吉蘭-巴雷綜合征患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的相關(guān)性研究

王 敏，周招華，鄧仕標(biāo)，董則亞，朱德生，何云巖*

1.344000 江西省撫州市，南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院病原教研室 2.344000 江西省撫州市，南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 3.200040 上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

·論著·

吉蘭-巴雷綜合征患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的相關(guān)性研究

王 敏1，周招華2，鄧仕標(biāo)1，董則亞1，朱德生3，何云巖1*

1.344000 江西省撫州市，南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院病原教研室 2.344000 江西省撫州市，南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 3.200040 上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

目的 探討吉蘭-巴雷綜合征(GBS)患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的關(guān)系及其臨床意義。方法 選取2006年1月—2016年6月在南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的GBS患者78例為研究對(duì)象。按照年齡將患者分為年輕組(≤45歲，32例)和年老組(>45歲，46例)?；仡櫺允占疓BS患者一般資料〔包括性別、年齡、GBS肢體殘疾量表評(píng)分(Hughes評(píng)分)、上呼吸道感染、胃腸感染〕以及監(jiān)測(cè)神經(jīng)根免疫反應(yīng)的生化指標(biāo)(腦脊液蛋白、IgG)水平。根據(jù)腦脊液蛋白、IgG參考值，將患者分為腦脊液蛋白正常組(14例)與腦脊液蛋白偏高組(64例)以及腦脊液IgG正常組(19例)與腦脊液IgG偏高組(59例)。結(jié)果 年輕組與年老組性別、上呼吸道感染發(fā)生率、胃腸感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年輕組Hughes評(píng)分≥3分率、腦脊液蛋白水平、腦脊液IgG水平低于年老組(P<0.05)。腦脊液蛋白正常組年齡小于腦脊液蛋白偏高組(P<0.05)。腦脊液IgG正常組年齡小于腦脊液IgG偏高組(P<0.05)。年齡與腦脊液蛋白、IgG水平均呈正相關(guān)(r=0.331，P<0.01；r=0.277，P=0.01)。結(jié)論 GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)程度隨著患者年齡的增加而增強(qiáng)，臨床評(píng)估GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮年齡因素。

格林-巴利綜合征；神經(jīng)免疫；神經(jīng)根；年齡因素；免疫反應(yīng)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是一類免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)疾病，臨床特征為急性起病，表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，常有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，其發(fā)病機(jī)制可能與神經(jīng)根免疫反應(yīng)有關(guān)，而評(píng)估神經(jīng)根免疫反應(yīng)的常用生化指標(biāo)為腦脊液蛋白、IgG[1]。目前關(guān)于神經(jīng)根免疫反應(yīng)機(jī)制探討的研究甚少，本研究通過(guò)檢測(cè)GBS患者腦脊液蛋白、IgG水平，分析年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的相關(guān)性，探討年齡對(duì)GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)的影響及其臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010年《中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南》推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)年齡6～80歲；(3)接受腰椎穿刺免疫學(xué)檢查與肌電圖檢查；(4)臨床資料完整；(5)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有下面1種或多種引起腦脊液蛋白水平升高的疾病：重癥肌無(wú)力、腦(膜)炎、腦或脊髓腫瘤、腦出血、腦膿腫或癲癇；(2)植入心臟起搏器者；(3)入院前已行激素、免疫球蛋白或免疫抑制劑治療者。

1.2 研究對(duì)象 選取2006年1月—2016年6月在南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的GBS患者78例為研究對(duì)象。其中男51例，女27例；年齡12～79歲，平均年齡(47.8±15.6)歲；病程1～8周?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究通過(guò)南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。按照年齡將患者分為年輕組(年齡≤45歲，32例)和年老組(年齡>45歲，46例)。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)回顧性收集GBS患者一般資料〔包括性別、年齡、GBS肢體殘疾量表評(píng)分(Hughes評(píng)分)[3]、上呼吸道感染、胃腸感染〕以及監(jiān)測(cè)神經(jīng)根免疫反應(yīng)的生化指標(biāo)(腦脊液蛋白、IgG)水平。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測(cè)方法 患者入院后于次日上午免疫藥物治療前行腰椎穿刺，采集腦脊液2 ml，置于-20 ℃冰箱保存。使用德國(guó)西門子公司全自動(dòng)程序化分析儀(西門子BNⅡ)，采用免疫散射比濁法測(cè)定腦脊液蛋白、IgG水平。

1.3.3 生化指標(biāo)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 腦脊液蛋白參考值為≤0.45 g/L，腦脊液蛋白水平>0.45 g/L為偏高；腦脊液IgG參考值為10～40 mg/L，腦脊液IgG水平>40 mg/L為偏高。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為腦脊液蛋白正常組(14例)與腦脊液蛋白偏高組(64例)以及腦脊液IgG正常組(19例)與腦脊液IgG偏高組(59例)。

2 結(jié)果

2.1 年輕組與年老組一般資料、生化指標(biāo)比較 年輕組年齡12～45歲，平均年齡(32.2±9.9)歲；年老組年齡46～79歲，平均年齡(58.6±7.7)歲。年輕組與年老組性別、上呼吸道感染發(fā)生率、胃腸感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年輕組Hughes評(píng)分≥3分率、腦脊液蛋白水平、腦脊液IgG水平低于年老組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 年輕組與年老組一般資料、生化指標(biāo)比較

注：a為u值；Hughes評(píng)分=吉蘭-巴雷綜合征肢體殘疾量表評(píng)分

2.2 腦脊液蛋白正常組與腦脊液蛋白偏高組年齡比較 腦脊液蛋白正常組年齡為(35.3±13.2)歲，小于腦脊液蛋白偏高組的(50.6±14.8)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.55，P<0.01)。

2.3 腦脊液IgG正常組與腦脊液IgG偏高組年齡比較 腦脊液IgG正常組年齡為(35.0±14.9)歲，小于腦脊液IgG偏高組的(51.9±13.6)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.59，P<0.01)。

2.4 年齡與腦脊液蛋白、IgG水平的相關(guān)性 年齡與腦脊液蛋白、IgG水平呈正相關(guān)(r=0.331，P<0.01；r=0.277，P=0.01；見圖1、2)。

圖1 年齡與腦脊液蛋白水平的相關(guān)性

圖2 年齡與腦脊液IgG水平的相關(guān)性

3 討論

GBS發(fā)病機(jī)制與影響因素尚不明確，目前認(rèn)為，其與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，神經(jīng)病理檢查可觀察到神經(jīng)根和周圍神經(jīng)多發(fā)性、節(jié)段性、脫髓鞘病理改變，常伴腦脊液蛋白-細(xì)胞分離的免疫學(xué)特征[2]。既往研究多報(bào)道GBS患者臨床、生化與電生理方面等特點(diǎn)[3]，目前尚未見患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)之間關(guān)系的報(bào)道。因此，本研究分析GBS患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的相關(guān)性，探討年齡對(duì)GBS神經(jīng)根免疫反應(yīng)的影響及其臨床意義。

GBS神經(jīng)根發(fā)生免疫反應(yīng)的病因尚不明確，病毒感染、疫苗接種、疲勞及免疫疾病因素均可誘發(fā)GBS患者發(fā)生神經(jīng)根免疫反應(yīng)。有研究顯示，同一感染性病原體如病毒能夠誘發(fā)多個(gè)GBS亞型發(fā)生，也有不同病原體誘發(fā)同一GBS亞型的報(bào)道，反映了自身免疫反應(yīng)的多態(tài)性[4-5]。有臨床報(bào)道，神經(jīng)根麻醉術(shù)或局部創(chuàng)傷引發(fā)周圍神經(jīng)髓鞘損傷，反映了神經(jīng)根外來(lái)?yè)p傷因素與神經(jīng)根免疫反應(yīng)、神經(jīng)脫髓鞘病變之間的因果關(guān)系[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植治療GBS模型動(dòng)物后發(fā)生體液免疫快速重建現(xiàn)象，治療后神經(jīng)根局部免疫反應(yīng)減輕、神經(jīng)脫髓鞘癥狀得到一定程度的緩解[7]。上述臨床與基礎(chǔ)研究顯示，在GBS的發(fā)病機(jī)制中，病原體、環(huán)境因素與宿主三者之間的相互作用調(diào)節(jié)著神經(jīng)根的免疫反應(yīng)。國(guó)外研究認(rèn)為，腦脊液蛋白、IgG水平是總體評(píng)估腦脊液循環(huán)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的生化指標(biāo)，是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的良好指標(biāo)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液IgG水平與GBS病情嚴(yán)重程度相關(guān)，其是與GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)相關(guān)性最大的因子[8]。

GBS發(fā)病與年齡有關(guān)，我國(guó)以15～35歲和50～75歲兩個(gè)年齡段為多發(fā)，而國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，年齡是GBS住院患者病死率增加的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[9]。本研究結(jié)果顯示，年輕組Hughes評(píng)分≥3分率、腦脊液蛋白水平、腦脊液IgG水平低于年老組；腦脊液蛋白正常組年齡小于腦脊液蛋白偏高組，腦脊液IgG正常組年齡小于腦脊液IgG偏高組；表明患者年齡越大，其肢體功能障礙越嚴(yán)重，并且腦脊液內(nèi)的免疫反應(yīng)越強(qiáng)烈。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，GBS患者年齡與腦脊液蛋白、IgG水平均呈正相關(guān)，說(shuō)明GBS患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)呈正相關(guān)，其病理生理機(jī)制可能為[10-11]：(1)GBS患者腦脊液蛋白、IgG合成的主要場(chǎng)所并非中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而是源于外周血液循環(huán)，當(dāng)血-腦脊液屏障通透性增加時(shí)，外周血液循環(huán)的蛋白、IgG穿越屏障進(jìn)入腦脊液循環(huán)；(2)目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，年齡與血-腦脊液屏障通透性呈正相關(guān)[12]；(3)繼發(fā)的中樞系統(tǒng)內(nèi)源性免疫反應(yīng)也是引起GBS患者腦脊液蛋白、IgG水平升高的因素。因此，年齡較大患者出現(xiàn)腦脊液蛋白、IgG水平升高的病理生理機(jī)制可能與其血-腦脊液屏障通透性增加、神經(jīng)根免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈有關(guān)[12-13]。

綜上所述，GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)程度隨著患者年齡的增加而增強(qiáng)，兩者之間的關(guān)系對(duì)于探討神經(jīng)根免疫機(jī)制有一定意義，提示臨床評(píng)估GBS患者神經(jīng)根免疫反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮年齡因素。但由于本研究樣本量小，且年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)間的關(guān)系只采用了簡(jiǎn)單的相關(guān)性分析，因此需采用大樣本、多因素分析來(lái)進(jìn)一步論證本研究結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：王敏進(jìn)行臨床資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；周招華、鄧仕標(biāo)、董則亞進(jìn)行資料收集整理；朱德生進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；朱德生、何云巖進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文審校。

本文無(wú)利益沖突。

[1]SEYFERT S,QUILL S,FAULSTICH A.Variation of barrier permeability for albumin and immunoglobulin G influx into cerebrospinal fluid[J].Clin Chem Lab Med,2009,47(8):955-958.DOI:10.1515/CCLM.2009.211.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖及臨床神經(jīng)電生理學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組.中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(8):583-586.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2010.08.018. Neuromuscular Disease Group of Neurology Branch of Chinese Medical Association,Neurology EMG and Clinical Neurophysiology of Chinese Medical Association,Neurology Branch of Chinese Medical Association of Neuroimmunlolgy.Chinese guideline for the diagnosis and treatment of Guillain-Barré syndrome[J].Chinese Journal of Neurology,2010,43(8):583-586.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2010.08.018.

[3]GAO J,LI Y,SUN Y,et al.The study of sleep disorder factors in patients with Guillain-Barré syndrome[J].Int J Neurosci,2016,126(10):893-898.DOI:10.3109/00207454.2015.1080699.

[4]HADDEN R D,KARCH H,HARTUNG H P,et al.Preceding infections,immune factors,and outcome in Guillain-Barré syndrome[J].Neurology,2001,56(6):758-765.

[5]章俊,楊美平.帶狀皰疹并發(fā)吉蘭-巴雷綜合征一例并文獻(xiàn)綜述[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(4):479-480.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2014.04.032. ZHANG J,YANG M P.Guillain-Barré syndrome associated with herpes zoster:a case report with literature review[J].Chinese General Practice,2014,17(4):479-480.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2014.04.032.

[6]STEINER I,ARGOV Z,CAHAN C,et al.Guillain-Barré syndrome after epidural anesthesia:direct nerve root damage may trigger disease[J].Neurology,1985,35(10):1473-1475.

[7]FUJISAKI G,KAMI M,MURASHIGE N,et al.Guillain-Barre syndrome associated with rapid immune reconstitution following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2006,37(6):617-619.DOI:10.1038/sj.bmt.1705283.

[8]LINK H.Demonstration of oligoclonal immunoglobulin G IN Guillain-Barré syndrome[J].Acta Neurol Scand,1975,52(2):111-120.

[9]LIOU L S,CHUNG C H,WU Y T,et al.Epidemiology and prognostic factors of inpatient mortality of Guillain-Barré syndrome:a nationwide population study over 14 years in Asian country[J].J Neurol Sci,2016,369:159-164.DOI:10.1016/j.jns.2016.08.014.

[10]KRüGER H,ENGLERT D,PFLUGHAUPT K W.Demonstration of oligoclonal immunoglobulin G in Guillain-Barré syndrome and lymphocytic meningoradiculitis by isoelectric focusing[J].J Neurol,1981,226(1):15-24.

[11]傅玨,周月平,余莎莎,等.吉蘭-巴雷綜合征患者血-腦脊液屏障損傷與24小時(shí)鞘內(nèi)免疫球蛋白G合成率的關(guān)系及其臨床意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2016,19(14):1638-1641.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.007. FU J,ZHOU Y P,YU S S,et al.Relationship between the damage of blood -brain barrier and 24 hour intrathecal IgG synthesis rate of patients with Guillain-Barré syndrome and its clinical significance[J].Chinese General Practice,2016,19(14):1638-1641.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.007.

[12]KLEINE T O,HACKLER R.Age-related changes in the blood-brain barrier of humans[J].Neurobiol Aging,1994,15(6):763-764,769.

[13]傅玨，周月平，余莎莎，等.吉蘭-巴雷綜合征患者血-腦脊液屏障損傷與24小時(shí)鞘內(nèi)免疫球蛋白G合成率的關(guān)系及其臨床意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(14)：1638-1641. FU J，ZHOU Y P，YU S S，et al.Relationship between the damage of blood-brain barrier and 24 hour intrathecal IgG synthesis rate of patients with guillain-barré syndrome and its clinical significance[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1638-1641.

(本文編輯：崔麗紅)

Correlation between Age and Immunoreactions of Nerve Root in Patients with Guillain-Barre Syndrome

WANGMin1,ZHOUZhao-hua2,DENGShi-biao1,DONGZe-ya1,ZHUDe-sheng3,HEYun-yan1*

1.DepartmentofPathogen,FuzhouMedicalCollegeofNanchangUniversity,Fuzhou344000,China2.DepartmentofLaboratory,theFifthAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Fuzhou344000,China3.DepartmentofNeurology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

*Correspondingauthor:HEYun-yan,Chieflaboratorian;E-mail:Yunyanhe@tom.com

Objective To explore the association and clinical significance between age and immunoreactions of nerve root in patients with Guillain-Barre syndrome(GBS).Methods According to the inclusion criteria,78 patients with GBS in Department of Neurology of the Fifth Affiliated Hospital of Nanchang University from January 2006 to June 2016 were included.According to age,GBS patients were divided into the young group(≤45 years old,n=32) and the old group(>45 years old,n=46).General information(including sex,age,Hughes score,upper respiratory tract infection,and gastrointestinal infection) and the level of biochemical indicator〔cerebrospinal fluid(CSF) protein and IgG〕 of monitoring immunoreactions of nerve root of patients with GBS were collected retrospectively.According to the reference values of CSF protein and IgG,patients with GBS were divided into normal level group of CSF protein(n=14) and high level group of CSF protein(n=64),and normal level group of CSF IgG(n=19) and high level group of CSF IgG(n=59).Results There was no significant difference in gender,and the incidence of respiratory infection and gastrointestinal infection between the young group and the old group(P>0.05).Rate of Hughes score(≥3),CSF protein and IgG levels of the young group were lower than those of the old group(P<0.05).The age of normal level group of CSF protein was younger than that of high level group of CSF protein(P<0.05).The age of normal level group of CSF IgG was younger than that of high level group of CSF IgG(P<0.05).Age was positively correlated with the levels of CSF protein and IgG(r=0.331,P<0.01;r=0.277,P=0.01).Conclusion The degree of immunoreaction of nerve root is enhanced with the increasing of age among patients with GBS,therefore,age should be taken into consideration in the clinical evaluation of immunoreaction of nerve root of patients with GBS.

Guillain-Barre syndrome;Neural immune;Nerve root;Age factor;Immunoreaction

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃(14140903300)；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(201440347)

R 745.44

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.009

2016-10-10；

2017-02-10)

*通信作者：何云巖，主管檢驗(yàn)師；E-mail：Yunyanhe@tom.com

王敏,周招華,鄧仕標(biāo),等.吉蘭-巴雷綜合征患者年齡與神經(jīng)根免疫反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(15)：1829-1832.[www.chinagp.net]

WANG M,ZHOU Z H,DENG S B,et al.Correlation between age and immunoreactions of nerve root in patients with Guillain-Barre syndrome[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1829-1832.