重型顱腦損傷1例用藥分析

吳可柱，范奇源，藺　菁

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重型顱腦損傷1例用藥分析

吳可柱1，范奇源2，藺菁3

神經(jīng)外科；顱腦損傷；用藥分析

顱腦外傷是神經(jīng)外科常見疾病之一，有著較高的致殘率和病死率。由于顱腦外傷患者經(jīng)常伴有其他臟器系統(tǒng)損傷，因此對(duì)于安全、有效地選用藥品提出了更高的要求。通過選取武警江西總隊(duì)醫(yī)院神經(jīng)外科1例重型顱腦損傷患者病例資料，對(duì)其治療過程中藥品的使用進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以期為臨床工作提供有益的參考。

1　病例報(bào)告

患者，男，37歲，因車禍外傷持續(xù)昏迷4 d，于2014-01-01轉(zhuǎn)入我院。入院查體：神志昏迷、無睜眼、不語、刺痛肢體過伸反應(yīng)，格拉斯哥昏迷指數(shù)(glasgow coma scale，GCS)為4。肺部聽診呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，心腹部查無異常，左膝青紫腫脹，可見一長約2 cm皮膚挫裂傷口。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞14.4×109/L，中性粒細(xì)胞85.48%，紅細(xì)胞及血紅蛋白正常；肝功能檢查：ALT 73 U/L，AST 110 U/L。診斷為特重型閉合性顱腦損傷、兩肺挫裂傷、肺部感染、多處皮膚軟組織挫裂傷。

2　討　　論

2.1腦保護(hù)藥及輔酶類藥物的使用患者入院前已昏迷4 d，予抗炎、脫水處理，1月8日聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉、納洛酮改善顱腦創(chuàng)傷愈后，并同時(shí)使用腦苷肌肽、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(monosialotetrahexoseylgang-lioside sodium，GM1)等營養(yǎng)腦神經(jīng)藥物(表1)。為改善腦外傷愈后，臨床上經(jīng)常使用腦保護(hù)藥物，但此類藥物的選用存在很大的盲目性，目前尚沒有一種腦保護(hù)藥得到國際注冊批準(zhǔn)并公認(rèn)有效。本例同時(shí)使用了其中幾種，一方面該類藥物價(jià)格較高，同時(shí)聯(lián)用將增加患者的藥物治療費(fèi)用，且從病例觀察整個(gè)使用過程，并未體現(xiàn)出明顯的治療效果。

表1　特重型閉合性顱腦損傷患者主要藥品的使用情況

而且用藥時(shí)機(jī)存在問題，腦水腫是腦損傷發(fā)病機(jī)制的重要原因之一，李曙晨等[1]選取110例急性顱腦損傷患者對(duì)與繼發(fā)性腦水腫的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果表明顱腦損傷后，患者血液中高遷移率蛋白-1(high mobility group B1，HMGB1)和上皮細(xì)胞來源中性粒細(xì)胞激活肽-78(epithelial neutrophil-activating peptide-78，ENA-78)均有不同程度的升高，且與繼發(fā)性腦水腫密切相關(guān)，腦損傷后1 h即發(fā)生腦水腫，并持續(xù)至傷后72 h。GM1通過減少腦外傷后興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的釋放、穩(wěn)定細(xì)胞膜達(dá)到減輕腦水腫、保護(hù)腦組織的作用[2]。但患者入院時(shí)已發(fā)生車禍4 d，錯(cuò)過最佳用藥時(shí)機(jī)，因此聯(lián)用該藥物效果將大打折扣。依達(dá)拉奉作為一種新型羥自由基清除藥，常應(yīng)用于治療早期機(jī)型腦梗死(acute myocardial infarction，ACI)，依據(jù)《中國顱腦創(chuàng)傷腦保護(hù)藥物指南》，自由基清除藥治療急性顱腦損傷患者無效，對(duì)急性顱腦損傷的治療也缺乏足夠循證依據(jù)支持[3]。另外，依達(dá)拉奉主要的不良反應(yīng)在于對(duì)肝腎功能的影響[4]，而顱腦外傷患者多伴有身體其他臟器損傷，因此在使用藥物證據(jù)不足且可能對(duì)肝腎功能造成進(jìn)一步損傷的前提下，建議不使用依達(dá)拉奉。

患者自入院后，聯(lián)用核黃素磷酸鈉、復(fù)合輔酶以及輔酶Q10氯化鈉等輔助藥品，使用療程為13 d。該類藥品臨床上常出現(xiàn)超適應(yīng)證使用情況，核黃素磷酸鈉適用于因核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、結(jié)膜炎及陰囊炎等疾病，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者并無上述癥狀表現(xiàn)，僅作為預(yù)防用藥。且核黃素磷酸鈉作為維生素B2的磷酸鹽，兩者藥理作用基本一致，某些情況下臨床如需預(yù)防性使用時(shí)，完全可以用維生素B2進(jìn)行替代，這也符合醫(yī)師開具處方“經(jīng)濟(jì)”的原則。復(fù)合輔酶主要成分為輔酶A、輔酶I和還原性谷胱甘肽，其適應(yīng)證為急、慢性肝炎，冠狀動(dòng)脈硬化、心肌梗死等輔助治療。據(jù)此，超適應(yīng)證用藥也是本例不合理用藥的一個(gè)重要方面。

2.2腸外營養(yǎng)劑的使用由于患者屬于腦外傷術(shù)后，且處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，因此針對(duì)性地使用中長鏈脂肪乳進(jìn)行腸外營養(yǎng)治療，可提供機(jī)體所需的能量以及必需脂肪酸。鄭鐵晉[5]對(duì)照研究腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)對(duì)130例神經(jīng)外科危重患者的作用，結(jié)果表明與腸外營養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持在各項(xiàng)營養(yǎng)指標(biāo)上無顯著差異，但術(shù)后并發(fā)癥(肺部感染、腸道感染及尿路感染)發(fā)生率明顯降低，機(jī)械通氣時(shí)間縮短，且患者恢復(fù)情況優(yōu)于腸外營養(yǎng)組。駱蘇丹等[6]則對(duì)152例神經(jīng)外科顱腦損傷患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)組和序貫組(術(shù)后首先腸外營養(yǎng)，后經(jīng)鼻飼輸注腸內(nèi)營養(yǎng))，結(jié)果表明序貫療法在各項(xiàng)生化指標(biāo)上與對(duì)照組無顯著差別，但在血漿清蛋白、24 h排出氮等指標(biāo)優(yōu)于腸內(nèi)營養(yǎng)組，且在術(shù)后并發(fā)癥、治療后GCS評(píng)分方面也體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本例在入院后一直使用腸外營養(yǎng)制劑(表1)，建議考慮采用腸外營養(yǎng)+腸內(nèi)營養(yǎng)的貫序療法，這樣可能更有助于改善患者的營養(yǎng)狀況和術(shù)后恢復(fù)。

該患者入院7 d后每日加用丙氨酰谷氨酰胺注射液與250 ml葡萄糖同時(shí)輸注(表1)。按照說明書要求“必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體一起輸注”，但實(shí)際應(yīng)用中基本上都是與葡萄糖或氯化鈉配伍。有研究表明，丙氨酰谷氨酰與葡萄糖或氯化鈉配伍，其穩(wěn)定性在24 h內(nèi)未見明顯變化，因此臨床上大都認(rèn)為這種配伍沒有問題[7]。但使用某種藥物要考慮的不僅在于其穩(wěn)定性，更重要的在于目的性。正常人體大多數(shù)組織都能合成谷氨酰胺，在受到創(chuàng)傷、感染等情況后，肌體對(duì)谷氨酰胺的需求量大大增加，超過自身合成能力，需要進(jìn)行額外補(bǔ)充。按照說明書與可配伍的氨基酸一起輸注，則可改善氨基酸代謝、促進(jìn)肌體氮正平衡，同時(shí)補(bǔ)充的谷氨酰胺則可按照需求進(jìn)行代謝，合成其他非必需氨基酸。如果與之配伍的是葡萄糖或氯化鈉，補(bǔ)充的谷氨酰胺則成為簡單的氮供體，達(dá)不到預(yù)期的補(bǔ)充氨基酸需求[8]。另外，該藥品的溶媒配比也存在問題，由于丙氨酰谷氨酰胺為一種高濃度溶液，在輸注前必須進(jìn)行稀釋，按照要求1體積本品應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合，本例中丙氨酰谷氨酰胺注射液(20 g)體積為100 ml，因此至少應(yīng)加入500 ml溶液進(jìn)行配液，而實(shí)際使用時(shí)僅與250 ml葡萄糖進(jìn)行配比稀釋，因此也是不按照說明書使用的用藥問題。

2.3抗菌藥物的使用患者自入院時(shí)伴有肺部感染，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌生長、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)試驗(yàn)陰性，抗感染治療選用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(表1)，治療6 d后，其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為15.3×109/L。哌拉西林限定日劑量(defined daily dose, DDD)為14 g、半衰期為1.2 h，對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物要求血藥濃度大于最低抑菌濃度，持續(xù)時(shí)間應(yīng)超過給藥間隔的40%，因此隨意延長給藥時(shí)間將不能保證達(dá)到有效濃度，建議使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可采取每8 h或者6 h1次[9]。

在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉6 d且抗感染效果不佳的情況下，科室根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果改用乳酸環(huán)丙沙星進(jìn)行抗菌治療，繼續(xù)用藥7 d后，血常規(guī)檢查結(jié)果：白細(xì)胞達(dá)到19.2×109/L、中性粒細(xì)胞89.38%?；颊叻尾扛腥厩闆r仍未得到控制，且尿道口出現(xiàn)絮狀物，考慮為留置導(dǎo)尿管時(shí)間較長引起的尿路感染。進(jìn)一步取尿液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。結(jié)果顯示，大腸埃希菌生長，且超廣譜β-內(nèi)酰胺酶試驗(yàn)為陽性。喹諾酮類由于在腎臟、前列腺中濃度較高，且能被口服，曾被廣泛用于尿路感染治療中，但近年來有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌攜帶ESBLs質(zhì)粒可同時(shí)帶有對(duì)喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物的耐藥基因，造成了大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類耐藥性迅速上升[10]。程巍等[11]對(duì)78例ICU內(nèi)顱腦損傷患者術(shù)后感染情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，均不同程度的出現(xiàn)多重耐藥菌感染情況，其感染危險(xiǎn)因素較多，包括氣管切開、機(jī)械通氣、使用激素等，且藥敏試驗(yàn)顯示耐藥菌株對(duì)亞胺培南、頭孢吡肟的敏感性最高。本例患者同時(shí)存在肺部感染和尿路感染，致病菌株分別為肺炎克雷伯菌和產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌，且本例為重癥患者，損傷腦干，宜首選碳青霉烯類或聯(lián)合治療方案。在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉控制感染不佳的情況下，不宜換用環(huán)丙沙星進(jìn)行治療，建議采用碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南等)或者聯(lián)用氨基糖苷類和頭霉素類的治療方案[12]。

2.4抗消化性潰瘍藥的使用應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer, SU)是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化，重型顱腦損傷就是其中的一個(gè)重要應(yīng)激源。為防止應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，自入院后至1月7日，一直使用H2受體抑制藥(H2receptor antagonist，H2RA)西咪替丁(表1)，用至1月6日患者解黑便3次，血常規(guī)檢查血色素偏低，考慮為消化道出血，遂聯(lián)用血凝酶、洛賽克止血，至1月10日未解黑便，停用洛賽克。

針對(duì)SU的預(yù)防，H2RA的效果與硫糖鋁效果相似，而質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)效果優(yōu)于前兩者，其抑酸作用更持久、且持續(xù)使用無耐受性。王斯亮[13]對(duì)132例重型顱腦損傷患者的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血情況進(jìn)行對(duì)照研究，在給予脫水降顱壓、控制感染、維持電解質(zhì)平衡等一系列支持治療后，分為奧美拉唑及西咪替丁組，結(jié)果顯示奧美拉唑組應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率為6.1%，而西咪替丁組發(fā)生率為24.2%，說明前者更能有效地預(yù)防重型顱腦損傷并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血。實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)，大多數(shù)醫(yī)師更愿意選用H2RA，原因在于H2RA相對(duì)較安全，且PPIs價(jià)格較高。奧美拉唑能抑制H+-K+-ATP酶，作用于壁細(xì)胞分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)，能抑制不受H2受體拮抗藥影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，顯著降低胃酸、保護(hù)胃黏膜、緩解胃腸血管痙攣狀態(tài)。而西咪替丁對(duì)膽堿能受體及胃泌素受體無阻斷作用，故療效有限。針對(duì)本例患者為重度腦損傷術(shù)后，且感染一直未得到較好控制(見2.3)。因此在重大手術(shù)術(shù)后，估計(jì)有并發(fā)SU可能者，且應(yīng)激源未得到有效控制情況下，建議在術(shù)后直接靜脈輸注PPIs(如奧美拉唑 40 mg，2/d)，使胃內(nèi)pH值迅速上升至4.0以上，以預(yù)防SU的發(fā)生。

2.5中藥注射劑的使用中藥注射劑的出現(xiàn)改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，能使中藥迅速發(fā)揮療效，其中舒血寧和血栓通作為臨床上常見品種，都具有擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、增加腦血流量的作用，實(shí)際臨床應(yīng)用中也有兩者用于顱腦損傷術(shù)后輔助治療的案例[14]。急性顱腦損傷后腦微血栓形成及微循環(huán)障礙是產(chǎn)生繼發(fā)性腦水腫及腦缺血的重要病理基礎(chǔ)，張榮軍等[15]選取46例重型顱腦損傷患者，研究銀杏葉提取物(extract of ginkgo biloba，ECb)對(duì)患者的腦保護(hù)情況。對(duì)照結(jié)果表明，經(jīng)ECb治療組患者血漿P-選擇素(P-selectin)水平顯著降低，P-selectin是血小板活化釋放的特異性指標(biāo)之一，能促進(jìn)血栓的形成。故推斷ECb可能在一定程度上能減輕重型顱腦損傷患者的腦損害，達(dá)到輔助治療目的。

但中藥本身作為一個(gè)大復(fù)方，包含著許多化學(xué)成分，因此注射劑的某些安全性問題如與西藥配伍等，可能在使用傳統(tǒng)中藥制劑時(shí)沒有出現(xiàn)過。本例中就存在潛在的配伍禁忌，在給患者輸注舒血寧的同時(shí)，靜脈滴注前列地爾，而文獻(xiàn)[16]表明，兩者混合后可出現(xiàn)白色絮狀物，存在安全隱患。另外，舒血寧和血栓通藥理性質(zhì)基本一致，同時(shí)應(yīng)用存在重復(fù)用藥的問題，活血化瘀類中藥制劑以消化系統(tǒng)和皮膚附件受累最為嚴(yán)重，對(duì)于顱腦損傷等危重患者使用止血藥或活血藥都應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[17]。

通過此次病例分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外科臨床用藥存在不合理現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為：重復(fù)用藥，神經(jīng)外科收治的多為顱腦損傷等重癥患者，常伴有不同程度的肝腎損傷，同類型藥品重復(fù)使用不僅不能使療效相加，卻會(huì)使藥物的毒性增加，加重肝腎負(fù)擔(dān)，且無形中增加藥物治療費(fèi)用；超適應(yīng)證用藥，這種問題在臨床中普遍存在，基于探索藥品新療效、并且在安全的前提下“超適應(yīng)證用藥”應(yīng)該收到保護(hù)，但某些確無治療效果的用藥值得商榷；輸液配伍，藥品溶媒的選擇仍然是臨床上常見的問題之一，本例中就出現(xiàn)了溶媒體積與種類的選用與說明書要求不符，因此藥品的安全性和藥效的發(fā)揮將受到影響；抗生素使用，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥敏結(jié)果準(zhǔn)備若干合理的治療方案，在未掌握某種抗生素抗菌譜前提下，憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，將可能貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，影響最終的治療效果。

臨床醫(yī)師可能存在對(duì)藥物基本知識(shí)掌握不夠，對(duì)相應(yīng)的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特性缺乏了解，造成臨床不合理用藥情況的出現(xiàn)。臨床藥師應(yīng)當(dāng)利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)對(duì)用藥適宜性進(jìn)行評(píng)價(jià)，及時(shí)糾正不合理用藥。為此，臨床藥師應(yīng)當(dāng)努力提升自身的專業(yè)水準(zhǔn)，在掌握藥理及相關(guān)知識(shí)的同時(shí)，還應(yīng)學(xué)習(xí)一定的臨床知識(shí)，從而與醫(yī)師一起促進(jìn)臨床安全、合理用藥。

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(2015-09-05收稿2015-12-15修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

吳可柱，碩士，主管藥師。

1.330001南昌，武警江西總隊(duì)醫(yī)院藥劑科；2.336000宜春，武警江西總隊(duì)宜春市支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)；3.102613北京，武警綜合保障基地門診部

藺菁，E-mail：linjing08118@foxmail.com

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