小細(xì)胞肺癌預(yù)后因子的研究進(jìn)展

王洪玲+++李琳++王鍵瑋+++喻昌利

[摘要] 肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。而小細(xì)胞肺癌死亡率極高，預(yù)后極差。年齡、吸煙史、腫瘤分期、有無(wú)轉(zhuǎn)移、對(duì)化療及放療的敏感性均影響小細(xì)胞肺癌的預(yù)后。本文主要綜述了近些年來(lái)對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響因素的研究，包括炎性細(xì)胞因子、腫瘤標(biāo)志物、基因表達(dá)和循環(huán)腫瘤細(xì)胞。得出結(jié)論上述因素水平高低影響或可能影響小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，對(duì)預(yù)測(cè)患者的生存具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌；預(yù)后；炎性細(xì)胞因子；腫瘤標(biāo)志物；基因；循環(huán)腫瘤細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（c）-0056-04

[Abstract] Lung cancer persists throughout the China as the disease of the highest incidence rates and mortalities， endangers the human of hunman being. And small cell lung cancer has a high mortality and dismal prognosis. Age， smoking history， tumor stage， metastasis， and sensitivity to chemotherapy and radiotherapy are associated with the prognosis of small cell lung cancer. This paper summarizes the study of the factors affecting the prognosis of small cell lung cancer in recent years， including the inflammatory factors， some of the markers and gene expression and circulating tumor cells. It is concluded that the above factors may affect the prognosis of small cell lung cancer. The result of the above factors has an important significance to predict the survival of small cell lung cancer.

[Key words] Small cell lung cancer； Prognosis； Inflammatory factor； Marker； Gene； Circulating tumor cells

肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。其中小細(xì)胞肺癌以分化低、惡性程度高、轉(zhuǎn)移早為特點(diǎn)[1]，治療進(jìn)展較慢，仍以化療和放療為主要治療手段，只有2%～5%的局限期患者可行手術(shù)治療。雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)化療和放療敏感，但易復(fù)發(fā)，與非小細(xì)胞肺癌相比，預(yù)后差，5年生存率僅為1%～2%[2]。目前已經(jīng)被證實(shí)小細(xì)胞肺癌的預(yù)后與年齡、吸煙、分期、治療方案及有無(wú)轉(zhuǎn)移相關(guān)[3]。除上述常見因素外，發(fā)現(xiàn)多種因子可能與小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、嗜鉻蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、微小RNA（miRNA）與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）等。找到能預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素，對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

1 炎性細(xì)胞因子

近些年國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥有關(guān)，慢性炎癥刺激引起機(jī)體微環(huán)境的轉(zhuǎn)變，形成一個(gè)有利于腫瘤發(fā)生的環(huán)境，小細(xì)胞肺癌也不例外[4-5]。

1.1 C-反應(yīng)蛋白

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是炎癥反應(yīng)最靈敏的指標(biāo)。已有研究表明CRP升高與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)[6-8]?；谝陨涎芯?，我國(guó)孫秀娥等[9]將CRP用于小細(xì)胞肺癌的預(yù)后研究中，通過(guò)對(duì)86例小細(xì)胞肺癌患者治療前血清CRP水平的測(cè)定，以10 mg/L為界，發(fā)現(xiàn)CRP < 10 mg/L組的中位生存期為15.43個(gè)月，CRP ≥ 10 mg/L組的中位生存期為9.20個(gè)月，兩組生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示CRP升高可能是影響小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.2 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值

NLR是反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在機(jī)體中的變化，在機(jī)體中高中性粒細(xì)胞和低淋巴細(xì)胞的狀態(tài)會(huì)降低淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，影響患者的預(yù)后。國(guó)外有研究證實(shí)NLR與多種實(shí)體腫瘤[10-14]的預(yù)后相關(guān)，術(shù)前高NLR提示腫瘤惡性程度高、預(yù)后差。Kang等[15]收集187例小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，探討NLR、PLR與小細(xì)胞肺癌預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果顯示初診時(shí)高NLR組小細(xì)胞肺癌患者總生存期中位數(shù)、無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)均小于低NLR組。并且在初診及化療后高NLR組較低NLR組OS及PFS明顯縮短。提示NLR是小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)黃燚等[16]對(duì)112例未經(jīng)治療小細(xì)胞肺癌患者初次診斷時(shí)NLR值及臨床資料進(jìn)行分析，得出了一致的結(jié)論。對(duì)于NLR在小細(xì)胞肺癌預(yù)后中的臨床意義仍需進(jìn)一步探討和研究。

1.3 血小板淋巴細(xì)胞比值

PLR也是機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，在腫瘤組織血管中血小板釋放促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與分化的細(xì)胞因子，并且可與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血小板-癌細(xì)胞復(fù)合體，加速癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此PLR也被用于多種惡性腫瘤的預(yù)后研究[17-20]。Liu等[21]回顧性分析210例非小細(xì)胞肺癌患者化療前PLR與一線化療效果及預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果顯示PLR水平≥152.6是一線化療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且單因素和多因素分析表明高水平的PLR會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良。Kang等[15]對(duì)PLR與小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果表明PLR與臨床分期及疾病進(jìn)展相關(guān)，與整體OS無(wú)明顯相關(guān)性。但在局限期患者中高PLR組中位生存期小于低PLR組，說(shuō)明高PLR在局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)示不良的預(yù)后。

2 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物是在癌變發(fā)生和增殖過(guò)程中由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的化學(xué)物質(zhì)，它們以抗原、酶、激素或代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞或宿主體液中。它們的存在或量變可以反映出腫瘤的性質(zhì)、腫瘤組織的發(fā)生、細(xì)胞的分化及功能。高水平的腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，往往提示較差的預(yù)后。

2.1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶

NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶。小細(xì)胞肺癌NSE的含量是正常肺組織的3～35倍。Shibayama等[22]評(píng)估NSE和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）對(duì)小細(xì)胞肺癌診斷及預(yù)后的臨床價(jià)值，化療前高水平NSE的患者完全緩解率明顯低于正常水平NSE的患者，預(yù)后差。多因素分析結(jié)果顯示，NSE水平的高低對(duì)小細(xì)胞肺癌生存影響比ProGRP更大。說(shuō)明NSE是小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這與Niho等[23]研究結(jié)果一致。

2.2 嗜鉻蛋白A

CgA是存在于正常神經(jīng)內(nèi)分泌囊泡的蛋白質(zhì)，是傳統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。張?chǎng)┑萚24]研究發(fā)現(xiàn)CgA蛋白在小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌及正常組織中表達(dá)的陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CgA基因在小細(xì)胞肺癌中的陽(yáng)性率與非小細(xì)胞肺癌及正常對(duì)照組織比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且CgA基因在廣泛期小細(xì)胞肺癌和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中陽(yáng)性率明顯高于局限期小細(xì)胞肺癌和未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，說(shuō)明CgA基因檢測(cè)有助于小細(xì)胞肺癌分期，并可能預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌的預(yù)后。國(guó)外Petrovi■等[25]研究97例SCLC患者與循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、ProGRP、NSE的關(guān)系，血清CgA > 56 ng/mL，Pro GRP > 58 pg/mL，NSE > 19 ng/mL的小細(xì)胞肺癌患者生存期短，預(yù)后差。

2.3 突觸素

Syn是一種位于胞漿突觸前囊泡內(nèi)的糖蛋白，是最常用于診斷小細(xì)胞肺癌的特異性標(biāo)志物。高福平等[26]研究發(fā)現(xiàn)Syn在小細(xì)胞癌中的表達(dá)為90%，在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)為32.5%，差異高度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。萬(wàn)輝等[27]的研究發(fā)現(xiàn)在43例小細(xì)胞肺癌病例中Syn表達(dá)率為93.0%，Syn是診斷小細(xì)胞肺癌的可靠指標(biāo)。但目前尚未明確Syn是否與小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)。

2.4 增殖細(xì)胞核抗原

Ki-67是一種與細(xì)胞增殖特異性相關(guān)的核抗原，主要用于判斷細(xì)胞增殖活性。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)證明Ki-67基因的高表達(dá)與多種腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[28-32]。對(duì)于Ki-67與小細(xì)胞肺癌，有的學(xué)者認(rèn)為Ki-67可以作為預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的指標(biāo)[33]，有的持反對(duì)意見[34-35]。因此Ki-67能否作為預(yù)測(cè)SCLC預(yù)后的因子有待于進(jìn)一步探討。

3 基因方面

目前人們正在探索從基因?qū)W方面對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究。miRNA是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類長(zhǎng)19～22個(gè)核苷酸非蛋白編碼的單鏈RNA，在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)。研究證實(shí)在正常人的血清中miRNA的表達(dá)基本一致，當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)其表達(dá)會(huì)有明顯不同。

Miko等[36]發(fā)現(xiàn)miRNA-126在大部分SCLC呈低表達(dá)，而高表達(dá)的miRNA-126可以通過(guò)延長(zhǎng)H69細(xì)胞的G1時(shí)程，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Mancuso等[37]采集50例小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤細(xì)胞為標(biāo)本對(duì)3-miRNA面板進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單因素分析和多因素分析均表明3-miRNA面板低水平表達(dá)的患者生存期較高水平表達(dá)長(zhǎng)，可預(yù)測(cè)SCLC的預(yù)后。Zhou等[38]發(fā)現(xiàn)miRNA-184可抑制SCLC的轉(zhuǎn)移，而miRNA-574-5p則促進(jìn)SCLC的轉(zhuǎn)移，并且證實(shí)miRNA-574-5p是小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然目前已經(jīng)證實(shí)一些miRNA可以作為小細(xì)胞肺癌診斷、治療和預(yù)后的標(biāo)志物，但仍需更詳盡的研究。

4 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

CTC是由原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落后釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的一類腫瘤細(xì)胞[39]。對(duì)于無(wú)法取得癌實(shí)體組織的患者，在外周血中檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞預(yù)示著有可能發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于CTC與小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究越來(lái)越多，為CTC在小細(xì)胞肺癌的診斷、治療及預(yù)后的應(yīng)用提供了依據(jù)。溫堅(jiān)等[40]對(duì)64例SCLC患者（觀察組）及同期60例非肺結(jié)核良性腫瘤患者（對(duì)照組）外周血CTC表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)觀察組外周血CTC ≥ 1、5、10、50的陽(yáng)性率顯著大于對(duì)照組（P < 0.05），且SCLC患者中廣泛期患者外周血CTC ≥ 1、5、10、50的陽(yáng)性率顯著大于局限期患者（P < 0.05）。這與之前Hou等[41]的研究一致，即CTC計(jì)數(shù)會(huì)隨著腫瘤分期的增加而明顯增加，外周血CTC計(jì)數(shù)廣泛期明顯高于局限期。此外還得出CTC > 300/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期為134 d，CTC < 2/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期為443 d；經(jīng)過(guò)1個(gè)療程一線化療后大多數(shù)患者出現(xiàn)CTC含量下降，在22天時(shí)陽(yáng)性率由80%降至60%。這說(shuō)明CTC不僅可以反映SCLC患者的分期和評(píng)估化療方案療效，還可以預(yù)測(cè)患者的生存期。

目前小細(xì)胞肺癌確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但預(yù)后與多種因素相關(guān)。通過(guò)對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析、確認(rèn)及驗(yàn)證，有利于臨床醫(yī)生更詳盡地了解小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，通過(guò)多點(diǎn)位對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行干預(yù)，更準(zhǔn)確的評(píng)估患者病情，鑒別高風(fēng)險(xiǎn)人群，針對(duì)不同患者制訂出個(gè)性化治療方案，延長(zhǎng)患者生命，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-11-28 本文編輯：李岳澤）