• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    單胺氧化酶-B抑制藥雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征解析

    2016-03-13 11:14:51審校
    武警醫(yī)學(xué) 2016年3期
    關(guān)鍵詞:單胺吉蘭氧化酶

    陳 霞 江 驥 審校

    ?

    單胺氧化酶-B抑制藥雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征解析

    陳霞江驥審校

    雷沙吉蘭;帕金森??;臨床藥理學(xué)

    帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,位居全球第二,其發(fā)病率為(8~18)/10萬人年,絕大多數(shù)帕金森病均起病于50歲以后[1,2]。隨著世界人口的老齡化,帕金森病的患病率有逐漸升高的趨勢。我國65歲以上人群帕金森病的患病率約為1.7%,與發(fā)達(dá)國家相當(dāng)[3]。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例,僅有不到10%的患者有家族史。本綜述從臨床藥理學(xué)角度解析了雷沙吉蘭在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、代謝產(chǎn)物等方面的特征,分析這些特征對于其臨床應(yīng)用的潛在意義,并在適用的范圍內(nèi)比較雷沙吉蘭和另一種單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制藥司來吉蘭的異同。

    1 帕金森病主要特點(diǎn)

    帕金森病的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,其中運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為意向性震顫、少動(dòng)、肌張力升高和相對在病程晚期出現(xiàn)的姿位平衡障礙等[4]。與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的核心病理改變是患者中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性死亡,使紋狀體多巴胺含量顯著減少并致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前尚不清楚,遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的變性凋亡過程。

    帕金森病目前尚無治愈手段。針對上述病理生理過程,對抗運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物主要可分為兩大類:一類是與多巴胺替代治療相關(guān)的藥物,包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺前體物質(zhì)左旋多巴和抑制病理狀態(tài)下腦內(nèi)多巴胺代謝的單胺氧化酶-B抑制藥[如司來吉蘭(selegiline) 和雷沙吉蘭(rasagiline)],以及作用于外周的阻斷外周多巴胺降解的脫羧酶抑制藥(例,卡比多巴和芐絲肼)和兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制藥(COMT抑制藥,如恩他卡朋和托卡朋);另一類是直接作用于突觸后膜多巴胺受體的多巴胺受體激動(dòng)藥(如羅匹尼羅、普拉克索、培高利特和溴隱亭等)。左旋多巴起效快、療效確切,至今仍是帕金森病治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。但是,這類藥的作用時(shí)間短,對多巴胺受體的作用呈“脈沖式”,與生理狀態(tài)下神經(jīng)遞質(zhì)對多巴胺受體持續(xù)作用的方式不符,因此長期應(yīng)用左旋多巴可導(dǎo)致基底節(jié)功能異常,形成“劑末現(xiàn)象”,而且患者在藥物濃度較高時(shí)還會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥等不良反應(yīng)。多巴胺受體激動(dòng)藥的療效相對弱于左旋多巴。此外,生理情況下,突觸后膜有D1、D2、D3、D4和D5五種多巴胺受體,均受到內(nèi)源性多巴胺的作用[5],但目前已上市的多巴胺受體激動(dòng)藥都只能作用于其中的D2和D3受體,也不同于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的生理性功能狀態(tài)。以上治療藥物中所存在的未滿足的醫(yī)療問題均為選擇性單胺氧化酶-B抑制藥的開發(fā)提供了機(jī)會(huì)。

    2 MAO同工酶類型及其生理功能

    MAO位于線粒體外膜,它催化內(nèi)源性和外源性生物活性單胺的氧化脫氨基反應(yīng),它的底物包括生物胺(酪胺)和多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素),對于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用于心血管和神經(jīng)的胺類化合物的代謝起到重要作用[6]。人體內(nèi)的MAO有兩種同工酶類型,分別是A型(簡稱MAO-A)和B型(簡稱MAO-B)。這兩種單胺氧化酶在人體內(nèi)都是廣泛分布的,但是分布特征卻各不相同。MAO-A主要分布在胃腸道和肺部,在腦內(nèi)僅有不到20%的活性;與此相反,MAO-B主要分布在腦、血小板和腎臟,其在胃腸道內(nèi)的活性則不到總活性的20%[7]。兩種MAO同工酶在分布上的差異也決定了其生理功能的不同。MAO-A的作用主要是促進(jìn)食物中含酪胺物質(zhì)的代謝,從而防止由這類心血管活性物質(zhì)蓄積所致的高血壓危象(又稱“奶酪效應(yīng)”)[8]。對多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)而言,生理狀態(tài)下,突觸間隙的多余多巴胺是通過突觸前神經(jīng)元細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)攝取后由突觸前神經(jīng)元內(nèi)的MAO-A來清除的;在帕金森病的病理狀態(tài)下,由于突觸前的多巴胺能神經(jīng)元逐漸丟失,突觸前膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體和MAO-A減少,此時(shí),分布在多巴胺神經(jīng)元附近的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的MAO-B取代突觸前神經(jīng)元內(nèi)的MAO-A,成為清除突觸間隙多余多巴胺的主要途徑。因此,在帕金森病的病理?xiàng)l件下,多巴胺清除途徑由突觸前膜轉(zhuǎn)運(yùn)體向神經(jīng)元周圍膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)MAO-B的轉(zhuǎn)換是人們將選擇性MAO-B抑制藥開發(fā)為帕金森病治療藥物的重要基礎(chǔ)。

    3 MAO-B抑制藥

    目前,已經(jīng)上市和正在研發(fā)的單胺氧化酶-B抑制藥包括不可逆抑制藥和可逆抑制藥兩類,其中不可逆抑制藥有司來吉蘭、雷沙吉蘭和莫非吉蘭,而可逆性抑制藥則有沙芬酰胺和拉扎貝胺。可逆性MAO-B抑制藥的優(yōu)勢是可以通過停藥快速消除與MAO抑制相關(guān)的不良反應(yīng),此外,沙芬酰胺還有阻斷電壓門控鈉離子通道的活性和拮抗NMDA受體的作用,這些藥理學(xué)特點(diǎn)被認(rèn)為可能與異動(dòng)癥的控制和認(rèn)知功能的改善相關(guān)[9]。

    我國已上市和即將上市的單胺氧化酶-B不可逆抑制藥有司來吉蘭和雷沙吉蘭。作為第二代選擇性單胺氧化酶-B不可逆抑制藥,雷沙吉蘭與第一代選擇性單胺氧化酶-B不可逆抑制藥司來吉蘭的差異主要體現(xiàn)在化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物代謝途徑、靶點(diǎn)選擇性、靶點(diǎn)作用強(qiáng)度、代謝產(chǎn)物特征等方面。本文中,我們將在適用的范圍內(nèi)比較雷沙吉蘭和另一種單胺氧化酶抑制藥司來吉蘭的異同,并解析雷沙吉蘭的臨床藥理學(xué)特征及其對于臨床應(yīng)用的潛在意義。

    3.1雷沙吉蘭化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型雷沙吉蘭是N-炔丙基-1-氨基茚滿的右旋異構(gòu)體,在結(jié)構(gòu)上屬于芐胺丙炔胺的二級環(huán)狀藥效基團(tuán),其右旋異構(gòu)體對單胺氧化酶的體外抑制作用比左旋體強(qiáng)4倍[10]。雷沙吉蘭化學(xué)結(jié)構(gòu)中的炔丙基鏈?zhǔn)菦Q定其對MAO-B藥理學(xué)選擇性和不可逆抑制作用的核心因素。此外,炔丙基鏈還和雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)。雷沙吉蘭的分子量是267.34 g/mol,與司來吉蘭類似(223.75 g/mol)[11]。因此,在對這兩個(gè)藥的藥理學(xué)活性進(jìn)行比較時(shí),可以相對忽略他們在分子量上的差異[7]。目前,歐美市場上的雷沙吉蘭為甲磺酸鹽,1mg雷沙吉蘭片中還含有甘露醇、玉米淀粉、預(yù)糊化玉米淀粉、膠體無水二氧化硅、硬脂酸、滑石粉等添加劑[12]。

    3.2雷沙吉蘭與司來吉蘭的藥代動(dòng)力學(xué)比較雷沙吉蘭在口服給藥后吸收迅速,0.8~1 h達(dá)到濃度峰值,其主要活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿的達(dá)峰時(shí)間約為給藥后1.9~2.2 h。高脂飲食可減少雷沙吉蘭的吸收,餐后服藥時(shí)雷沙吉蘭的Cmax和AUC分別較空腹服藥時(shí)降低60%和20%,但Tmax無顯著變化。鑒于餐后給藥并未顯著降低雷沙吉蘭的AUC,雷沙吉蘭既可以空腹口服也可以餐后口服[13]。

    雷沙吉蘭主要由肝臟的CYP1A2酶代謝,而司來吉蘭的代謝則與CYP2D6、CYP3A4和CYP2E1相關(guān)。因此雷沙吉蘭與CYP1A2抑制藥合用時(shí)需酌情考慮降低劑量,而司來吉蘭則更容易受CYP2D6酶的基因多態(tài)性和與CYP2D6相關(guān)的藥物相互作用的影響[11]。

    3.3雷沙吉蘭與司來吉蘭的藥效學(xué)比較動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),大鼠連續(xù)3周分別口服3種不同劑量的雷沙吉蘭(0.1、0.3、1 mg/kg)和司來吉蘭(0.5、1.5、5 mg/kg)后,雷沙吉蘭對動(dòng)物體內(nèi)MAO-A的抑制率分別為20%、29%和61%,對MAO-B的抑制率分別為78%、82%和80%;司來吉蘭對MAO-A的抑制率分別是2%、27%和63%,對MAO-B的抑制率分別為76%、82%和84%[12]。這些研究結(jié)果表明雷沙吉蘭在體內(nèi)對MAO-B的抑制強(qiáng)度約為司來吉蘭的5倍。體外研究和動(dòng)物研究均顯示,雷沙吉蘭和司來吉蘭對MAO-B的抑制作用大于相同藥物濃度下它們對MAO-A的抑制作用。這些結(jié)果說明這兩種化合物都是MAO-B的選擇性抑制藥,但這種靶點(diǎn)選擇性會(huì)隨著給藥劑量的增加而下降。在臨床上,雷沙吉蘭的人類給藥劑量(即口服 1mg/d)相當(dāng)于大鼠0.1 mg/kg給藥時(shí)的藥物暴露水平。

    此外,雷沙吉蘭還具有NMDA受體拮抗藥的作用,這種作用與金剛烷胺的作用機(jī)制類似,間接加強(qiáng)了其對多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改善作用,并可能對學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能有正面作用[12]。

    3.4雷沙吉蘭的作用機(jī)制和臨床藥理學(xué)特征雷沙吉蘭和司來吉蘭都是MAO-B的不可逆抑制藥。這個(gè)特征決定了兩個(gè)藥的臨床給藥方案。雷沙吉蘭的消除相半衰期為1~1.3 h[13],其主要活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿的半衰期為4~7 h。根據(jù)雷沙吉蘭及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特征,每日1次給藥似乎都不足以維持其24 h內(nèi)的藥理學(xué)作用。類似地,司來吉蘭消除半衰期約為1.5 h,在患者中,司來吉蘭的半衰期雖然可延長至6 h,但仍不能滿足24 h內(nèi)維持穩(wěn)定療效的臨床需要[14,15]。

    實(shí)際上,這兩種MAO-B抑制藥的給藥方案都是由藥物對MAO-B的不可逆作用所決定的。體外研究顯示,雷沙吉蘭以1∶1的摩爾比與黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)共價(jià)結(jié)合[16],形成雷沙吉蘭-MAO-B復(fù)合物,以此封閉MAO-B的活性位點(diǎn),同時(shí)又被包裹在MAO-B的晶體結(jié)構(gòu)中,不可逆地抑制MAO-B的活性。在此情況下,MAO-B的活性恢復(fù)時(shí)間主要依賴于其自身的再生速度,與雷沙吉蘭和/或其代謝產(chǎn)物的濃度無關(guān)。與此對應(yīng),大鼠在連續(xù)7 d口服0.5 mg/kg雷沙吉蘭并停藥后,盡管藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度在數(shù)小時(shí)內(nèi)就下降至很低的水平,MAO-B的抑制率在停藥當(dāng)日仍高達(dá)99%,在停藥3 d后接近于80%,停藥7 d時(shí)達(dá)55%,停藥近兩周時(shí)仍為40%[17]。PET研究顯示,司來吉蘭或雷沙吉蘭阻斷MAO-B后,MAO-B恢復(fù)生物學(xué)活性的半壽期為30~40 d[18,19]。鑒于PET研究所存在的檢測特異性問題,后來人們又采用MAO-B的特異性底物苯乙胺(PEA)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在停用司來吉蘭后,MAO-B恢復(fù)活性的半壽期約為7 d[20]。根據(jù)Green等[21]的研究結(jié)果,MAO-B恢復(fù)到正常情況下20%~30%的水平時(shí),MAO-B抑制藥對帕金森病患者的癥狀改善作用就已經(jīng)消失了。因此,按照對MAO-B的抑制強(qiáng)度,司來吉蘭和雷沙吉蘭的臨床給藥方案分別被設(shè)定為10 mg BID和1 mg QD。

    雷沙吉蘭對MAO-B的抑制作用可以穩(wěn)定維持24 h。這既不同于左旋多巴由于半衰期短而形成的脈沖式突觸后多巴胺受體激動(dòng)作用,也不同于療效相對較弱的多巴胺受體激動(dòng)藥維持時(shí)間較短、需要2~3次/d給藥的治療作用。雷沙吉蘭對MAO-B的抑制是24 h穩(wěn)定不變的。這種藥理學(xué)作用特點(diǎn)使得雷沙吉蘭所產(chǎn)生的效應(yīng)更接近于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的生理狀態(tài)。首先,持續(xù)的MAO-B抑制,減少了內(nèi)源性多巴胺的降解,長期的多巴胺保留實(shí)現(xiàn)了對突觸后多巴胺受體的持續(xù)非選擇性激動(dòng),使雷沙吉蘭成為帕金森病早期單藥治療的選擇之一;其次,雷沙吉蘭與多巴胺替代治療藥物合用,可以通過藥理學(xué)機(jī)制同時(shí)減少內(nèi)源性和外源性多巴胺的降解,避免了左旋多巴治療時(shí)的脈沖式受體刺激;第三,雷沙吉蘭與多巴胺受體激動(dòng)藥合用,由于多巴胺受體激動(dòng)藥只能作用于突觸后膜的D2和D3受體,而在MAO-B抑制條件下保留的內(nèi)源性多巴胺還可以與突觸后膜的D1、D4和D5受體相互作用,最大限度恢復(fù)了受體/配體作用的生理模式。

    值得一提的是,雷沙吉蘭對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理學(xué)作用還具有“紋狀體選擇性”。MAO-B是在帕金森病患者的紋狀體區(qū)域調(diào)控多巴胺平衡的主要酶類,在邊緣系統(tǒng)和皮層,MAO-B的分布相對較少,在這些部位的多巴胺清除中起次要作用。上述部位選擇性決定了雷沙吉蘭在臨床應(yīng)用中的良好安全性,患者在長期用藥過程中很少出現(xiàn)使用多巴胺受體激動(dòng)藥時(shí)常見的幻覺、沖動(dòng)控制障礙等與非部位選擇性多巴胺受體激動(dòng)相關(guān)的精神行為癥狀。因此,雷沙吉蘭在臨床使用中的依從性更好,更易于被患者及其家屬接受[22]。

    3.5雷沙吉蘭的活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿雷沙吉蘭在體內(nèi)可以通過CYP1A2轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物1-氨基茚滿。1-氨基茚滿不是MAO-B的抑制藥,迄今為止尚未找到1-氨基茚滿在腦內(nèi)的作用靶點(diǎn),但是臨床前研究顯示,這種代謝產(chǎn)物可能也參與了雷沙吉蘭的抗帕金森作用。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,大鼠因口服典型抗精神病藥氟哌啶醇而誘發(fā)了帕金森樣的僵直癥狀,這種僵直可以被左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥所逆轉(zhuǎn),也可以被口服1-氨基茚滿逆轉(zhuǎn)。由此推測,1-氨基茚滿具有抗帕金森作用。

    綜上所述,雷沙吉蘭是一個(gè)快速起效的強(qiáng)效的MAO-B選擇性不可逆抑制藥。在帕金森病的治療中,這類藥物具有普適性,既可以用作病程早期的單藥治療選擇,又可以作為與多巴胺替代治療或多巴胺受體激動(dòng)藥合用的藥物,用于帕金森病的中晚期。在聯(lián)合用藥過程中,雷沙吉蘭的持續(xù)不可逆作用特征使之可以減少單用左旋多巴情況下脈沖式受體刺激所造成的基底節(jié)功能障礙,也可以避免多巴胺受體激動(dòng)藥對D2和D3多巴胺受體的選擇性非生理性激動(dòng)作用,從而最大限度地將患者的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能維持在患病前的生理狀態(tài)。

    [1]DE Rijk M C, Launer L J, Berger K,etal. Prevalence of Parkinson’s disease in Europe: a collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group[J]. Neurology,2000,54(11 Suppl 5):S21-23.

    [2]Rajput A H, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease[J]. Parkinsonism RelatDisord,1997,3(4):175-186.

    [3]Zhang Z X, Roman G C, Hong Z,etal. Parkinson’s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai[J]. Lancet,2005,365(9459):595-597.

    [4]Postuma R B, Berg D, Stern M,etal. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease[J]. Mov Disorder,2015,30(12):1591-1601.

    [5]Centonze D, Grande C, Saulle E,etal. Distinct roles of D1 and D5 dopamine receptors in motor activity and striatal synaptic plasticity[J]. J Neurosci,2003,23(24):8506-8512.

    [6]沈鴻雁,徐赫男,胡春.用于帕金森病治療的單胺氧化酶B抑制劑的臨床評述[J].中國藥物化學(xué)雜志,2011,21(6):483-488.

    [7]Chen J J, Swope D M, Dashtipour K. Comprehensive review of rasagiline, a second-generation monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinson’s disease[J]. Clin Ther,2007,29(9):1825-1849.

    [8]Finberg J P, Gillman K. Selective inhibitors of monoamine oxidase type B and the "cheese effect"[J]. Int Rev Neurobiol,2011,100:169-190.

    [9]Jenner P. Treatment of the later stages of Parkinson's disease - pharmacological approaches now and in the future[J]. TranslNeurodegener, 2015,12(4):3.

    [10]Müller T. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of rasagilinemesylate for Parkinson’s disease[J]. Expert Opin Drug MetabToxicol,2014,10(10):1423-1432.

    [11]Dr Jark J, Chen Pharm D BCPS CGP, DDM Swope. Clinical pharmacology of rasagiline: a novel, second-generation propargylamine for the treatment of Parkinson disease[J]. J Clin Pharmacol,2005,45(8):878-894.

    [12]Dimpfel W, Hoffmann J A. Effects of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline on glutamate receptor mediated signalling in the rat hippocampus slice in vitro[J]. BMC Pharmacol,2011,(11):2-7.

    [13]McCormack P L. Rasagiline: a review of its use in the treatment of idiopathic Parkinson's disease[J]. CNS Drugs,2014,28(11):1083-1097.

    [14]Siu E C, Tyndale R F. Selegiline is a mechanism-based inactivator of CYP2A6 inhibiting nicotine metabolism in humans and mice[J]. J Pharmacol Exp Ther,2008,324(3):992-999.

    [15]OB Am, T Amit, MBH Youdim. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline[J]. NeurosciLett,2004,355(3):169-172.

    [16]Hubalek F, Binda C, Li M,etal. Inactivation of purified human recombinant monoamine oxidases A and B by rasagiline and its analogues[J]. J Med Chem,2004,(47):1760-1766.

    [17]Youdim M B, Gross A, Finberg J P. Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B[J]. Br J Pharmacol,2001,(132):500-506.

    [18]Fowler J S, Volkow N D, Logan J,etal. Slow recovery of human brain MAO B after L-deprenyl (Selegeline) withdrawal[J]. Synapse,1994,(18):86-93.

    [19]Freedman N M, Mishani E, Krausz Y,etal. In Vivo Measurement of Brain Monoamine Oxidase B Occupancy by Rasagiline, Using 11C-L-Deprenyl and PET[J]. J Nucl Med,2005,(46):1618-1624.

    [20]Riederer P, Laux G. MAO-inhibitors in Parkinson’s Disease[J]. Exp Neurobiol,2011,20(1):1-17.

    [21]Green A R, Mitchell B D, Tordoff A F. Evidence for dopamine deamination by both type A and type B monoamine oxidase in rat brain in vivo and for the degree of inhibition of enzyme necessary for increased functional activity of dopamine and 5-hydroytryptamine[J]. Br J Pharmacol, 1977,(60):343-349.

    [22]Goetz C G, Schwid S R, Eberly S W,etal. Parkinson Study Group TEMPO and PRESTO Investigators. Safety of rasagiline in elderly patients with Parkinson disease[J]. Neurology,2006,66(9):1427-1429.

    (2015-11-06收稿2015-12-17修回)

    (責(zé)任編輯張楠)

    陳霞,博士,副研究員。

    100032,北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心

    R971. 5

    猜你喜歡
    單胺吉蘭氧化酶
    HPV16E6與吲哚胺2,3-二氧化酶在宮頸病變組織中的表達(dá)
    靜脈注射免疫球蛋白治療吉蘭—巴雷綜合征簡史
    吃有些藥,碰不得魚
    益壽寶典(2017年26期)2017-10-27 09:09:44
    吃有些藥,碰不得魚
    開心解郁丸對血管性抑郁大鼠單胺遞質(zhì)及BDNF的影響
    中成藥(2017年6期)2017-06-13 07:30:35
    吃有些藥,碰不得魚
    小麥多酚氧化酶的分離純化及酶學(xué)性質(zhì)研究
    壞壞惹人愛凱倫·吉蘭
    電影故事(2015年43期)2015-11-16 05:51:18
    脊髓炎型吉蘭巴雷綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    雷沙吉蘭治療帕金森病隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析
    中出人妻视频一区二区| 国产精品,欧美在线| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品99久久久久久久久| 麻豆国产97在线/欧美| 久久午夜亚洲精品久久| 国产伦在线观看视频一区| 国产三级黄色录像| 日韩大尺度精品在线看网址| 最新中文字幕久久久久| 99久国产av精品| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费观看精品视频网站| 亚洲av美国av| 国产 一区 欧美 日韩| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 日本在线视频免费播放| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品日产1卡2卡| 亚洲国产精品999在线| 在线看三级毛片| 最好的美女福利视频网| 国产精品美女特级片免费视频播放器| av在线蜜桃| 99在线视频只有这里精品首页| 不卡一级毛片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品亚洲一级av第二区| 日韩高清综合在线| 看片在线看免费视频| 我要看日韩黄色一级片| 91在线观看av| 一二三四社区在线视频社区8| 成人欧美大片| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲最大成人av| 变态另类丝袜制服| 人人妻人人看人人澡| 俄罗斯特黄特色一大片| 在线国产一区二区在线| 国产色爽女视频免费观看| 免费av观看视频| 99热6这里只有精品| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 高清日韩中文字幕在线| 身体一侧抽搐| 日韩中字成人| 国产精品,欧美在线| 国产伦在线观看视频一区| 欧美成人一区二区免费高清观看| 永久网站在线| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲国产精品999在线| 国产在视频线在精品| 97超视频在线观看视频| 18+在线观看网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲激情在线av| 国产成年人精品一区二区| 国产三级在线视频| 亚洲av五月六月丁香网| 天堂网av新在线| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜精品久久久久久毛片777| 1000部很黄的大片| 极品教师在线视频| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美成人a在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产精品亚洲美女久久久| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产极品精品免费视频能看的| 无人区码免费观看不卡| 99久久精品热视频| 亚洲三级黄色毛片| 乱人视频在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| a在线观看视频网站| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 美女高潮的动态| 色吧在线观看| 国产精品不卡视频一区二区 | 看免费av毛片| 日本免费a在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 最新在线观看一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 真人做人爱边吃奶动态| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲美女搞黄在线观看 | 麻豆成人午夜福利视频| 丁香欧美五月| 中文字幕久久专区| 日日干狠狠操夜夜爽| 国内精品美女久久久久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久久久久久久黄片| 国产精品亚洲美女久久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久国产乱子免费精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美成人性av电影在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美区成人在线视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 美女黄网站色视频| 99国产精品一区二区三区| 久99久视频精品免费| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费观看的影片在线观看| 日韩中字成人| 9191精品国产免费久久| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 成人性生交大片免费视频hd| 成人鲁丝片一二三区免费| 床上黄色一级片| av福利片在线观看| 无人区码免费观看不卡| 亚洲18禁久久av| 黄色配什么色好看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产单亲对白刺激| 露出奶头的视频| 两个人的视频大全免费| 色尼玛亚洲综合影院| 舔av片在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 日韩欧美国产在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久人妻av系列| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品人妻视频免费看| 日本精品一区二区三区蜜桃| av在线天堂中文字幕| 少妇的逼好多水| 国产精品一区二区三区四区久久| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 无人区码免费观看不卡| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲三级黄色毛片| 好男人在线观看高清免费视频| 黄片小视频在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日本三级黄在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 村上凉子中文字幕在线| 午夜福利欧美成人| 国产一区二区在线观看日韩| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 一进一出抽搐gif免费好疼| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧美激情久久久久久爽电影| 97碰自拍视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 成年免费大片在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| av国产免费在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美激情在线99| 一a级毛片在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲美女搞黄在线观看 | av黄色大香蕉| 久久九九热精品免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 无人区码免费观看不卡| 18禁在线播放成人免费| 日韩成人在线观看一区二区三区| 内射极品少妇av片p| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 一夜夜www| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 熟女电影av网| 亚洲在线自拍视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 成人国产一区最新在线观看| 麻豆一二三区av精品| 高清毛片免费观看视频网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 身体一侧抽搐| 欧美高清成人免费视频www| 女人被狂操c到高潮| 久久久久久久精品吃奶| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成年女人看的毛片在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 一级黄片播放器| 日韩欧美免费精品| 一a级毛片在线观看| 在线天堂最新版资源| 久久伊人香网站| 我要看日韩黄色一级片| 午夜福利18| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 黄色日韩在线| 亚洲av成人精品一区久久| 国产真实乱freesex| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩中字成人| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 99riav亚洲国产免费| 午夜福利18| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 免费观看精品视频网站| 国产日本99.免费观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 不卡一级毛片| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲美女搞黄在线观看 | 亚洲在线自拍视频| 免费在线观看亚洲国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲激情在线av| 又粗又爽又猛毛片免费看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 别揉我奶头 嗯啊视频| 成人性生交大片免费视频hd| 一夜夜www| 亚洲18禁久久av| 色在线成人网| 欧美三级亚洲精品| 午夜日韩欧美国产| 精品久久久久久成人av| 欧美色视频一区免费| 我要搜黄色片| 亚洲av美国av| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜两性在线视频| 韩国av一区二区三区四区| 黄色丝袜av网址大全| 精品无人区乱码1区二区| 中国美女看黄片| 乱人视频在线观看| 宅男免费午夜| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久这里只有精品中国| 午夜亚洲福利在线播放| 桃红色精品国产亚洲av| 国产成人aa在线观看| 免费看日本二区| 午夜久久久久精精品| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲经典国产精华液单 | 欧美午夜高清在线| 美女大奶头视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 熟女电影av网| 婷婷亚洲欧美| 国产午夜精品论理片| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲人成伊人成综合网2020| 丝袜美腿在线中文| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| а√天堂www在线а√下载| 日韩亚洲欧美综合| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美+日韩+精品| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 此物有八面人人有两片| 国产一区二区激情短视频| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美在线黄色| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲色图av天堂| 日韩欧美在线乱码| 国产探花在线观看一区二区| 国产在视频线在精品| 亚洲美女搞黄在线观看 | 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品野战在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 性欧美人与动物交配| 一进一出抽搐动态| 毛片女人毛片| www.www免费av| 欧美zozozo另类| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 精品久久久久久久久av| 亚州av有码| 国产私拍福利视频在线观看| 午夜a级毛片| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲精品在线观看二区| 久久精品人妻少妇| 午夜福利高清视频| 1000部很黄的大片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 91狼人影院| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 99久久成人亚洲精品观看| 美女高潮的动态| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久99久视频精品免费| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 俺也久久电影网| 嫩草影院入口| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美成人性av电影在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 色播亚洲综合网| 听说在线观看完整版免费高清| 变态另类丝袜制服| 国产一区二区在线av高清观看| 宅男免费午夜| 亚洲av美国av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| www.999成人在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 色吧在线观看| 精品午夜福利在线看| 欧美精品国产亚洲| 国产一区二区在线av高清观看| 国产一区二区在线av高清观看| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲国产欧美人成| 露出奶头的视频| 免费大片18禁| 国产黄色小视频在线观看| а√天堂www在线а√下载| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 啪啪无遮挡十八禁网站| 午夜福利在线观看吧| 男插女下体视频免费在线播放| www.www免费av| 一本一本综合久久| 成人性生交大片免费视频hd| 日韩 亚洲 欧美在线| 99热这里只有是精品在线观看 | 麻豆成人av在线观看| 一区二区三区激情视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 国内精品美女久久久久久| 日韩免费av在线播放| 午夜免费成人在线视频| 91av网一区二区| 久久99热这里只有精品18| 香蕉av资源在线| 99在线人妻在线中文字幕| 露出奶头的视频| 亚洲七黄色美女视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日本一二三区视频观看| 可以在线观看的亚洲视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美黄色淫秽网站| 国产久久久一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 9191精品国产免费久久| 757午夜福利合集在线观看| 小说图片视频综合网站| 成人av一区二区三区在线看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 色噜噜av男人的天堂激情| 色吧在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 成年人黄色毛片网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲不卡免费看| 成人欧美大片| 又黄又爽又免费观看的视频| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 不卡一级毛片| 亚洲内射少妇av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 中文字幕高清在线视频| 国产三级中文精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产在视频线在精品| 中文字幕高清在线视频| 欧美bdsm另类| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲无线观看免费| 成年免费大片在线观看| 国产熟女xx| 九色成人免费人妻av| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 韩国av一区二区三区四区| 国产野战对白在线观看| 久久6这里有精品| 国产精品久久久久久久久免 | 十八禁网站免费在线| 色哟哟·www| 两个人视频免费观看高清| 精品欧美国产一区二区三| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 成人欧美大片| 99视频精品全部免费 在线| 午夜福利18| 九色成人免费人妻av| 97热精品久久久久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产色婷婷99| 少妇高潮的动态图| 变态另类丝袜制服| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲国产精品999在线| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美日本视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 高清毛片免费观看视频网站| 可以在线观看毛片的网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲avbb在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品精品国产色婷婷| 国产av一区在线观看免费| 免费看光身美女| 久久人人精品亚洲av| a级毛片a级免费在线| 欧美乱妇无乱码| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 99国产精品一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| 九色成人免费人妻av| 毛片女人毛片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 黄色配什么色好看| 国产野战对白在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费观看的影片在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 黄色丝袜av网址大全| 精品人妻熟女av久视频| 男女那种视频在线观看| 国产黄片美女视频| 精品人妻视频免费看| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲人成电影免费在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲精品456在线播放app | 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲第一电影网av| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品久久久久久久久亚洲 | 久久这里只有精品中国| 欧美在线一区亚洲| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产免费男女视频| 色在线成人网| 亚洲av一区综合| 欧美色欧美亚洲另类二区| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲成人久久性| 精品午夜福利在线看| 欧美成狂野欧美在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 赤兔流量卡办理| 免费电影在线观看免费观看| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲综合色惰| 免费黄网站久久成人精品 | 天美传媒精品一区二区| 一级av片app| 天天一区二区日本电影三级| 此物有八面人人有两片| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 嫩草影院入口| 美女高潮的动态| 中文资源天堂在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 91av网一区二区| 成人特级av手机在线观看| 国产成人影院久久av| 亚洲欧美激情综合另类| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 99久久九九国产精品国产免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 欧美成人a在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 在线天堂最新版资源| 久久精品影院6| 可以在线观看的亚洲视频| 免费av观看视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 日韩人妻高清精品专区| 99国产综合亚洲精品| 首页视频小说图片口味搜索| 黄色配什么色好看| 一进一出好大好爽视频| 一本一本综合久久| 赤兔流量卡办理| 深夜a级毛片| 精品久久久久久久末码| 精品一区二区三区av网在线观看| 日韩免费av在线播放| 欧美一区二区亚洲| 亚洲人成网站在线播| 日韩中文字幕欧美一区二区| 九色成人免费人妻av| 久久99热6这里只有精品| 激情在线观看视频在线高清| 黄片小视频在线播放| 国产美女午夜福利| 免费看光身美女| 久久精品国产清高在天天线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品成人久久久久久| 国产成人影院久久av| 成人精品一区二区免费| 村上凉子中文字幕在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 成人一区二区视频在线观看| 好男人电影高清在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 在线播放国产精品三级| 免费在线观看影片大全网站| 欧美一区二区亚洲| 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品综合久久久久久久免费| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 天堂影院成人在线观看| 国产乱人视频| 久久6这里有精品| 免费观看精品视频网站| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜福利视频1000在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 午夜a级毛片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美激情久久久久久爽电影| 99在线人妻在线中文字幕| 99热这里只有是精品50| 少妇的逼好多水| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 9191精品国产免费久久| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品一区二区免费欧美| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久久久性生活片| 午夜影院日韩av| 欧美乱妇无乱码| 成人国产综合亚洲| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久久精品国产欧美久久久| 嫩草影视91久久| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久精品影院6| www.熟女人妻精品国产| 日本五十路高清| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久精品国产亚洲av天美| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 1024手机看黄色片| 黄色日韩在线| 日本免费a在线| 午夜视频国产福利| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 色av中文字幕| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜精品久久久久久毛片777| 婷婷精品国产亚洲av| 午夜精品在线福利| 亚洲 国产 在线| 欧美3d第一页| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久伊人香网站| 一进一出好大好爽视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 97超视频在线观看视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 丰满人妻一区二区三区视频av| 九色国产91popny在线| 国产高清视频在线观看网站| 欧美最黄视频在线播放免费| 嫩草影院精品99|