HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后危險因素分析

李 鎣， 詹 婧， 王中峰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.胃腸內(nèi)科內(nèi)鏡中心， b.肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021)

論著/其他

HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后危險因素分析

李 鎣a， 詹 婧a， 王中峰b

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.胃腸內(nèi)科內(nèi)鏡中心， b.肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021)

目的 探討影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的因素，為臨床診治提供依據(jù)。方法 收集2006年1月1日-2016年1月1日吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的病歷資料和隨訪結(jié)果完整的172例HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者，回顧性分析其臨床資料及各項實驗室指標(biāo)，找出影響預(yù)后的因素。計量資料2組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，將單因素分析有意義的指標(biāo)引入logistic多因素回歸分析，篩選出影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)果 將單因素分析發(fā)現(xiàn)能影響預(yù)后的危險因素納入logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為TBil、PTA、Na+、TC、Child-Turcotte-Pugh評分(CTP評分)、年齡≥50歲、有肝硬化基礎(chǔ)、存在膽酶分離、出現(xiàn)并發(fā)癥(P值分別為0.008、0.002、0.023、0.034、0.001、0.003、0.001、0.004、0.037)。將單因素分析發(fā)現(xiàn)能影響預(yù)后的并發(fā)癥進行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為肝性腦病、肝腎綜合征和感染(P值分別為<0.001、0.011、0.022)。 結(jié)論 影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素包括TBil、PTA、Na+、TC、CTP評分、年齡≥50歲、有肝硬化基礎(chǔ)、存在膽酶分離、出現(xiàn)并發(fā)癥。肝衰竭患者若合并肝性腦病、肝腎綜合征和感染，則預(yù)后更差。早期判斷肝衰竭患者的預(yù)后，預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥尤為重要。

肝炎病毒， 乙型； 肝功能衰竭； 預(yù)后； 危險因素

肝衰竭發(fā)病急驟，病情進展迅速，預(yù)后極差[1]，目前尚無理想治療方法。雖然近年來肝移植、人工肝血漿置換等治療方法取得長足進步，但肝源緊張、肝移植的經(jīng)濟因素及人工肝血漿置換療法本身存在諸多爭議，因此仍不能顯著改善肝衰竭患者的預(yù)后。慢加急性肝衰竭是肝衰竭的主要類型，短期病死率高[2-3]，我國慢加急性肝衰竭的主要病因是HBV相關(guān)性肝病[4]。本文采用回顧性分析的方法，探討影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素，以便早期進行針對性治療，提高患者存活率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2006年1月1日-2016年1月1日入住本院的資料完整的172例HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[1]。排除合并感染其他病毒(如HCV、HEV、HIV、EB)，其他原因?qū)е碌母嗡ソ?如酒精、藥物、自身免疫性肝炎)，肝臟惡性腫瘤及嚴重其他系統(tǒng)疾病的患者。本研究通過本院倫理委員會審批。

1.2 研究方法 記錄每個患者的臨床和實驗室指標(biāo)。(1)實驗室指標(biāo)：TBil、DBil、AST、ALT、血清Alb、TG、TC、膽堿酯酶(ChE)、前白蛋白(PAB)、膽汁酸(TBA)、PT、PTA、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清Na+、WBC、Hb、PLT、AFP、HBV DNA載量等。(2)臨床指標(biāo)：性別、年齡、臨床表現(xiàn)、是否存在膽酶分離、是否有肝硬化基礎(chǔ)、并發(fā)癥(包括肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、感染、自發(fā)性細菌性腹膜炎)等。(3)評分系統(tǒng)：Child-Turcotte-Pugh評分(CTP評分)、MELD評分及MELD-Na評分。根據(jù)危重疾病嚴重程度評分方法APACHE評分系統(tǒng)，采取入院后第一個24 小時內(nèi)偏離正常參考值范圍最嚴重的結(jié)果作為處理數(shù)據(jù)時的原始值[5]。以入院后3個月為隨訪截止點，將全部研究對象分為存活組及死亡組，進行預(yù)后比較。

2 結(jié)果

2.1 影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的單因素分析 納入患者中，男130例(75.58%)，女42例(24.42%)，男∶女為3.10∶1。存活68例，死亡104例。男性存活率為40.77%，女性存活率為35.71%，2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.339，P>0.05)。納入患者年齡最小為9歲，最大83歲，平均(42.67±12.96)歲。年齡≥50歲的患者存活率為26.00%，年齡<50歲的患者存活率為45.08%，2組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.402，P=0.02)。

納入患者入院時都有乏力和嚴重消化道癥狀。經(jīng)過規(guī)范治療后，存活組患者各項癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，并以食欲的好轉(zhuǎn)為最明顯；死亡組患者乏力、食欲減退癥狀繼續(xù)惡化，腹脹、惡心嘔吐稍有好轉(zhuǎn)，并以食欲減退的加重為最明顯(表1)。存活組與死亡組患者入院24 h內(nèi)的實驗室指標(biāo)ALT、AST、DBil、PAB、TBA、BUN、SCr、Hb、PLT、TG、HBV DNA 2組之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，TBil、Alb、ChE、PT、PTA、Na+、WBC、TC、AFP 2組之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。存活組及死亡組3種評分系統(tǒng)評分結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。存活組及死亡組其他臨床資料比較，是否存在膽酶分離、肝硬化基礎(chǔ)及并發(fā)癥，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。在所有并發(fā)癥中，僅自發(fā)性腹膜炎在2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)的比較(例)

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)檢測結(jié)果比較±s)

表3 兩組患者各評分系統(tǒng)評分結(jié)果的比較±s)

表4 兩組患者其他臨床資料的比較[例(%)]

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.2 影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為TBil、PTA、Na+、TC、CTP評分、年齡≥50歲、膽酶分離、有肝硬化基礎(chǔ)及有并發(fā)癥(表6)。單因素分析可知存在并發(fā)癥將使肝衰竭的預(yù)后變差，但不同并發(fā)癥對肝衰竭預(yù)后的影響程度尚未可知，將單因素分析發(fā)現(xiàn)能影響預(yù)后的并發(fā)癥進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為肝性腦病、肝腎綜合征和感染(表7)。

表6 納入患者實驗室及臨床指標(biāo)的logistic多因素回歸分析

表7 納入患者并發(fā)癥的logistic多因素回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，TBil、PTA、Na+、TC、CTP評分、年齡≥50歲、有肝硬化基礎(chǔ)、膽酶分離、出現(xiàn)并發(fā)癥，特別是肝性腦病、肝腎綜合征、感染是影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素，與文獻[6-8]報道相符。

本研究納入患者發(fā)病以中青年為主，但發(fā)病年齡不同，病死率也不同。年齡≥50歲者在死亡組所占的比例明顯高于存活組，是影響肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素，與文獻[9]報道相符，也與筆者臨床觀察到的老年男性乙型肝炎肝衰竭患者最多、病死率最高相一致。老年患者通常自身抵抗力較差，慢性肝損傷時間久，肝細胞再生能力差，合并其他并發(fā)癥可能性高，故預(yù)后較差。本研究納入患者入院時即出現(xiàn)乏力的有99例，出現(xiàn)食欲不振的有93例，出現(xiàn)腹脹及惡心嘔吐的分別為51例和45例，與相關(guān)文獻[10]報道的肝功能衰竭的癥狀中惡心、嘔吐和乏力最多相符，而這些臨床癥狀在經(jīng)系統(tǒng)治療后，改變情況并不一致。存活組患者各項癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，并以食欲的好轉(zhuǎn)最為明顯，達77.14%，而乏力、腹脹、惡心嘔吐的好轉(zhuǎn)率分別為59.46%、50%、56.25%。死亡組患者乏力、食欲減退癥狀繼續(xù)惡化，并以食欲減退的加重最為明顯，腹脹、惡心嘔吐稍有好轉(zhuǎn)。不管是存活組還是死亡組，食欲的好轉(zhuǎn)或惡化都是最突出的表現(xiàn)，食欲好轉(zhuǎn)可能提示患者預(yù)后良好，而食欲變差則可能提示預(yù)后不良。這提示臨床醫(yī)生，在分析患者各項實驗室指標(biāo)變化的同時，也要注意患者食欲的改變。但食欲為一種主觀指標(biāo)，尚缺乏統(tǒng)一的、相對客觀的方法對其進行量化或評分，還有待進一步的深入研究。

肝衰竭時，肝細胞嚴重變性或大量壞死，小葉結(jié)構(gòu)重建，膽紅素因膽小管阻塞而排泄不暢，TBil明顯升高。TBil是診斷肝衰竭的參考因素，同時也對患者病情轉(zhuǎn)歸有指導(dǎo)意義[8]，其值越大，患者的預(yù)后越差。因為大部分的凝血因子都在肝臟合成，肝臟即使輕度受損，部分凝血因子也不能合成。如果病情進展到肝衰竭，凝血因子幾乎不能合成，導(dǎo)致PT延長，PTA下降[11]。PTA不僅是診斷肝衰竭的重要依據(jù)，還能判斷肝衰竭分期，是評價肝衰竭病情轉(zhuǎn)歸的可靠指標(biāo)。PTA越低，出血發(fā)生率及病死率越高，預(yù)后越差，PTA<30%者預(yù)后不良，絕大多數(shù)患者死亡[7-8]。凝血常規(guī)很難預(yù)測出血風(fēng)險，動態(tài)檢測凝血功能可能有助于監(jiān)測出血風(fēng)險及指導(dǎo)治療[12]。肝衰竭患者常常合并低鈉血癥，可能是因為：(1)厭食導(dǎo)致的攝鈉不足；(2)丟失過多：隨惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀丟失的胃液、腸液而丟失，不遵醫(yī)囑擅自濫用利尿劑隨尿液丟失，執(zhí)意要求腹腔穿刺或置管大量放腹水而丟失；(3)肝細胞嚴重變性或大量壞死，細胞膜上的鈉泵功能障礙使胞內(nèi)Na+向循環(huán)血液中轉(zhuǎn)移的減少。本研究中，存活組Na+均值為136.87 mmol/L，在正常范圍，而死亡組Na+均值為128.23 mmol/L，可被診斷為中度低鈉血癥。多因素分析顯示，血清Na+低于正常參考范圍是肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素，與Shi等[13]的報道一致。機體膽固醇代謝主要在肝臟進行，肝衰竭時，有活性的肝細胞數(shù)量明顯減少、合成膽固醇所需的原料明顯不足，故TC減少。肝衰竭病情越重，肝臟合成膽固醇的能力就越差，故膽固醇含量與肝臟的合成功能呈負相關(guān)。CTP評分常用于終末期肝病的預(yù)后評估，特別是伴有門靜脈高壓癥的患者，其操作簡單，指標(biāo)相對客觀，預(yù)測病死率的敏感度為78%，特異度為83%[14]。本研究顯示，CTP評分是影響肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素之一。

肝衰竭導(dǎo)致膽紅素不能正常排泄，所以TBil明顯升高；而轉(zhuǎn)氨酶長期處于較高范圍，逐漸被消耗殆盡，出現(xiàn)ALT降低，甚至達到轉(zhuǎn)氨酶正常，這就是所謂的膽酶分離[15]。據(jù)相關(guān)文獻[13]報道肝衰竭患者如果有肝硬化基礎(chǔ)，那么其病死率要比慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上的肝衰竭高。多因素分析顯示，膽酶分離和肝硬化基礎(chǔ)均是影響肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素。

肝衰竭患者往往合并各種并發(fā)癥，其種類、數(shù)量及嚴重程度是影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸的重要因素。合并并發(fā)癥數(shù)目多的患者，死亡的可能性更大，其中以肝性腦病、感染、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、上消化道出血、腹水、水電解質(zhì)紊亂更容易出現(xiàn)。在歐美國家，肝衰竭常以肝性腦病為首發(fā)表現(xiàn)，而我國以腹水為主要表現(xiàn)[7]。本研究死亡組79.81%的肝衰竭患者都存在并發(fā)癥，其中上消化道出血、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合征和感染的發(fā)生率比存活組高。多因素分析顯示，肝性腦病、肝腎綜合征和感染是影響肝衰竭患者預(yù)后的獨立危險因素，說明肝衰竭患者若合并上述并發(fā)癥，則預(yù)后更差。尤其是合并肝性腦病，國內(nèi)外文獻[9]報道其病死率高達22.97%。因為肝性腦病的出現(xiàn)，提示慢加急性肝衰竭患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的疊加已經(jīng)導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)高壓[16]。至于肝腎綜合征，其病死率幾乎高達100%，但本研究中，其在logistic回歸分析中的比值比卻略低于肝性腦病，這可能是由于對肝腎綜合征的診斷不夠嚴格，以至于一些尚未發(fā)展為肝腎綜合征的患者也被納入進來。之前有研究[17]報道，細菌感染可能是上消化道出血、高血容量性低鈉血癥、肝性腦病、腎衰竭的誘因，是肝衰竭進展至死亡的主要原因之一。

有研究[6,18]報道，拉米夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷和核苷酸類藥物可提高HBV相關(guān)肝衰竭患者的1年生存率。也有研究[9]報道，核苷和核苷酸類藥物治療后病毒突破或病毒抵抗導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭有逐年上升的趨勢。其他治療方法還包括人工肝支持治療、肝移植治療、糖皮質(zhì)激素治療等，采用上述方法治療一定要權(quán)衡利弊，把握好應(yīng)用時機，并注意監(jiān)測相關(guān)并發(fā)癥[19]。

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引證本文：LI Y, ZHAN J, WANG ZF. Prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 497-501. (in Chinese)

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(本文編輯：朱 晶)

Prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure

LIYing,ZHANJing,WANGZhongfeng.

(GastrointestinalEndoscopyCenter,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Objective To investigate the prognostic factors for patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure, and to provide a basis for clinical diagnosis and treatment. Methods A total of 172 patients with hepatitis B virus (HBV)-related acute-on-chronic liver failure who were admitted to The First Hospital of Jilin University from January 1, 2006 to January 1, 2016 and had complete medical records and follow-up data were enrolled, and a retrospective analysis was performed for their clinical data and laboratory markers to determine prognostic factors. The independent-samplesttest was used for comparison of continuous data between groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and a multivariate logistic regression analysis was performed for the indices determined to be statistically significant by the univariate analysis to screen out independent risk factors for the prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. Results The multivariate logistic regression analysis was performed for the indices determined to be statistically significant by the univariate analysis, and the results showed that the prognostic factors were total bilirubin (TBil), prothrombin time activity (PTA), Na+, total cholesterol (TC), Child-Turcotte-Pugh (CTP) score, age ≥50 years, the presence of liver cirrhosis, bilirubin-enzyme separation, and complications. The multivariate regression analysis was performed for the complications determined to affect prognosis by the univariate analysis, and the results showed that the complications as risk factors were hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, and infection. Conclusion TBil, PTA, Na+, TC, CTP score, age ≥50 years, the presence of liver cirrhosis, bilirubin-enzyme separation, and complications are independent risk factors for the prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. Liver failure patients with hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, and infection tend to have poorer prognosis. Therefore, early judgment of the prognosis of patients with liver failure is of great importance in the prevention and treatment of related complications.

hepatitis B virus; liver failure； prognosis； risk factors

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.020

2016-10-08；

2016-11-14。

李鎣(1988-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病的診治及消化內(nèi)鏡檢查和治療方面的研究。

R512.62； R575.3

A

1001-5256(2017)03-0497-05