雷沙吉蘭治療帕金森病隨機對照試驗的Meta分析

杜文津 徐 巍 陳晉文

在帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)藥物治療中左旋多巴一度為治療的普遍用藥。但即使減少左旋多巴服用劑量，長期應用后仍會出現(xiàn)療效減退、劑末效應、“開-關”現(xiàn)象等。這促進了其他類型PD治療藥物的研究與開發(fā)［1］。雷沙吉蘭作為新一代選擇性可逆性的單胺氧化酶B(monoamineoxidase B，MAO-B)抑制劑，既能選擇性抑制內源性和外源性多巴胺分解、延長多巴胺的作用時間，又能阻止多巴胺代謝造成的毒素激活和自由基形成、減緩神經元的變性過程、具有神經保護作用，從而改善臨床癥狀及延緩疾病的進展，可用于PD早期單藥治療及出現(xiàn)癥狀波動后的輔助治療［2］。

雷沙吉蘭，商品名為Azilect，2005年1月獲準在以色列上市，隨后于2005年2月獲歐盟批準，2005年6月在英國上市，2006年FDA批準在美國上市。用于初始單藥治療早期PD，且可作為較晚期治療藥物左旋多巴的補充用藥。國外一些雷沙吉蘭治療PD的臨床試驗提示其療效好、副作用少。但該藥尚未在中國上市，國內醫(yī)生對其療效和安全性缺乏了解。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，對雷沙吉蘭治療PD的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，為其療效和安全性提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 所有涉及應用雷沙吉蘭治療PD的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 入選病例符合美國精神病學會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ-R)的原發(fā)性帕金森病診斷標準，年齡、性別不限。排除繼發(fā)性帕金森、帕金森疊加綜合征、曾有腦部立體定向手術、精神病、癡呆等。

1.1.3 干預措施 雷沙吉蘭與安慰劑比較或雷沙吉蘭與其他抗PD藥物比較，干預至少8周?？梢詥为氂盟幓蚵?lián)合用藥。排除用藥前后自身比較、干預小于8周。

1.1.4 觀察指標 采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(TheUnifiedParkinsonDiseaseRatingScale，UPDRS)

總分評分作為結局指標。主要觀察指標為治療后UPDRS總分相對于基線的變化及不良事件發(fā)生率。

1.2 檢索策略

以“Parkinson、rasagiline”為英文關鍵詞，計算機檢索MEDLINE和Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫。以“帕金森病、雷沙吉蘭”為中文關鍵詞，計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學會期刊全文數(shù)據(jù)庫。時間截至2014年1月。檢索詞分目標疾病和干預措施兩部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。

1.3 文獻篩選和資料提取

手工檢索上述獲得的相關資料及其參考文獻，剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩選出符合納入標準的文獻。使用統(tǒng)一的資料提取表提取數(shù)據(jù)，主要包括(1)一般資料:文題、作者姓名、發(fā)表日期、文獻來源;(2)研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施;(3)評價指標:治療后UPDRS評分相對于基線的變化及不良事件發(fā)生率。

1.4 質量評價

納入文獻的方法學質量依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊隨機對照試驗的質量評價標準進行評價，包括(1)隨機分配方法;(2)分配隱藏情況;(3)是否采用盲法;(4)結局資料的完整性。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。連續(xù)變量如采用同一測量指標時計算加權均數(shù)差(weightedmeandifference，WMD)，否則計算標準化均數(shù)差(standardmeandifference，SMD)。各效應量均以95%可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)表示。利用RevMan5.2軟件繪制森林圖，以圖中“總體效應檢驗”所提供的Z值及P值進行合并效應值的顯著性檢驗。顯著性標準為0.05。納入研究間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間無統(tǒng)計學異質性時(P＞0.10，I2＜50%)采用固定效應模型進行進行Meta分析;有統(tǒng)計學異質性時(P＜0.10，I2＞50%)采用隨機效應模型進行Meta分析，并尋找異質性來源，若源于低質量研究或不同評價方法時則進行敏感性分析。利用RevMan5.2軟件繪制漏斗圖，初步分析納入研究是否存在明顯的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究一般特征

最終納入7個試驗［3～9］，共3559例患者，均在國外進行，其基本特征見表1。7個試驗均對雷沙吉蘭試驗組和對照組的基線情況(包括年齡、性別或病情嚴重程度)進行了比較，差異不明顯(P＞0.05)。7個試驗中有3個試驗［3，4，6］考察了早期啟動的雷沙吉蘭療效(其中2個試驗［4，6］為單獨用藥，1個試驗［3］為與左旋多巴聯(lián)合用藥)，另外4個試驗分兩階段分別考察了早期啟動的和延遲啟動的雷沙吉蘭療效。雷沙吉蘭的干預劑量為0.5、1、2、4mg/d不等，干預時間為10周～(3.6±2.1)年不等。7個試驗均評價了UPDRS總分的變化。1個試驗［9］未報道不良事件發(fā)生情況，其余6個試驗均有安全性評價。

2.2 納入研究方法學質量評價

7個試驗均提及隨機分組，僅2個試驗［6，8］說明為隨機數(shù)字法，其余均未說明具體的隨機分組方法。僅1個試驗［6］說明實施了分配隱藏，其余均未說明是否實施分配隱藏。7個試驗均為雙盲，其中5個試驗［4，5，7～9］為三盲，其余未說明結果測量方是否采用盲法。7個試驗均報道了病例失訪情況。

表1 納入研究的基本特征

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 臨床療效評價 臨床療效評價最終納入Meta分析的僅4個試驗［4～6，8］，其余3個試驗未提供UPDRS總分變化的具體數(shù)據(jù)。

2.3.1.1 異質性檢驗 考慮到藥物的劑量-效益差異，遂將納入Meta分析的研究按雷沙吉蘭不同劑量分為1mg/d和2mg/d亞組。在雷沙吉蘭與安慰劑對照的研究中，雷沙吉蘭1mg/d亞組納入3篇文獻，異質性檢驗顯示P=0.35(圖1)，無異質性;雷沙吉蘭2mg/d亞組納入3篇文獻，異質性檢驗顯示P=1.00(圖1)，無異質性。在早期啟動的雷沙吉蘭與延遲啟動的雷沙吉蘭對照的研究中，雷沙吉蘭1mg/d亞組納入1篇文獻，無需進行異質性檢驗(圖2);雷沙吉蘭2mg/d亞組納入2篇文獻，異質性檢驗顯示P=0.04(圖2)，有異質性。

2.3.1.2 Meta分析 雷沙吉蘭與安慰劑對照的研究，采用固定效應模型對干預前后UPDRS總分變化的數(shù)據(jù)進行合并分析，1、2mg/d亞組合并WMD分別為-3.06(95%CI-3.81，-2.31)、-3.17(95%CI-3.91，-2.42)，總體效應檢驗Z分別為7.99、8.30，對應P均＜0.00001，均有統(tǒng)計學差異(圖1)。早期啟動的雷沙吉蘭與延遲啟動的雷沙吉蘭對照的研究，采用隨機效應模型對干預前后UPDRS總分變化的數(shù)據(jù)進行合并分析，1、2mg/d亞組合并WMD分別為-1.68(95%CI-3.19，-0.71)、-0.81(95%CI-3.31，1.69)，總體效應檢驗Z分別為2.18、0.63，對應P分別為0.03、0.53，雷沙吉蘭1mg/d亞組有明顯差異，2mg/d亞組無明顯差異(圖2)。

2.3.1.3 發(fā)表偏倚評價 RevMan漏斗圖(圖3)目測呈現(xiàn)相對對稱，無顯著性發(fā)表偏倚。

圖1 雷沙吉蘭與安慰劑比較對UPDRS總分變化的Meta分析

圖2 早期啟動與延遲啟動的雷沙吉蘭比較對UPDRS總分變化的Meta分析

圖3 Meta分析漏斗圖(左為雷沙吉蘭與安慰劑比較;右為早期啟動與延遲啟動的雷沙吉蘭比較)

2.3.2 安全性評價 1個試驗［8］未報道不良反應的總體發(fā)生率，而是按照不良反應類型進行報道。1個試驗［9］未報道不良反應。其余試驗報道與治療相關的不良反應及退出情況見表2。雷沙吉蘭常見不良反應包括:暈厥、直立性低血壓、跌倒、頭暈、頭痛、背痛、關節(jié)痛、肌肉痛、感染、嗜睡、惡心、疲勞等。沒有發(fā)生致死性不良反應的報道。Meta分析采用固定效應模型對不良反應發(fā)生率、退出率進行數(shù)據(jù)合并。不良反應發(fā)生率(圖4):雷沙吉蘭與安慰劑比較，合并OR為1.12(95%CI0.70，1.80)，總體效應檢驗Z為0.49，對應P為0.63，無明顯差異;早期啟動的雷沙吉蘭與延遲啟動的雷沙吉蘭比較，合并OR為1.24(95%CI0.82，1.88)，總體效應檢驗Z為1.01，對應P為0.31，無明顯差異。退出率(圖5):雷沙吉蘭與安慰劑比較，合并OR為1.75(95%CI 0.66，4.61)，總體效應檢驗Z為1.13，對應P為0.26，無明顯差異;早期啟動的雷沙吉蘭與延遲啟動的雷沙吉蘭比較，合并OR為0.80(95%CI0.65，0.97)，總體效應檢驗Z為2.27，對應P為0.02，有明顯差異。

表2 與治療相關的不良反應及退出情況

圖4 雷沙吉蘭治療不良反應的Meta分析

圖5 雷沙吉蘭治療退出情況的Meta分析

3 討論

本研究目的在于評價雷沙吉蘭對于PD治療的有效性和安全性，同時識別雷沙吉蘭的劑量效應以及評估雷沙吉蘭治療啟動時間效應。通過文獻篩選納入7個對照試驗，共3559例患者入選。Meta分析結果顯示，經過10周～(3.6±2.1)年不等的干預，雷沙吉蘭1mg/d、2mg/d治療對于PD患者UPDRS總分的改善均優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學意義;早期啟動的1mg/d雷沙吉蘭治療對于PD患者UPDRS總分的改善優(yōu)于延遲啟動的1mg/d雷沙吉蘭治療，差異有統(tǒng)計學意義;早期啟動的2mg/d雷沙吉蘭治療對于PD患者UPDRS總分的改善與延遲啟動的2mg/d雷沙吉蘭治療比較未得到統(tǒng)計學差異，二者療效相當。納入研究報道，應用雷沙吉蘭治療可能出現(xiàn)暈厥、直立性低血壓、跌倒、頭暈、頭痛、背痛、關節(jié)痛、肌肉痛、感染、嗜睡、惡心、疲勞等不良反應。未發(fā)現(xiàn)致死性不良反應的報道。不良反應發(fā)生率總體上雷沙吉蘭與安慰劑相當、早期啟動雷沙吉蘭治療與延遲啟動雷沙吉蘭治療相當，差異無統(tǒng)計學意義。退出試驗患者比率總體上雷沙吉蘭與安慰劑相當，差異無統(tǒng)計學意義;早期啟動雷沙吉蘭治療退出率高于延遲啟動雷沙吉蘭治療，差異有統(tǒng)計學意義。有1個試驗未報道不良反應的發(fā)生情況，是今后治療研究報告應注意改進的問題。綜上所述，本研究表明，雷沙吉蘭治療能使PD患者UPDRS總分得到改善，并且安全性較好。國外Mínguez-Mínguez［10］、Solís-García［11］等的系統(tǒng)評價同樣顯示出雷沙吉蘭治療PD具有很好的療效及安全性。

雷沙吉蘭屬于第二代炔丙基胺類不可逆的、選擇性的MAO-B抑制劑，其代謝產物(R)-1-氨基二氫茚具有神經保護作用。這也是當前PD藥物臨床和基礎研究的熱點。在臨床試驗中研究者設計出早期啟動的雷沙吉蘭與延遲啟動的雷沙吉蘭治療PD效應的比較，以評估是否早期應用神經保護劑能更好地改善臨床癥狀及延緩疾病進展［12］，但研究結果并不理想。在TEMPO(TVP-1012inEarlyMonotherapyforParkinson’sdiseaseOutpatients)、ADAGIO(AttenuationofDiseaseProgressionwithAzilectGiven Once-daily)這兩項大型的國際臨床試驗中雷沙吉蘭1mg/d與2mg/d得出不同的結果，而且不能給出明確的解釋。例如附屬于TEMPO的PSG［5］對雷沙吉蘭的潛在神經保護作用進行了臨床研究，選擇404例早期PD患者，一組患者直接接受雷沙吉蘭1 mg/d或2mg/d治療1年，另一組患者先服用安慰劑6個月之后再接受雷沙吉蘭2mg/d治療6個月，結果顯示早期開始接受雷沙吉蘭治療患者的療效優(yōu)于延遲治療的患者(MD-2.20，95%CI-4.23，-0.17)。同樣附屬于TEMPO的Hauser等［7］將上述PSG研究最終延續(xù)至6.5年，得出早期開始雷沙吉蘭治療的療效優(yōu)于延遲治療(MD -2.5，P=0.021)，與PSG結論相同。另一項附屬于ADAGIO的Olanow等［8］研究納入1176名PD患者，分別接受雷沙吉蘭1mg/d、2mg/d和安慰劑治療9個月，然后安慰劑組再分為兩組分別接受雷沙吉蘭1mg/d、2mg/d治療9個月，另外兩組繼續(xù)原有治療9個月，結果顯示早期開始接受雷沙吉蘭1mg/d治療的患者療效優(yōu)于延遲接受雷沙吉蘭1mg/d治療的患者(MD-1.68，95%CI-3.19，-0.17);而早期開始接受雷沙吉蘭2mg/日治療的患者與延遲接受雷沙吉蘭2mg/d治療的患者療效相當(MD0.36，95%CI-1.03，1.75)，結論與TEMPO研究不一致。同樣附屬于ADAGIO的Rascol等［9］研究與Olanow等利用人群和試驗設計相同，測定療效指標不同，為UPDRS分項得分，結果顯示僅早期開始接受雷沙吉蘭1mg/d治療的患者改善ADL療效優(yōu)于延遲接受雷沙吉蘭1mg/d治療的患者(MD-0.62，P=0.035)，2mg/d治療組間未顯示出差異。本研究綜合上述研究的Meta分析結果顯示，早期啟動的雷沙吉蘭1mg/d對于PD患者UPDRS總分的改善優(yōu)于延遲啟動的雷沙吉蘭1mg/d，而早期啟動的雷沙吉蘭2mg/d對于PD患者UPDRS總分的改善與延遲啟動的雷沙吉蘭2mg/d療效相當。本研究推測，雷沙吉蘭可能通過多渠道不同靶向發(fā)揮其潛在的神經保護作用，除了抑制MAO-B以外，還有穩(wěn)定線粒體膜［13］以及調節(jié)其他抗氧化酶活性［14］的作用，而線粒體功能障礙和氧化應激被認為是PD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)之一［15］。

在隨機對照試驗中分配隱藏指分組人員不知道受試對象的任何情況、將受試對象分配到試驗組或對照組不被預先知道，避免因各種人為因素影響隨機分組造成選擇偏倚，是確保真正隨機分組的措施。盲法指受試對象、試驗實施者和結果測量者均不知道受試對象分在何組，是避免實施偏倚和測量偏倚的措施。分配隱藏和盲法是高質量研究的關鍵。本文納入的7個試驗中僅有1個試驗描述了實施分配隱藏，7個試驗均描述了采用盲法，提示在目前的臨床試驗中分配隱藏還未被普遍重視，有待改進。必須分配隱藏和盲法設計周密，隨機對照試驗的方法學質量才能進一步提高，以便得到更為可靠的結論來指導臨床應用。

本研究的不足之處在于Meta分析納入研究較少，可能使相對較弱的效應未能顯示出來。今后應密切關注相關臨床試驗，及時薈萃相關文獻，不斷更新Meta分析結果。

1 劉 杰，胡紅彥，儲照虎.帕金森病的藥物治療進展.卒中與神經疾病，2011，18(5):320-22.

2 鄭 欣，鐘日英，蔡 彥.雷沙吉蘭合成研究進展.中國醫(yī)藥導報，2012，9(19 ):13-15.

3 Rabey JM，Sagi I，Huberman M，et al. Rasagiline mesylate，a new MAO-b inhibitor for the treatment of Parkinson’s disease:a doubleblind study as adjunctive therapy to levodopa. Clin Neuropharmacol，2000，23(6):324-330.

4 Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the tempo study. Arch Neurol，2002，59 ( 12 ): 1937-1943.

5 Parkinson Study Group. A controlled，randomized，delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol，2004，61 (4):561-566.

6 Stern MB，Marek KL，F(xiàn)riedman J，et al. Double-blind，randomized， controlled trial of rasagiline as monotherapy in early Parkinson＇s disease patients. Mov Disord，2004，19(8):916-923.

7 Hauser RA，Lew MF，Hurtig HI，et al. Long-term outcome of early versus delayed rasagiline treatment in early Parkinson＇s disease. Mov Disord，2009，24(4):564-573.

8 Olanow CW，Rascol O，Hauser R，et al. A double-blind，delayed-start trial of rasagiline in Parkinson ＇s disease. N Engl J Med，2009，361(13):1268-1278.

9 Rascol O，F(xiàn)itzer-Attas CJ，Hauser R，et al. A double-blind，delayedstart trial of rasagiline in Parkinson＇s disease (the adagio study):prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies，changes in UPDRS scores，and non-motor outcomes. Lancet Neurol，2011，10(5):415-423.

10 Mnguez-Mínguez S，Solís-García Del Pozo J，Jord n J，et al. Rasagiline in Parkinson＇s disease:A review based on meta-analysis of clinical data. Pharmacol Res，2013，2(74C):78-86.

11 Solís-García Del Pozo J，Mínguez-Mínguez S，de Groot PW，et al.Rasagiline meta-analysis:a spotlight on clinical safety and adverse events when treating Parkinson＇s disease. Expert Opin Drug Saf，2013，12(4):479-486.

12 Ahlskog JE，Uitti RJ. Rasagiline，Parkinson neuroprotection，and delayed-start trials: still no satisfaction? Neurology，2010，74 ( 14 ):1143-1148.

13 Jenner P，Langston JW. Explaining ADAGIO:a critical review of the biologicalbasis for the clinical effects of rasagiline. Mov Disord，2011，26(13):2316-2323.

14 Pagonabarraga J，Kulisevsky J. Rasagiline:effectiveness and protection in Parkinson＇s disease. Rev Neurol，2010，51(9):535-541.

15余 蘭，熊 念，王 濤.線粒體DNA與帕金森病關系的研究進展.卒中與神經疾病，2012，19(2):120-122.