復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征患者臨床特點(diǎn)

管昭銳 張巍 劉學(xué)東 李曉莉◎

復(fù)發(fā)型在總的吉蘭-巴雷綜合征發(fā)生中所占比例報(bào)道不一，大約2%～6%[1-2]，有報(bào)道吉蘭-巴雷綜合征變異型-Miller fisher綜合征復(fù)發(fā)率可達(dá)12%[3]。

在臨床診斷的吉蘭-巴雷綜合征患者中，除可見多次復(fù)發(fā)的吉蘭-巴雷綜合征外（recurrent Guillain-barré syndrome,rGBS）， 吉蘭-巴雷綜合征治療相關(guān)波動(dòng) （Guillain-barré syndrome with treatment related fluctuation,GBS-TRF）及慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的急性發(fā)作 （acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy A-CIDP）也有發(fā)生，前者在GBS中的發(fā)生率約為16%，后者在CIDP中所占比例約為20%[4]。在治療上復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征及吉蘭-巴雷綜合征治療相關(guān)波動(dòng)同單次發(fā)作的方案選擇大致相同，但A-CIDP患者一般首選激素類藥物治療，因復(fù)發(fā)性的炎性周圍神經(jīng)疾病常見于慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，故積極尋找復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的疾病特點(diǎn)對(duì)于疾病治療具有一定的指導(dǎo)意義。

在本文中我們對(duì)目前單次發(fā)生的吉蘭-巴雷綜合征與復(fù)發(fā)型的患者臨床特征進(jìn)行分析，旨在探索復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征具有的特殊臨床特點(diǎn)，為早期疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集本院神經(jīng)內(nèi)科2013年12月至2016年12月住院治療的吉蘭-巴雷綜合征患者286例。所有納入患者均符合吉蘭-巴雷綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。入組標(biāo)準(zhǔn)：必須條件①急性或亞急性起病，進(jìn)展至高峰小于4周；②對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端至近端的遲緩性癱瘓；③腱反射減弱或消失；支持條件①腦脊液細(xì)胞蛋白分離；②電生理檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或阻滯。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單次發(fā)作年齡小于16歲；②A-CIDP；③其他明確病因所致周圍神經(jīng)病；④疑診患者。復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征定義為吉蘭-巴雷綜合征發(fā)生兩次及兩次以上，每次發(fā)生在四周內(nèi)達(dá)到疾病高峰，且在后續(xù)恢復(fù)過程中殘疾評(píng)分改善2分及以上或基本恢復(fù)正常[6]；非復(fù)發(fā)組定義為目前吉蘭-巴雷綜合征單次發(fā)生的病人；A-CIDP定義為在4至8周進(jìn)展至疾病高峰的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者[4]。本研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

1.2 研究方法對(duì)所有納入的符合診斷患者均進(jìn)行一般資料的收集，包括年齡、性別、復(fù)發(fā)型患者仔細(xì)詢問首次發(fā)作的年齡。詳細(xì)記錄患者每次發(fā)病前前驅(qū)病史、到達(dá)高峰期時(shí)間、最嚴(yán)重時(shí)的癥狀和體征，相鄰兩次發(fā)作的間隔時(shí)間、腦脊液及電生理檢查結(jié)果等。對(duì)高峰期癥狀按照GBS殘疾量表進(jìn)行評(píng)定[7]。電生理結(jié)果依照Hadden等制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，分為脫髓鞘型、軸索型、無反應(yīng)型、分型不明及正常5種[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（Q25，Q75）表示；計(jì)數(shù)資料以比例表示。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，比較時(shí)采用t檢驗(yàn)，若為偏態(tài)分布則使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生率

在2013年12月至2016年12月期間，共收集初診吉蘭-巴雷綜合征患者346例，后經(jīng)過病例回顧排除年齡小于16歲患者15例，A-CIDP患者35例，疑診患者9例，癔癥患者1例，最終確診吉蘭-巴雷綜合征患者286例。在286例患者中，通過既往病例資料回顧及電話詢問有22例存在吉蘭-巴雷綜合征病史，其中Miller fisher綜合征復(fù)發(fā)者1例，余264例吉蘭巴雷綜合征患者中Miller fisher綜合征14例，故粗略估計(jì)復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生率約為7.7%（22/286），其中Miller fisher綜合征亞型復(fù)發(fā)發(fā)生率約6.7%（1/15）。

2.2 復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的臨床特點(diǎn)

22例復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征患者中，男17例，女5例，平均年齡36.36歲，首次發(fā)作年齡最小7歲，最大57歲。其中復(fù)發(fā)2次者16例，復(fù)發(fā)3次者3例，復(fù)發(fā)4次者1例，復(fù)發(fā)5次者2例，22例患者共復(fù)發(fā)55次，其中1例為變異型Miller fisher綜合征。在55次發(fā)作中22（40%）例有前驅(qū)病史，其中上呼吸道感染11例，腹瀉10例，外傷1例。

在55次復(fù)發(fā)過程中間隔時(shí)間跨度較大，最短2.5個(gè)月，最長32年。其中12次復(fù)發(fā)有顱神經(jīng)受累，以面神經(jīng)麻痹多見。值得一提的是，一例復(fù)發(fā)2次的患者在第二次復(fù)發(fā)時(shí)有嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速、血壓波動(dòng)，雖未累及呼吸肌，但仍因搶救無效病故。余每次復(fù)發(fā)的平均年齡、平均殘疾評(píng)分等具體資料見表1。

55次復(fù)發(fā)中，腦脊液檢查共收集51次，未作4次中，3次因患者拒絕，1次因患者病情較重未作，其中28例存在細(xì)胞-蛋白分離現(xiàn)象；電生理檢查結(jié)果共收集到41次，有14次未作。其中脫髓鞘型28次，軸索型6次，無反應(yīng)性3次，不明分型2次，正常2次。復(fù)發(fā)型首次發(fā)作的電生理分型見表2。

2.3 復(fù)發(fā)型與非復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征臨床特點(diǎn)比較對(duì)復(fù)發(fā)型首次發(fā)生與非復(fù)發(fā)型兩組的人口學(xué)資料、前驅(qū)病史、體征、部分檢查結(jié)果進(jìn)行比較（表 2）。 復(fù)發(fā)組的首發(fā)年齡較輕[（36.36±14.51）年 vs.（45.72±16.13）y,t=-2.633,P=0.009]，首發(fā)癥狀達(dá)高峰期時(shí)間較短[（2.18±0.73）d vs.（4.24±2.98）d,t=-8.537,P=0.000]，高峰時(shí)殘疾評(píng)分低（68.2%vs.31.8%,χ2=4.209,P=0.040），且復(fù)發(fā)組較少累及顱神經(jīng) （13.6%vs.37.5%,χ2=5.040,P=0.025）（面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)等）。兩組在性別（χ2=2.702,P=0.100）、前驅(qū)病史發(fā)生率 （χ2=0.169,P=0.681）、機(jī)械通氣（χ2=0.977,P=0.323）、自主神經(jīng)功能障礙（χ2=2.765,P=0.096）、腦脊液檢查[（0.46±0.13）g/L vs. （0.41±0.13）g/L,t=-0.753,P=0.081]及電生理分型[脫髓鞘型（χ2=0.184,P=0.668）；軸索型（χ2=2.943,P=0.086）；分型不明（χ2=0.161,P=0.688）；失電位型（χ2=0.050,P=0.824）]上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于變異型Miller fisher綜合征的發(fā)生兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征在總的吉蘭-巴雷綜合征發(fā)生中所占比例相對(duì)較低，但因其所具有的復(fù)發(fā)特點(diǎn)常需與復(fù)發(fā)型的慢性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病相鑒別。既往國外的相關(guān)研究顯示rGBS發(fā)病率約為2%～6%[1-2]，其變異型Miller fisher綜合征的復(fù)發(fā)率更高，有報(bào)道為12%[3]。我國劉瑞春等學(xué)者所作研究顯示rGBS發(fā)病率約為3%左右[9]。在本次研究中，粗略估計(jì)rGBS在總的吉蘭-巴雷綜合征患者中約占7.7%左右，其變異型Miller fisher綜合征約占總變異型的4.5%。本次研究發(fā)病率稍高的原因可能為納入的研究病例跨度時(shí)間較短，若納入近5或10年的患病人群發(fā)病率可能會(huì)有所降低，但納入人數(shù)增多后，是否復(fù)發(fā)人數(shù)也隨之相應(yīng)增加也值得進(jìn)一步研究。

表1 每次發(fā)作時(shí)的人數(shù)及其他臨床特點(diǎn)

表2 復(fù)發(fā)型（第一次發(fā)作）與非復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征變量比較

對(duì)吉蘭-巴雷綜合征患者的人口學(xué)資料進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)型首次發(fā)作的平均年齡較單次發(fā)作的吉蘭-巴雷綜合征患者平均年齡輕，這與KUITWAARD等[6]的研究結(jié)論相一致。性別分布在兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征患者的55次發(fā)生中，有前驅(qū)因素的約占40%，從分布來看，上呼吸道感染（50%）和腹瀉（45%）仍占很高比例，但其中一例患者在首次發(fā)生的前5天有外傷病史。手術(shù)后吉蘭-巴雷綜合征現(xiàn)已報(bào)道較多，HOGAN等[10-11]認(rèn)為手術(shù)影響了機(jī)體正常的體液和細(xì)胞免疫，激活機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，從而釋放了大量的糖皮質(zhì)激素，形成機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，在此情況下易于交叉免疫的產(chǎn)生。然而，外傷和妊娠生產(chǎn)作為機(jī)體的應(yīng)激事件，是否在短時(shí)間內(nèi)也可造成機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，從而易于吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生，其機(jī)制目前尚不清楚。關(guān)于復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的前驅(qū)病史，GRAND等[1]研究發(fā)現(xiàn)再次復(fù)發(fā)時(shí)較首發(fā)時(shí)出現(xiàn)率更高，本文中復(fù)發(fā)型患者首發(fā)和再發(fā)之間均為50%，未見明顯差異。

從本次收集的復(fù)發(fā)型臨床特點(diǎn)可見，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加，首發(fā)癥狀至高峰期的平均時(shí)間輕度延長，兩次復(fù)發(fā)之間平均間隔時(shí)間長短不一，關(guān)于此既往報(bào)道結(jié)論不一[1,12]。從每次復(fù)發(fā)的平均GBS殘疾評(píng)分可見，高峰期平均分均小于3分，復(fù)發(fā)型患者首次發(fā)生的高峰期平均GBS殘疾評(píng)分與單次發(fā)生的吉蘭-巴雷綜合征相比相對(duì)較低，說明復(fù)發(fā)型一般癥狀相對(duì)較輕，與既往結(jié)論相一致[6]。進(jìn)一步分析也可發(fā)現(xiàn)單次發(fā)生較復(fù)發(fā)型更易累及顱神經(jīng)和自主神經(jīng)，機(jī)械通氣在兩者之間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖機(jī)械通氣是吉蘭-巴雷綜合征急性期造成患者死亡的主要原因，但本文中一例復(fù)發(fā)型伴自主神經(jīng)功能障礙的患者，在無呼吸功能障礙的情況下仍搶救無效死亡。鑒于此，對(duì)于急性期患者，尤其在伴竇性心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩的情況下，常規(guī)監(jiān)護(hù)尤其重要，發(fā)現(xiàn)異常盡早處理。在22例復(fù)發(fā)型中一例為變異型Miller fisher綜合征，該患者共發(fā)作5次，且每次發(fā)作均為刻板的眼外肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失三聯(lián)征，發(fā)生前均有腹瀉病史，經(jīng)丙種球蛋白治療后可很快好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)型Miller fisher綜合征的刻板發(fā)作在既往研究中結(jié)論較一致，HECKMANN等[13]所做研究中顯示復(fù)發(fā)型Miller fisher綜合征除眼外肌麻痹外，也可有面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及自主神經(jīng)的受累，但一般預(yù)后較好。

關(guān)于復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷電生理分型，NOTTURNO等[14]的報(bào)道中顯示脫髓鞘型較軸索型更多見，但本文電生理結(jié)果分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)此解釋可能與我國北方地區(qū)吉蘭-巴雷綜合征患者中軸索型所占比例相對(duì)較高有關(guān)，且有報(bào)道軸索型在兒童和年輕患者中更多見[15]。近期電生理研究中提出 “可復(fù)性傳導(dǎo)衰竭”的概念，既往我們對(duì)于早期電生理檢查出現(xiàn)的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯均認(rèn)為是神經(jīng)脫髓鞘改變，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)短暫的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及近端潛伏期時(shí)間延長也可見于軸索型損害患者，且一般恢復(fù)較快[16-17]。因此，之前電生理結(jié)果是否存在一定的偏倚，仍待分析。

此次研究為回顧性研究，在部分病例資料欠缺的情況下采用電話隨訪的方式進(jìn)行收集，難免有回憶性偏倚的存在；其次，此次研究僅選取本地醫(yī)院（北方地區(qū)）病例進(jìn)行分析，難免有地域限制帶來的局限；再次，我們僅收集近3年的病例進(jìn)行比較，對(duì)發(fā)病率上有一定影響；最后，鑒于本次復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的樣本量較小，未能進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。但縱閱我國復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征的研究現(xiàn)狀，在此次研究中我們制定了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征臨床特點(diǎn)進(jìn)行了較為全面的總結(jié)。在我們本次研究中總結(jié)出復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷具有以下特點(diǎn)：發(fā)病年齡較輕，進(jìn)展快，癥狀較輕，且較少累及顱神經(jīng)。

利益沖突：無