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    單胺氧化酶-B抑制藥雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征解析

    2016-03-13 11:14:51審校
    武警醫(yī)學(xué) 2016年3期
    關(guān)鍵詞:單胺吉蘭氧化酶

    陳 霞 江 驥 審校

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    單胺氧化酶-B抑制藥雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征解析

    陳霞江驥審校

    雷沙吉蘭;帕金森??;臨床藥理學(xué)

    帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,位居全球第二,其發(fā)病率為(8~18)/10萬人年,絕大多數(shù)帕金森病均起病于50歲以后[1,2]。隨著世界人口的老齡化,帕金森病的患病率有逐漸升高的趨勢。我國65歲以上人群帕金森病的患病率約為1.7%,與發(fā)達(dá)國家相當(dāng)[3]。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例,僅有不到10%的患者有家族史。本綜述從臨床藥理學(xué)角度解析了雷沙吉蘭在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、代謝產(chǎn)物等方面的特征,分析這些特征對于其臨床應(yīng)用的潛在意義,并在適用的范圍內(nèi)比較雷沙吉蘭和另一種單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制藥司來吉蘭的異同。

    1 帕金森病主要特點(diǎn)

    帕金森病的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,其中運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為意向性震顫、少動(dòng)、肌張力升高和相對在病程晚期出現(xiàn)的姿位平衡障礙等[4]。與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的核心病理改變是患者中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性死亡,使紋狀體多巴胺含量顯著減少并致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前尚不清楚,遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的變性凋亡過程。

    帕金森病目前尚無治愈手段。針對上述病理生理過程,對抗運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物主要可分為兩大類:一類是與多巴胺替代治療相關(guān)的藥物,包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺前體物質(zhì)左旋多巴和抑制病理狀態(tài)下腦內(nèi)多巴胺代謝的單胺氧化酶-B抑制藥[如司來吉蘭(selegiline) 和雷沙吉蘭(rasagiline)],以及作用于外周的阻斷外周多巴胺降解的脫羧酶抑制藥(例,卡比多巴和芐絲肼)和兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制藥(COMT抑制藥,如恩他卡朋和托卡朋);另一類是直接作用于突觸后膜多巴胺受體的多巴胺受體激動(dòng)藥(如羅匹尼羅、普拉克索、培高利特和溴隱亭等)。左旋多巴起效快、療效確切,至今仍是帕金森病治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。但是,這類藥的作用時(shí)間短,對多巴胺受體的作用呈“脈沖式”,與生理狀態(tài)下神經(jīng)遞質(zhì)對多巴胺受體持續(xù)作用的方式不符,因此長期應(yīng)用左旋多巴可導(dǎo)致基底節(jié)功能異常,形成“劑末現(xiàn)象”,而且患者在藥物濃度較高時(shí)還會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥等不良反應(yīng)。多巴胺受體激動(dòng)藥的療效相對弱于左旋多巴。此外,生理情況下,突觸后膜有D1、D2、D3、D4和D5五種多巴胺受體,均受到內(nèi)源性多巴胺的作用[5],但目前已上市的多巴胺受體激動(dòng)藥都只能作用于其中的D2和D3受體,也不同于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的生理性功能狀態(tài)。以上治療藥物中所存在的未滿足的醫(yī)療問題均為選擇性單胺氧化酶-B抑制藥的開發(fā)提供了機(jī)會(huì)。

    2 MAO同工酶類型及其生理功能

    MAO位于線粒體外膜,它催化內(nèi)源性和外源性生物活性單胺的氧化脫氨基反應(yīng),它的底物包括生物胺(酪胺)和多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素),對于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用于心血管和神經(jīng)的胺類化合物的代謝起到重要作用[6]。人體內(nèi)的MAO有兩種同工酶類型,分別是A型(簡稱MAO-A)和B型(簡稱MAO-B)。這兩種單胺氧化酶在人體內(nèi)都是廣泛分布的,但是分布特征卻各不相同。MAO-A主要分布在胃腸道和肺部,在腦內(nèi)僅有不到20%的活性;與此相反,MAO-B主要分布在腦、血小板和腎臟,其在胃腸道內(nèi)的活性則不到總活性的20%[7]。兩種MAO同工酶在分布上的差異也決定了其生理功能的不同。MAO-A的作用主要是促進(jìn)食物中含酪胺物質(zhì)的代謝,從而防止由這類心血管活性物質(zhì)蓄積所致的高血壓危象(又稱“奶酪效應(yīng)”)[8]。對多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)而言,生理狀態(tài)下,突觸間隙的多余多巴胺是通過突觸前神經(jīng)元細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)攝取后由突觸前神經(jīng)元內(nèi)的MAO-A來清除的;在帕金森病的病理狀態(tài)下,由于突觸前的多巴胺能神經(jīng)元逐漸丟失,突觸前膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體和MAO-A減少,此時(shí),分布在多巴胺神經(jīng)元附近的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的MAO-B取代突觸前神經(jīng)元內(nèi)的MAO-A,成為清除突觸間隙多余多巴胺的主要途徑。因此,在帕金森病的病理?xiàng)l件下,多巴胺清除途徑由突觸前膜轉(zhuǎn)運(yùn)體向神經(jīng)元周圍膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)MAO-B的轉(zhuǎn)換是人們將選擇性MAO-B抑制藥開發(fā)為帕金森病治療藥物的重要基礎(chǔ)。

    3 MAO-B抑制藥

    目前,已經(jīng)上市和正在研發(fā)的單胺氧化酶-B抑制藥包括不可逆抑制藥和可逆抑制藥兩類,其中不可逆抑制藥有司來吉蘭、雷沙吉蘭和莫非吉蘭,而可逆性抑制藥則有沙芬酰胺和拉扎貝胺。可逆性MAO-B抑制藥的優(yōu)勢是可以通過停藥快速消除與MAO抑制相關(guān)的不良反應(yīng),此外,沙芬酰胺還有阻斷電壓門控鈉離子通道的活性和拮抗NMDA受體的作用,這些藥理學(xué)特點(diǎn)被認(rèn)為可能與異動(dòng)癥的控制和認(rèn)知功能的改善相關(guān)[9]。

    我國已上市和即將上市的單胺氧化酶-B不可逆抑制藥有司來吉蘭和雷沙吉蘭。作為第二代選擇性單胺氧化酶-B不可逆抑制藥,雷沙吉蘭與第一代選擇性單胺氧化酶-B不可逆抑制藥司來吉蘭的差異主要體現(xiàn)在化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物代謝途徑、靶點(diǎn)選擇性、靶點(diǎn)作用強(qiáng)度、代謝產(chǎn)物特征等方面。本文中,我們將在適用的范圍內(nèi)比較雷沙吉蘭和另一種單胺氧化酶抑制藥司來吉蘭的異同,并解析雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征及其對于臨床應(yīng)用的潛在意義。

    3.1雷沙吉蘭化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型雷沙吉蘭是N-炔丙基-1-氨基茚滿的右旋異構(gòu)體,在結(jié)構(gòu)上屬于芐胺丙炔胺的二級環(huán)狀藥效基團(tuán),其右旋異構(gòu)體對單胺氧化酶的體外抑制作用比左旋體強(qiáng)4倍[10]。雷沙吉蘭化學(xué)結(jié)構(gòu)中的炔丙基鏈?zhǔn)菦Q定其對MAO-B藥理學(xué)選擇性和不可逆抑制作用的核心因素。此外,炔丙基鏈還和雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)。雷沙吉蘭的分子量是267.34 g/mol,與司來吉蘭類似(223.75 g/mol)[11]。因此,在對這兩個(gè)藥的藥理學(xué)活性進(jìn)行比較時(shí),可以相對忽略他們在分子量上的差異[7]。目前,歐美市場上的雷沙吉蘭為甲磺酸鹽,1mg雷沙吉蘭片中還含有甘露醇、玉米淀粉、預(yù)糊化玉米淀粉、膠體無水二氧化硅、硬脂酸、滑石粉等添加劑[12]。

    3.2雷沙吉蘭與司來吉蘭的藥代動(dòng)力學(xué)比較雷沙吉蘭在口服給藥后吸收迅速,0.8~1 h達(dá)到濃度峰值,其主要活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿的達(dá)峰時(shí)間約為給藥后1.9~2.2 h。高脂飲食可減少雷沙吉蘭的吸收,餐后服藥時(shí)雷沙吉蘭的Cmax和AUC分別較空腹服藥時(shí)降低60%和20%,但Tmax無顯著變化。鑒于餐后給藥并未顯著降低雷沙吉蘭的AUC,雷沙吉蘭既可以空腹口服也可以餐后口服[13]。

    雷沙吉蘭主要由肝臟的CYP1A2酶代謝,而司來吉蘭的代謝則與CYP2D6、CYP3A4和CYP2E1相關(guān)。因此雷沙吉蘭與CYP1A2抑制藥合用時(shí)需酌情考慮降低劑量,而司來吉蘭則更容易受CYP2D6酶的基因多態(tài)性和與CYP2D6相關(guān)的藥物相互作用的影響[11]。

    3.3雷沙吉蘭與司來吉蘭的藥效學(xué)比較動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),大鼠連續(xù)3周分別口服3種不同劑量的雷沙吉蘭(0.1、0.3、1 mg/kg)和司來吉蘭(0.5、1.5、5 mg/kg)后,雷沙吉蘭對動(dòng)物體內(nèi)MAO-A的抑制率分別為20%、29%和61%,對MAO-B的抑制率分別為78%、82%和80%;司來吉蘭對MAO-A的抑制率分別是2%、27%和63%,對MAO-B的抑制率分別為76%、82%和84%[12]。這些研究結(jié)果表明雷沙吉蘭在體內(nèi)對MAO-B的抑制強(qiáng)度約為司來吉蘭的5倍。體外研究和動(dòng)物研究均顯示,雷沙吉蘭和司來吉蘭對MAO-B的抑制作用大于相同藥物濃度下它們對MAO-A的抑制作用。這些結(jié)果說明這兩種化合物都是MAO-B的選擇性抑制藥,但這種靶點(diǎn)選擇性會(huì)隨著給藥劑量的增加而下降。在臨床上,雷沙吉蘭的人類給藥劑量(即口服 1mg/d)相當(dāng)于大鼠0.1 mg/kg給藥時(shí)的藥物暴露水平。

    此外,雷沙吉蘭還具有NMDA受體拮抗藥的作用,這種作用與金剛烷胺的作用機(jī)制類似,間接加強(qiáng)了其對多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改善作用,并可能對學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能有正面作用[12]。

    3.4雷沙吉蘭的作用機(jī)制和臨床藥理學(xué)特征雷沙吉蘭和司來吉蘭都是MAO-B的不可逆抑制藥。這個(gè)特征決定了兩個(gè)藥的臨床給藥方案。雷沙吉蘭的消除相半衰期為1~1.3 h[13],其主要活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿的半衰期為4~7 h。根據(jù)雷沙吉蘭及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特征,每日1次給藥似乎都不足以維持其24 h內(nèi)的藥理學(xué)作用。類似地,司來吉蘭消除半衰期約為1.5 h,在患者中,司來吉蘭的半衰期雖然可延長至6 h,但仍不能滿足24 h內(nèi)維持穩(wěn)定療效的臨床需要[14,15]。

    實(shí)際上,這兩種MAO-B抑制藥的給藥方案都是由藥物對MAO-B的不可逆作用所決定的。體外研究顯示,雷沙吉蘭以1∶1的摩爾比與黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)共價(jià)結(jié)合[16],形成雷沙吉蘭-MAO-B復(fù)合物,以此封閉MAO-B的活性位點(diǎn),同時(shí)又被包裹在MAO-B的晶體結(jié)構(gòu)中,不可逆地抑制MAO-B的活性。在此情況下,MAO-B的活性恢復(fù)時(shí)間主要依賴于其自身的再生速度,與雷沙吉蘭和/或其代謝產(chǎn)物的濃度無關(guān)。與此對應(yīng),大鼠在連續(xù)7 d口服0.5 mg/kg雷沙吉蘭并停藥后,盡管藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度在數(shù)小時(shí)內(nèi)就下降至很低的水平,MAO-B的抑制率在停藥當(dāng)日仍高達(dá)99%,在停藥3 d后接近于80%,停藥7 d時(shí)達(dá)55%,停藥近兩周時(shí)仍為40%[17]。PET研究顯示,司來吉蘭或雷沙吉蘭阻斷MAO-B后,MAO-B恢復(fù)生物學(xué)活性的半壽期為30~40 d[18,19]。鑒于PET研究所存在的檢測特異性問題,后來人們又采用MAO-B的特異性底物苯乙胺(PEA)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在停用司來吉蘭后,MAO-B恢復(fù)活性的半壽期約為7 d[20]。根據(jù)Green等[21]的研究結(jié)果,MAO-B恢復(fù)到正常情況下20%~30%的水平時(shí),MAO-B抑制藥對帕金森病患者的癥狀改善作用就已經(jīng)消失了。因此,按照對MAO-B的抑制強(qiáng)度,司來吉蘭和雷沙吉蘭的臨床給藥方案分別被設(shè)定為10 mg BID和1 mg QD。

    雷沙吉蘭對MAO-B的抑制作用可以穩(wěn)定維持24 h。這既不同于左旋多巴由于半衰期短而形成的脈沖式突觸后多巴胺受體激動(dòng)作用,也不同于療效相對較弱的多巴胺受體激動(dòng)藥維持時(shí)間較短、需要2~3次/d給藥的治療作用。雷沙吉蘭對MAO-B的抑制是24 h穩(wěn)定不變的。這種藥理學(xué)作用特點(diǎn)使得雷沙吉蘭所產(chǎn)生的效應(yīng)更接近于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的生理狀態(tài)。首先,持續(xù)的MAO-B抑制,減少了內(nèi)源性多巴胺的降解,長期的多巴胺保留實(shí)現(xiàn)了對突觸后多巴胺受體的持續(xù)非選擇性激動(dòng),使雷沙吉蘭成為帕金森病早期單藥治療的選擇之一;其次,雷沙吉蘭與多巴胺替代治療藥物合用,可以通過藥理學(xué)機(jī)制同時(shí)減少內(nèi)源性和外源性多巴胺的降解,避免了左旋多巴治療時(shí)的脈沖式受體刺激;第三,雷沙吉蘭與多巴胺受體激動(dòng)藥合用,由于多巴胺受體激動(dòng)藥只能作用于突觸后膜的D2和D3受體,而在MAO-B抑制條件下保留的內(nèi)源性多巴胺還可以與突觸后膜的D1、D4和D5受體相互作用,最大限度恢復(fù)了受體/配體作用的生理模式。

    值得一提的是,雷沙吉蘭對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理學(xué)作用還具有“紋狀體選擇性”。MAO-B是在帕金森病患者的紋狀體區(qū)域調(diào)控多巴胺平衡的主要酶類,在邊緣系統(tǒng)和皮層,MAO-B的分布相對較少,在這些部位的多巴胺清除中起次要作用。上述部位選擇性決定了雷沙吉蘭在臨床應(yīng)用中的良好安全性,患者在長期用藥過程中很少出現(xiàn)使用多巴胺受體激動(dòng)藥時(shí)常見的幻覺、沖動(dòng)控制障礙等與非部位選擇性多巴胺受體激動(dòng)相關(guān)的精神行為癥狀。因此,雷沙吉蘭在臨床使用中的依從性更好,更易于被患者及其家屬接受[22]。

    3.5雷沙吉蘭的活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿雷沙吉蘭在體內(nèi)可以通過CYP1A2轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿。1-氨基茚滿不是MAO-B的抑制藥,迄今為止尚未找到1-氨基茚滿在腦內(nèi)的作用靶點(diǎn),但是臨床前研究顯示,這種代謝產(chǎn)物可能也參與了雷沙吉蘭的抗帕金森作用。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,大鼠因口服典型抗精神病藥氟哌啶醇而誘發(fā)了帕金森樣的僵直癥狀,這種僵直可以被左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥所逆轉(zhuǎn),也可以被口服1-氨基茚滿逆轉(zhuǎn)。由此推測,1-氨基茚滿具有抗帕金森作用。

    綜上所述,雷沙吉蘭是一個(gè)快速起效的強(qiáng)效的MAO-B選擇性不可逆抑制藥。在帕金森病的治療中,這類藥物具有普適性,既可以用作病程早期的單藥治療選擇,又可以作為與多巴胺替代治療或多巴胺受體激動(dòng)藥合用的藥物,用于帕金森病的中晚期。在聯(lián)合用藥過程中,雷沙吉蘭的持續(xù)不可逆作用特征使之可以減少單用左旋多巴情況下脈沖式受體刺激所造成的基底節(jié)功能障礙,也可以避免多巴胺受體激動(dòng)藥對D2和D3多巴胺受體的選擇性非生理性激動(dòng)作用,從而最大限度地將患者的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能維持在患病前的生理狀態(tài)。

    [1]DE Rijk M C, Launer L J, Berger K,etal. Prevalence of Parkinson’s disease in Europe: a collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group[J]. Neurology,2000,54(11 Suppl 5):S21-23.

    [2]Rajput A H, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease[J]. Parkinsonism RelatDisord,1997,3(4):175-186.

    [3]Zhang Z X, Roman G C, Hong Z,etal. Parkinson’s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai[J]. Lancet,2005,365(9459):595-597.

    [4]Postuma R B, Berg D, Stern M,etal. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease[J]. Mov Disorder,2015,30(12):1591-1601.

    [5]Centonze D, Grande C, Saulle E,etal. Distinct roles of D1 and D5 dopamine receptors in motor activity and striatal synaptic plasticity[J]. J Neurosci,2003,23(24):8506-8512.

    [6]沈鴻雁,徐赫男,胡春.用于帕金森病治療的單胺氧化酶B抑制劑的臨床評述[J].中國藥物化學(xué)雜志,2011,21(6):483-488.

    [7]Chen J J, Swope D M, Dashtipour K. Comprehensive review of rasagiline, a second-generation monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinson’s disease[J]. Clin Ther,2007,29(9):1825-1849.

    [8]Finberg J P, Gillman K. Selective inhibitors of monoamine oxidase type B and the "cheese effect"[J]. Int Rev Neurobiol,2011,100:169-190.

    [9]Jenner P. Treatment of the later stages of Parkinson's disease - pharmacological approaches now and in the future[J]. TranslNeurodegener, 2015,12(4):3.

    [10]Müller T. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of rasagilinemesylate for Parkinson’s disease[J]. Expert Opin Drug MetabToxicol,2014,10(10):1423-1432.

    [11]Dr Jark J, Chen Pharm D BCPS CGP, DDM Swope. Clinical pharmacology of rasagiline: a novel, second-generation propargylamine for the treatment of Parkinson disease[J]. J Clin Pharmacol,2005,45(8):878-894.

    [12]Dimpfel W, Hoffmann J A. Effects of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline on glutamate receptor mediated signalling in the rat hippocampus slice in vitro[J]. BMC Pharmacol,2011,(11):2-7.

    [13]McCormack P L. Rasagiline: a review of its use in the treatment of idiopathic Parkinson's disease[J]. CNS Drugs,2014,28(11):1083-1097.

    [14]Siu E C, Tyndale R F. Selegiline is a mechanism-based inactivator of CYP2A6 inhibiting nicotine metabolism in humans and mice[J]. J Pharmacol Exp Ther,2008,324(3):992-999.

    [15]OB Am, T Amit, MBH Youdim. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline[J]. NeurosciLett,2004,355(3):169-172.

    [16]Hubalek F, Binda C, Li M,etal. Inactivation of purified human recombinant monoamine oxidases A and B by rasagiline and its analogues[J]. J Med Chem,2004,(47):1760-1766.

    [17]Youdim M B, Gross A, Finberg J P. Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B[J]. Br J Pharmacol,2001,(132):500-506.

    [18]Fowler J S, Volkow N D, Logan J,etal. Slow recovery of human brain MAO B after L-deprenyl (Selegeline) withdrawal[J]. Synapse,1994,(18):86-93.

    [19]Freedman N M, Mishani E, Krausz Y,etal. In Vivo Measurement of Brain Monoamine Oxidase B Occupancy by Rasagiline, Using 11C-L-Deprenyl and PET[J]. J Nucl Med,2005,(46):1618-1624.

    [20]Riederer P, Laux G. MAO-inhibitors in Parkinson’s Disease[J]. Exp Neurobiol,2011,20(1):1-17.

    [21]Green A R, Mitchell B D, Tordoff A F. Evidence for dopamine deamination by both type A and type B monoamine oxidase in rat brain in vivo and for the degree of inhibition of enzyme necessary for increased functional activity of dopamine and 5-hydroytryptamine[J]. Br J Pharmacol, 1977,(60):343-349.

    [22]Goetz C G, Schwid S R, Eberly S W,etal. Parkinson Study Group TEMPO and PRESTO Investigators. Safety of rasagiline in elderly patients with Parkinson disease[J]. Neurology,2006,66(9):1427-1429.

    (2015-11-06收稿2015-12-17修回)

    (責(zé)任編輯張楠)

    陳霞,博士,副研究員。

    100032,北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心

    R971. 5

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