)防初85.2±69.0 98.1±74.4 0.999 0.642預(yù)防4周后69.5±47.6 61.9±40.5 0.964 0.081預(yù)防初12.2±7.0 18.5±16.6 2.644 0.109預(yù)防4周后14.2±11.9 24.5±24.2 2.898 0.001預(yù)防初41.8±31.3 48.5±49.5 0.868 0.072預(yù)防4周后30.0±16.0 40.2±23.7 2.729 0.009

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防用藥后，兩組患兒均未出現(xiàn)真菌定植；出現(xiàn)菌血癥的比例，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；各出現(xiàn)3例真菌血癥，提示2種劑量氟康唑的預(yù)防效果可能相當(dāng)。真菌定植是極低出生體質(zhì)量?jī)赫婢腥镜淖罡呶Ｒ蛩?。Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，4.8%～10%極低出生體質(zhì)量?jī)撼錾鷷r(shí)有真菌定植，4周后定植率可達(dá)64%。可見(jiàn)，氟康唑預(yù)防用藥可明顯減少真菌的定植，從而減少真菌血癥發(fā)生的概率。本研究中培養(yǎng)出6例真菌，均為白色念珠菌，無(wú)耐藥菌株，因此，選用氟康唑預(yù)防真菌感染適宜。

口服氟康唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等，少數(shù)有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，極少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重肝損傷及肝內(nèi)膽汁淤積[15]。本研究中未發(fā)現(xiàn)患兒在口服氟康唑過(guò)程中出現(xiàn)嘔吐、皮疹等，監(jiān)測(cè)血常規(guī)及腎功能未見(jiàn)異常。有少量臨床樣本轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)50 U／L，但均未超過(guò)正常上限值的2倍，提示使用氟康唑預(yù)防真菌感染可能會(huì)造成輕微肝損傷。另一方面，Manzoni等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，使用氟康唑后肝功能短暫異常，但很快會(huì)恢復(fù)正常，膽紅素水平無(wú)明顯差異。本研究中，兩組患兒用藥前轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)明顯差異，用藥后，A組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率低于B組（P＜0.05），提示轉(zhuǎn)氨酶水平升高可能與用藥劑量大有關(guān)。

結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)可知，NICU內(nèi)小劑量、低頻次使用氟康唑能有效降低高?；純赫婢腥镜陌l(fā)生率，而未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，是較合適的選擇。但本研究樣本量仍偏小，且考察時(shí)間短，不能證實(shí)2種預(yù)防劑量對(duì)耐藥菌的遠(yuǎn)期影響。因此，還需更全面的研究以為臨床治療提供更積極、有效的參考依據(jù)。

NICU內(nèi)高危患兒行氟康唑預(yù)防用藥可明顯降低真菌定植率，但是否應(yīng)用此策略，要參考醫(yī)院NICU真菌感染的發(fā)生率，如極低出生體質(zhì)量?jī)罕壤螅婢腥韭矢?，可考慮預(yù)防用藥，但要盡量嚴(yán)格掌握指征，納入真正高危的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒，應(yīng)盡可能減少耐藥發(fā)生。使用氟康唑預(yù)防用藥后2～3年，應(yīng)監(jiān)測(cè)真菌感染的菌譜，隨訪真菌感染率及耐藥菌的發(fā)生率，隨時(shí)調(diào)整用藥策略。

[1]Manzoni P，F(xiàn)arina D，Leonessa M，et al.Risk factors for progression to invasive fungal infection in preterm neonates with fungal colonization[J].Pediatrics，2006，118（6）：2359－2364.

[2]Frezza S，Maggio L，De Carolis MP，et al.Risk factors for pulmonary candidiasis in preterm infantswith a birth weight of less than 1250 g[J].Eur JPediatr，2005，164（2）：88－92.

[3]陳 超 .新生兒真菌感染的診治[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2011，26（1）：3－6.

[4]Remington JS，Klein JO，Wilson CB，et al.Infectious diseases ofthe fetus and newborn infant[M].6th ed.Philadelphia：Elsevier Saunders，2006：403.

[5]Carey AJ，Saiman L，Polin RA.Hospital－acquired in fections in the NICU：epidemiology for the new millennium[J].Clin Perinatol，2008，35（1）：223－249.

[6]吳婕翎，李文成，楊 杰.氟康唑預(yù)防極低出生體重兒真菌感染[J].中國(guó)新生兒科雜志，2009，24（2）：82－84.

[7]金 娟，熊 虹，康文清，等.氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒深靜脈置管時(shí)真菌感染臨床分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2012，21（1）：78－80.

[8]賀曉日，謝宗德，陳平洋，等.口服氟康唑預(yù)防NICU內(nèi)真菌感染的臨床觀察[A].Proceeding of 2010 First International Conference on Cellular，Molecular Biology，Biophysics and Bioengineering，2010：247－250.

[9]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）：314－320.

[10]Kicklighter SD，Springer SC，Cox T，et al.Fluconazole for prophylaxis against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant[J].Pediatrics，2001，107（2）：293－298.

[11]Fridkin SK，Kaufman D，Edwards JR，etal.Changing incidence of Candidabloodstream infectionsamongNICU patients in the United States：1995－2004[J].Pediatrics，2006，117（5）：1680－1687.

[12]張金萍，陳 超.氟康唑預(yù)防極低出生體重兒真菌感染有效性和安全性的Meta分析[J].中華兒科雜志，2009，47（12）：891－897.

[13]Kaufman D，Boyle R，Hazen KC，et al.Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention of invasive Candida infection in high－risk infants of＜1 000 grams birth weight[J].J Pediatr，2005，147（2）：172－179.

[14]Huang YC，Lin TY，Leu HS，et al.Outbreak of Candida parapsilosis fungemia in neonatal intensive care units：clinical implications and genotyping analysis[J].Infection，1999，27（2）：97－102.

[15]鄭曉嫻.氟康唑不良反應(yīng)及預(yù)防[J].抗感染藥學(xué)，2007，4（1）：35－39.

[16]ManzoniP，Stolfi I，PugniL，etal.Amulticenter，randomized trialof prophylactic fluconazole in preterm neonates[J].N Engl JMed，2007，356（24）：2483－2495.

Different O ral Dose of Fluconazole in Preventing High－Risk Children Patients w ith Fungal Infection in Neconatal Intensive Care Unit

Weng Xiaohong，Wang Sannan，Shang Erning，Tang Lian
（Municipal Hospital of Suzhou，Suzhou，Jiangsu，China 215002）

Objective To evaluate the effect of prophylaxis administration of fluconazole by oral with two frequently－used doses in preventing fungal infection in NICU.M ethods 125 patients used Fluconazole to prevent fungal infection from April 2014 to October 2015 in NICU of our hospital were selected and divided into group A（n＝56）and group B（n＝69）according to different dosage，group A：3 mg／kg，twice a week，group B：6 mg／kg，once two days，for 4 weeks，collect related information for statistical analysis.Resu lts After preventive medication，the fungal infection rate of group A was 5.36%，and the group B was 4.35%，the differences had no statistical significance（P＞0.05）；group A with 10.71% incidence of transaminase eleations，group B with 18.84% incidence of transaminase eleations，it had statistically difference（P＜0.05）.Conclusion In NICU for high－risk children patients using small doses，low frequency of fluconazole to prevent fungal infection，is a more appropriate choice.

oral；Fluconazole；prophylaxis；neonatal intensive care unit（NICU）；high－risk children patients；fungal infection；dose selection

R969.4；R978.5

A

1006－4931(2017)08－0029－04

2016－11－24；

2017－01－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.008

2 0 1 3年蘇州市科技發(fā)展計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目[SYSD2 0 1 3 1 4 7]。

翁小紅（1973－），女，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向?yàn)樾河盟幇踩娮有畔洌﹚eng＿xh＠sina.com。