利奧西呱治療肺動脈高壓療效及安全性M eta分析

戴志初，張立軍

（香港大學深圳醫(yī)院急診科，廣東 深圳 518000）

·臨床研究·

利奧西呱治療肺動脈高壓療效及安全性M eta分析

戴志初，張立軍

（香港大學深圳醫(yī)院急診科，廣東 深圳 518000）

目的 評價利奧西呱治療肺動脈高壓的臨床療效及安全性。方法 檢索中國知網(wǎng)、PubMed及Embase等中英文數(shù)據(jù)庫收錄的、從其建庫至2016年11月有關(guān)利奧西呱治療肺動脈高壓的隨機對照試驗，應用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果 共納入5項研究，962例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組在降低平均肺動脈壓（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI為 －5.14～－2，62，P＜0.000 01），增加6min步行距離（WMD＝25.84 m，95%CI為10.30～41.39，P＝0.001），改善Borg呼吸困難指數(shù)（WMD＝－0.57，95%CI為－0.83～－0.329，P＜0.000 01），降低血清氨基末端B型腦利鈉肽前體（NT－ProBNP）水平（WMD＝－494.1 ng／L，95%CI為－666.96～－321.24，P＜0.000 01），延緩臨床病情進展差異（OR＝0.61，95%CI為0.40～0.95，P＝0.03）方面均有統(tǒng)計學差異；在出現(xiàn)嚴重不良事件方面無統(tǒng)計學差異（OR＝0.80，95%CI為0.49～1.29，P＝0.36）。結(jié)論 利奧西呱治療肺動脈高壓安全性良好，能有效降低平均肺動脈壓，增加6 min步行距離，降低Borg呼吸困難指數(shù)及血清NT－ProBNP水平，延緩臨床病情進展。

利奧西呱；肺動脈高壓；療效；安全性；Meta分析

肺動脈高壓（PAH）是一組以肺血管阻力進行性增高為特征的病理生理綜合征，其定義為靜息狀態(tài)下右心導管測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg[1]。本病目前尚無很好的治療手段，預后差。盡管許多患者應用內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素、一氧化氮（NO）吸入劑等藥物治療，但通常仍過早死于右心功能衰竭[2－4]。Sung等[5]最近報道，結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓3年生存率僅52%。利奧西呱2013年被美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，為治療肺動脈高壓的首個新一類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，很多報道[6－7]對其療效充滿期待。本研究中匯總了已發(fā)表的有關(guān)利奧西呱治療肺動脈高壓的臨床隨機對照試驗（RCT）并進行Meta分析，評估其療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1）原始資料為已公開發(fā)表的RCT研究，文種限中英文。2）研究對象為診斷明確的PAH患者，包括原發(fā)性PAH、肺部疾病所致的PAH、慢性血栓栓塞性PAH、機制不明的PAH，以及左心疾病相關(guān)性PAH。3）干預措施為利奧西呱與安慰劑對照試驗。4）評價了利奧西呱的療效和安全性，至少包括1個下列結(jié)局評價指標：①mPAP；②6min步行距離（6MWD）；③Borg呼吸困難評分；④血清氨基末端B型腦利鈉肽前體（NT－proBNP）；⑤臨床惡化；⑥嚴重不良反應。

1.1.2 臨床惡化定義[8]

包括：1）死亡；2）需要心肺移植；3）需要解除盲法急救；4）需住院；5）需要開始應用其他抗肺動脈高壓藥物治療；6）治療14 d內(nèi)出現(xiàn)6MWD持續(xù)性下降，下降大于基線的15%或大于上一試驗的30%；7）世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能分級持續(xù)惡化并降低2～3級，但需排除感染、肌肉骨骼疾病、手術(shù)或醫(yī)療干預、不依從服藥等因素影響。至少出現(xiàn)1項即為臨床惡化或進展。

排除標準：原始資料為非RCT研究；未設(shè)對照組文獻；對照組無或非安慰劑對照的文獻；試驗數(shù)據(jù)相同的重復發(fā)表文獻；數(shù)據(jù)不全文獻。

1.2 文獻檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、ScienceDirect、Cochrane圖書館、美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“pulmonary arterial hypertension”or“pulmonary hypertension”and“riociguat or Adempas”，并以“Clinical Trial”和檢索時限“從數(shù)據(jù)庫建庫至2016年11月”加以限制。中文檢索詞為“利奧西呱”“肺動脈高壓”，并排除綜述、信件、評論及社評類型文章。如文獻資料數(shù)據(jù)不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 納入文獻的篩選及評價

對檢索的文獻按照納入和排除標準進行篩選，對納入的文獻按照Jadad量表計分法[9]分別獨立進行評價，評分包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出等情況。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用RevMan5.0軟件完成數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析。計量資料統(tǒng)計量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI)分析；計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odd ratio，OR）及其95%CI分析。對納入資料進行異質(zhì)性檢驗（采用 Q檢驗），各研究間無異質(zhì)性時（P≥0.1，且 I2≤50%），采用固定效應模型分析，若有異質(zhì)性（P＜0.1，且 I2＞50%）則采用隨機效應模型分析。Meta分析的檢驗水準為 α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻信息的基本特征

根據(jù)文獻入選及排除標準，合符要求并納入的文獻共5篇[8，10－13]，均為英文文獻。共涉及962例研究對象，使用利奧西呱治療的660例為試驗組，使用安慰劑治療的302例為對照組。納入文獻信息的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析各研究的基本特征

2.2 療效評價

2.2.1 平均肺動脈壓

納入的文獻中，4個文獻[8，10－12]報道了平均肺動脈壓的變化，共納入715例患者，其中試驗組455例，對照組260例。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.20，I2＝35%），采用固定效應模型進行 Meta分析。結(jié)果顯示，在改善肺動脈壓方面，利奧西呱組與安慰劑組有顯著的統(tǒng)計學差異（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI為－5.14～－2，62，P＜0.000 01）。詳見表2與圖1。

2.2.2 6MWD

納入的文獻中，3個文獻[8，10－11]報道6MWD的變化，共納入864例患者，其中試驗組594例，對照組270例。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝50%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，在改善6MWD方面，利奧西呱組與安慰劑組存在顯著統(tǒng)計學差異（WMD＝25.84m，95%CI為10.30～41.39，P＝0.001）。詳見表2與圖2。

2.2.3 Borg呼吸困難指數(shù)

納入的文獻中，3個文獻[8，10－11]報道了Borg呼吸困難指數(shù)的變化，共納入857例患者，其中試驗組588例，對照組269例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.38，I2＝5%），采用固定效應模型進行 Meta分析。結(jié)果顯示，在改善Borg呼吸困難指數(shù)方面，利奧西呱組與安慰劑組有顯著統(tǒng)計學差異（WMD＝－0.57，95%CI為－0.83～－0.329，P＜0.000 01）。詳見表2。

表2 利奧西呱治療肺動脈高壓隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果

注：Ghofrani HA（PATENT）2013全文及美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫中只有口服劑量最大到2.5mg組的肺動脈壓變化的數(shù)據(jù)。Bonderman D 2013試驗取效應最好組即口服劑量最大達2.0mg組的數(shù)據(jù)進行分析。圖1 利奧西呱與安慰劑降低mPAH的森林圖

2.2.4 NT－ProBNP

納入的文獻中，3個文獻[8，10－11]報道了NT－ProBNP水平的變化，共納入764例患者，其中試驗組531例，對照組233例。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.76，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，在降低NT－ProBNP方面，利奧西呱組與安慰劑組存在顯著統(tǒng)計學差異（WMD＝－494.1 ng／L，95%CI為－666.96～－321.24，P＜0.000 01）。詳見表2。

2.2.5 臨床病情進展

納入文獻中，4個文獻[8，10－12]報道了臨床病情進展情況，共納入944例患者，其中試驗組648例，對照組296例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，在延緩臨床病情進展方面，利奧西呱組與安慰劑組有統(tǒng)計學差異（OR＝0.61，95%CI為0.40～0.95，P＝0.03）。詳見表2。2.3 安全性評價

納入文獻中，5個文獻[8，10－13]評價了安全性，共納入962例患者，其中試驗組660例，對照組302例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝42%），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，嚴重不良事件方面，利奧西呱組與安慰劑組無顯著統(tǒng)計學差異（OR＝0.80，95%CI為0.49～1.29，P＝0.36）。詳見表2及圖3。2.4 發(fā)表偏倚

由圖4可見，漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

利奧西呱是首個新一類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，通過激動NO／sGC／cGMP信號通路途徑的sGC位點，增加肺動脈平滑肌內(nèi)的cGMP濃度，從而達到舒張血管平滑肌、降低肺動脈壓的目的。利奧西呱有雙重作用模式[14]，即直接刺激sGC；通過穩(wěn)定內(nèi)源性 NO與sGC輔基血紅素基團的結(jié)合，增強NO對sGC激動效果。與5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑制劑相比，利奧西呱對內(nèi)源性NO依賴度更低[15]，理論上降肺動脈壓的能力更強。在早期的動物試驗顯示，利奧西呱能部分逆轉(zhuǎn)及重構(gòu)肺動脈高壓所影響的血管和心肌[16]。

本研究中對納入的5個臨床隨機對照試驗進行Meta分析，結(jié)果表明，利奧西呱能有效地降低平均肺動脈壓，增加6min步行距離，降低Borg呼吸困難指數(shù)，降低血清NT－ProBNP水平延緩臨床病情進展。而嚴重不良反應發(fā)生率與安慰劑無差異。利奧西呱開辟了治療肺動脈高壓新的靶點，為肺動脈高壓患者提供一個新的治療手段。

注：同一試驗組內(nèi)對照組為相同對照組。圖2 利奧西呱與安慰劑改善6min步行距離的森林圖

圖3 利奧西呱與安慰劑引發(fā)嚴重不良事件的森林圖

本研究不足之處：目前能檢索到的研究文獻偏少，存在發(fā)表偏倚；各項入選研究中患者服用利奧西呱的劑量不一致，觀察／隨訪時間長短不一致；部分研究為小樣本或觀察／隨訪時間短，及各研究觀察終點指標不完全一致；各研究肺動脈高壓的類型不完全一致；部分研究由藥品公司單獨發(fā)起，存在著研究機構(gòu)利益沖突偏倚可能。這些因素可能使隨機對照試驗的真實效應被低估或放大。

圖4 利奧西呱治療PAH各試驗的漏斗圖

綜上所述，利奧西呱耐受性良好，能有效地降低平均肺動脈壓，增加6 min步行距離，降低Borg呼吸困難指數(shù)，降低血清NT－ProBNP水平延緩臨床病情進展，為肺動脈高壓患者提供了新的治療方案的選擇。但由于本次納入研究的文獻偏少，部分研究可能存在研究機構(gòu)利益沖突及發(fā)表偏倚的影響，均在不同程度上會影響Meta分析結(jié)果的可靠性。利奧西呱的有效性及安全性需在今后的研究中進一步驗證。

[1]GalièN，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension：the Task Force for the Diagnosis and Treatmentof Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Respiratory Society（ERS），endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation（ISHLT）[J].Eur Heart J，2009，30（20）：2493－2537.

[2]GalièN，Manes A，Negro L，et al.A meta－analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterialhypertension[J].Eur Heart J，2009，30（4）：394－403.

[3]Tapson VF，Jing ZC，Xu KF，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients receiving background endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy（the FREEDOM－C2 study）：a randomized controlled trial[J].Chest，2013，144（3）：952－958.

[4]Jing ZC，Parikh K，Pulido T，et al.Efficacy and safety of oral treprostinilmonotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension：a randomized，controlled trial[J].Circulation，2013，127（5）：624－633.

[5]Sung YK，Chung L.Connective tissue disease－associated pulmonary arterial hypertension[J].Rheum Dis Clin North Am，2015，41（2）：295－313.

[6]Belik J.Riociguat，an oral soluble guanylate cyclase stimulator for the treatment of pulmonary hypertension[J].Curr Opin Investig Drugs，2009，10（9）：971－979.

[7]Schermuly RT，Janssen W，Weissmann N，et al.Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20（4）：567－576.

[8]Ghofrani HA，DArmini AM，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].N Engl JMed，2013，369（4）：319－329.

[9]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].ControlClin Trials，1996，17（1）：1－12.

[10]Rosenkranz S，Ghofrani HA，BeghettiM，et al.Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease[J].Heart，2015，101（22）：1792－1799.

[11]Bonderman D，Ghio S，F(xiàn)elix SB，et al.Riociguat for patientswith pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction：a phase IIb double－blind，randomized，placebo－controlled，dose－ranging hemodynamic study[J].Circulation，2013，128（5）：502－511.

[12]Bonderman D，Pretsch I，Steringer－Mascherbauer R，et al.A-cute hemodynamic effects of riociguat in patientswith pulmonary hypertensionassociated with diastolic heart failure（DILATE－1）：a randomized，double－blind，placebo－controlled，singledose study[J].Chest，2014，146（5）：1274－1285.

[13]GalièN，Müller K，Scalise AV，et al.PATENT PLUS：a blinded，randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J，2015，45（5）：1314－1322.

[14]Kim NH.Riociguat：anupcoming therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension？[J].Eur Respir Rev，2010，19（115）：68－71.

[15]Evgenov OV，Pacher P，Schmidt PM，et al.NO－independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase：discovery and therapeutic potential[J].NatRev Drug Discov，2006，5（9）：755－768.

[16]Schermuly R，Stasch JP，Pullamsetti SS，et al.Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterialhypertension[J].Eur Respir J，2008，32（4）：881－891.

Efficacy and Safety M eta－Analysis of Riociguat for Treating Pulm onary A rterial Hypertension

Dai Zhichu，Zhang Lijun
（Department of Emergency，The University of Hong Kong－Shenzhen Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518000）

Objective To assess the efficacy and safety of Riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension（PHA）.M ethods Oneline electronic database including CNKI，PubMed，Embase，the cochrane controlled trials were searched from inception to November 2016 to collect randomized controlled trials（RCTs）on PHA with riociguat treatment.Meta－analysis of RCTs was performed to determine treatment efficacy and safety outcomes.Results Totally 5 studies including 962 patients with PHA were enrolled in this research.The Meta－analysis revealed that there were significant differences in reducing mean pulmonary artery pressure（WMD＝－3.88 mmHg，95%CI＝－5.14－－2，62，P ＜0.000 01），enhancing the 6 minutes walking distance（WMD＝25.84 m，95%CI＝10.30－41.39，P＝0.001），lowering Borg dyspnea index score（WMD＝－0.57，95%CI＝－0.83－－0.329，P＜0.000 01），reduceing serum level of NT－ProBNP（WMD＝－494.1 ng／L，－666.96－－321.24，P＜0.000 01），hold ing back clinical worsening（OR＝0.61，95%CI＝0.40－0.95，P＝0.03）compared with the placebo group.The incidence of serioud adverse events did not differ between the riociguat and placebo group（OR＝0.80，95%CI 0.49－1.29，P＝0.36）.Conclusion Riociguat can reducing mean pulmonary artery pressure，enhancing the 6 minutes walking distance，lowering borg dyspnea index score，reduceing serum level of NT－ProBNP，holding back clinical worsening in the patients with pulmonary hypertension without serious side effects.

Riociguat；pulmonary arterial hypertension；efficacy；safety；Meta－analysis

R969.4；R969.3

A

1006－4931(2017)08－0055－05

2017－01－15)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.016

戴志初（1980－），男，碩士研究生，主要從事呼吸急癥的診治工作，（電子信箱）daizhichu＠126.com。