肝硬化肝腎綜合征型急性腎損傷的診治進展

宋廷雪， 祁興順， 高 帆， 郭曉鐘

(1 遼寧中醫(yī)藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總院 消化內(nèi)科，沈陽 110840； 3 解放軍第二○二醫(yī)院 醫(yī)務處， 沈陽 110003)

肝硬化肝腎綜合征型急性腎損傷的診治進展

宋廷雪1,2， 祁興順2， 高 帆3， 郭曉鐘1,2

(1 遼寧中醫(yī)藥大學研究生院， 沈陽 110032; 2中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總院 消化內(nèi)科，沈陽 110840； 3 解放軍第二○二醫(yī)院 醫(yī)務處， 沈陽 110003)

急性腎損傷(AKI)是一種常見的肝硬化并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為血肌酐迅速升高、腎小球濾過率降低、少尿或無尿。1型肝腎綜合征(HRS-1)是AKI的一種特殊類型，未經(jīng)治療的HRS-1死亡風險極高，盡早診斷及治療尤為重要。歸納了肝硬化AKI及HRS-AKI的最新診斷標準，并總結了有關HRS-1治療的臨床研究進展。

肝硬化； 肝腎綜合征； 診斷； 治療； 綜述

在中國，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)診斷常被延誤[1]，每延誤12 h，其住院病死率增加2.7倍[2]。影響AKI死亡的因素包括高齡、心血管疾病、診斷延誤、伴有嚴重疾病、高分期AKI、高血清肌酐(SCr)濃度和腎移植指征[1]。肝硬化住院患者中20%將會發(fā)生AKI[3]。肝硬化AKI分為結構性AKI和功能性AKI。腎前性AKI和1型肝腎綜合征(type-1 hepatorenal syndrome，HRS-1)屬于腎臟低灌注引起的功能性AKI，占68%；急性腎小管壞死是結構性AKI，占32%[4]。肝硬化患者誘發(fā)AKI的因素包括肝功能惡化、腹水、感染/膿毒血癥和急性靜脈曲張出血[5]。AKI能增加肝硬化患者的病死率[6]。

HRS-1病情兇險，未經(jīng)治療的HRS-1平均生存期只有2周，故早診早治對改善患者生存率尤為重要。本文旨在對肝硬化HRS型AKI的診治進展作一綜述。因急性腎小管壞死屬腎實質性病變而非繼發(fā)于肝硬化所導致的腎功能性病變，故未列入本文的討論范疇。

1 肝硬化AKI定義

國際腹水俱樂部(ICA)于2015年對肝硬化AKI作出了定義[7]：48 h內(nèi)SCr水平增長超過0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或在前7 d內(nèi)SCr水平超過基線(確定或推測)的50%，對AKI的分期(表1)、進展與好轉、應答(表2)均有明確定義。其中，1期患者分為2個亞組：(1)SCr峰值未超過1.5 mg/dl(133 μmol/L)組，其短期病死率與未發(fā)生AKI的患者接近，AKI?？苫謴?；(2)SCr峰值超過1.5 mg/dl(133 μmol/L)組，其短期病死率高于未發(fā)生AKI的患者。

表1 ICA對AKI分期的定義

表2 ICA對AKI進展與好轉、應答的定義

肝硬化腹水患者常出現(xiàn)少尿和水鈉潴留，且需使用利尿劑以增加尿量，故收集到的尿量并不準確。ICA的AKI診斷標準對尿量未作出明確要求。肝硬化患者SCr常維持在穩(wěn)定水平[8]，故ICA的AKI診斷標準將3個月內(nèi)獲得的SCr作為基線值；當3個月內(nèi)可獲取多個SCr值時，選擇時間最近的一次作為基線值；當無入院前SCr值時，將入院時獲得的SCr作為基線值。另外，SCr常受到性別、年齡、體質量和種族影響。肝硬化患者常伴有肌肉萎縮，可導致SCr降低[9]，故SCr值可能高估了腎功能水平。

2 肝腎綜合征(HRS)

肝硬化失代償期出現(xiàn)門靜脈高壓癥，引起內(nèi)臟血管壁壓力增加，產(chǎn)生血管舒張物質，引起內(nèi)臟血管舒張。隨著門靜脈高壓的進展和門體側支循環(huán)的出現(xiàn)，血管舒張物質進入體循環(huán)，導致全身血管舒張，引起有效動脈血容量減少。為了代償有效動脈血容量，血管收縮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，引起腎臟灌注的減少和腎小球濾過率降低，同時腎臟血管收縮物質增加，最終導致肝硬化患者心輸出量增加，但并不能充分代償極低的全身血管阻力，導致全身動脈血壓過低，甚至破壞腎功能。

當AKI進展到2、3期，連續(xù)2 d應用白蛋白無應答時，應注意鑒別HRS-AKI。HRS分為2種類型:HRS-1和HRS-2。HRS-1是快速進展型腎損傷，屬于AKI的一種類型，最新版本ICA診斷標準[7]為：(1)肝硬化腹水;(2)按照ICA-AKI標準診斷為AKI;(3)撤出利尿劑并使用大量白蛋白擴容(1 g·kg-1·d-1直至最大量100 g/d)連續(xù)2 d后SCr仍無改善;(4)無休克;(5)現(xiàn)在或最近治療時未使用腎毒性藥物(非甾體抗炎藥、氨基糖苷類、含碘造影劑等);(6)無腎臟實質性病變：①腎臟超聲正常;②無鏡下血尿(>50個紅細胞/高倍鏡視野);③無蛋白尿(>500 mg/d)。HRS-2是慢性腎損傷，不屬于AKI范疇，通常SCr<2.5 mg/dl(221 μmol/L)。

3 藥物治療

發(fā)生AKI后應立即停用腎毒性藥物及血管舒張藥物，合理應用利尿劑。血管收縮劑聯(lián)合白蛋白可維持腎臟血流灌注[3]，治療HRS-AKI。常用血管收縮劑包括特利加壓素、米多君、奧曲肽、多巴胺和去甲腎上腺素。

3.1 特利加壓素 特利加壓素是一種抗利尿激素的衍生物，通過作用于V1受體加強血管收縮，增加內(nèi)臟血管阻力而使血流重新分布，進而增加腎臟灌注，改善腎功能。肝硬化患者血漿白蛋白減少，應用白蛋白主要在于提高膠體滲透壓，以改善血流動力學。Sanyal等[10]對比特利加壓素、安慰劑分別聯(lián)合白蛋白治療HRS-1，結果顯示特利加壓素組逆轉HRS上優(yōu)于安慰劑組(34% vs 13%，P=0.008)，治療成功率是安慰劑組的2倍(25% vs 12.5%，P=0.093)。特利加壓素組的SCr降低了0.7 mg/dl，安慰劑組的SCr水平無變化(P<0.009)。但2組間總體不良反應比率相似。一項有關特利加壓素治療HRS-1的薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)，特利加壓素組生存率是對照組的2倍(24.8% vs 12.4%)，特利加壓素組與對照組對HRS-1逆轉率分別為46%、11.6%,經(jīng)特利加壓素治療14 d后，少有HRS復發(fā)。特利加壓素組中，45.3%的患者發(fā)生了不良反應，但僅6.8%的患者需提前終止治療。此結果提示，特利加壓素可改善HRS-1患者生存。Boyer等[12]用特利加壓素聯(lián)合白蛋白對比單用白蛋白治療HRS-1,結果顯示特利加壓素組SCr降低了1.1 mg/dl,單用白蛋白組僅降低了0.6 mg/dl(P<0.01)。特利加壓素組及單用白蛋白組的HRS逆轉率分別為19.6%、13.1%(P=0.22)，2組不良反應事件相近，提示特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRS-1比單用白蛋白更有效地改善腎功能。最近，有研究[13]報道了連續(xù)靜脈注射特利加壓素效果更佳，且每日所需的有效劑量更低，不良反應事件更少。一項關于治療HRS白蛋白劑量的薈萃分析[14]指出，HRS的生存率與白蛋白劑量有關，累計使用白蛋白200、400、600 g，30 d的生存率分別為43.2%、51.4%和59.0%。

特利加壓素和白蛋白被推薦為HRS的一線用藥。大劑量特利加壓素可引起缺血性不良反應，故缺血性心血管疾病是其禁忌證，應密切監(jiān)測內(nèi)臟及肢端缺血、液體超負荷以及心律失常等狀況[15]，推薦劑量為：1 mg/次，4～6 次/d，最大可為2 mg/次，6 次/d，直至SCr<133 μmol/L[16]。白蛋白推薦劑量為：第1天1 g/kg，其余20～40 g/d[16]。應用時應監(jiān)測心肺功能，防治肺水腫。

3.2 米多君、奧曲肽 米多君是一種α-1腎上腺素激動劑，治療體位性低血壓，禁用于嚴重器質性心臟病、急性腎臟實質性疾病等。目前，國內(nèi)藥品說明書并未將HRS列為米多君的適應證。然而，考慮到HRS-1系有效循環(huán)血容量不足所致的功能性腎臟疾病，米多君可通過收縮內(nèi)臟血管，改善有效循環(huán)血容量及腎臟灌注，以達到治療HRS-1的目的。

奧曲肽是一種生長抑素類似物，主要用于肝硬化所致的食管-胃底靜脈曲張出血和預防胰腺癌術后并發(fā)癥等，對HRS患者并無禁忌。腎功能不良者，奧曲肽對皮下給藥后的總暴露量無影響。奧曲肽可通過抑制胰高血糖素加強內(nèi)臟血管收縮，達到治療HRS-1的目的。

Cavallin等[17]在聯(lián)合白蛋白的情況下，對比特利加壓素與米多君、奧曲肽治療HRS-1，結果顯示特利加壓素組腎功能逆轉率明顯高于米多君、奧曲肽組(70.4% vs 28.6%,P=0.01)，2組間1～3個月生存率及不良反應無顯著差異，提示特利加壓素聯(lián)合白蛋白比米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白在提高HRS患者腎功能上更具優(yōu)勢。然而，也有研究[18]報道, 奧曲肽聯(lián)合白蛋白治療并不能使肌酐清除率、血漿腎素活性、血漿醛固酮、胰高血糖素水平及尿鈉量發(fā)生顯著改變，故奧曲肽聯(lián)合白蛋白不能有效治療HRS。

3.3 多巴胺、呋塞米 多巴胺為去甲腎上腺素的前體，低劑量多巴胺能逆轉腎臟血管收縮。呋塞米主要用于水腫性疾病，低劑量呋塞米能增加尿鈉排泄。多巴胺聯(lián)合利尿劑可增加腎臟血流，加強利尿，達到治療HRS的作用。Srivastava等[19]納入80例HRS患者(40例HRS-1，40例HRS-2)，將HRS-1和HRS-2患者分別隨機分為特利加壓素組和多巴胺、呋塞米組，皆聯(lián)合白蛋白治療。對比藥物治療前后，HRS-1患者24 h尿量[特利加壓素組: (278±136)ml/d vs (765±699)ml/d,P<0.01；多巴胺、呋塞米組: (219±134)ml/d vs (706±595)ml/d,P< 0.01]、尿鈉[特利加壓素組:(28.0±25.1)meq/L vs (39.0±32.1)meq/L,P=0.05；多巴胺、呋塞米組:(25.0±18.3)meq/L vs (41.0±27.5)meq/L,P<0.01]皆增加，血漿腎素活性減少[特利加壓素組:(28.1±9.76)ng·ml-1·hr-1vs (24.2±9.5)ng·ml-1·hr-1，P=0.01；多巴胺、呋塞米組:(29.5±15.8)ng·ml-1·hr-1vs (27.3±17.1) ng·ml-1·hr-1，P=0.02]?？傊?，多巴胺、呋塞米聯(lián)合白蛋白與特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療效果相似，可改善尿量、降低血漿腎素活性，故可考慮將多巴胺、呋塞米聯(lián)合白蛋白作為一種替代治療手段。

3.4 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素是一種腎上腺素激動劑，收縮心肌效果顯著，能糾正HRS引起的低體循環(huán)阻力。Goyal等[20]對比去甲腎上腺素與特利加壓素并皆聯(lián)合白蛋白治療HRS-1的結果顯示，2組SCr水平下降，平均動脈壓明顯增加。去甲腎上腺素不良反應更少，且更為經(jīng)濟。一項對比去甲腎上腺素與特利加壓素的薈萃分析[21]中納入154例HRS患者，其中95例為HRS-1患者，結果顯示無論HRS-1還是HRS-2，2種藥物在逆轉HRS、30 d病死率和復發(fā)率方面上皆無差異，但去甲腎上腺素的不良反應更少(P=0.017)。Sharma等[22]將40例HRS-1患者隨機分為去甲腎上腺素組(20例)和特利加壓素組(20例)，均聯(lián)合白蛋白治療，結果顯示2組SCr顯著減少(P<0.005)，肌酐清除率明顯增加(P<0.005)。平均動脈壓和尿鈉量也顯著增加，2組中各出現(xiàn)1例可逆性的心肌缺血。Duvoux等[23]對12例HRS-1患者給予去甲腎上腺素、呋塞米聯(lián)合白蛋白治療，結果顯示有10例患者出現(xiàn)逆轉，SCr由(358±161)μmol/L下降到(145±78)μmol/L(P<0.001)，尿鈉量由(8±14)meq/d增加至(52±72)meq/d(P=0.002)，血漿腎素活性由(565±989)ng/L減少至(164±196)ng/L(P=0.001)。經(jīng)治療后，腎功能有所改善，故可將去甲腎上腺素作為一種有效的替代藥物。

4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)

TIPS可降低門靜脈壓力，減少血管收縮物質，增加腎臟灌注、腎小球濾過率和鈉排泄量。Brensing等[24]對14例HRS-1和17例HRS-2接受TIPS治療患者的長期結果進行了統(tǒng)計分析，結果顯示術后1周，無利尿劑的情況下，尿鈉排泄量顯著增加，第1個月內(nèi)，所有患者腎功能指標皆顯著提升，但肝功能指標出現(xiàn)短暫惡化；7例患者中4例可撤出血液透析，其生存期至少為10個月。Wong等[25]對14例HRS-1患者采取米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白治療，對其應答的5例患者行TIPS治療，結果顯示行TIPS治療的患者腎功能持續(xù)改善，腎小球濾過率穩(wěn)定提高，12個月后接近正常水平，至少6個月后仍無腹水復發(fā)，其中1例患者又接受了肝移植，生存13個月，其余4例患者生存期保持在(17±5)個月，并保持最小腹水量，提示當米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白改善腎功能后，TIPS能有效治療HRS-1。Brensing等[26]對16例終末期肝硬化患者(6例HRS-1和10例HRS-2)行TIPS治療，結果顯示1周后鈉排泄量增加，2周后血清尿素和SCr顯著下降，肌酐清除率翻倍，6～8周后腎小球濾過率逐漸提高，2例患者(共3例患者接受透析)可撤除透析。

5 腎臟替代治療

針對HRS藥物應答差且不適合TIPS治療[膽紅素>15 mg/dl(256.5 μmol/L),Child-Pugh C級]的患者，可考慮腎臟替代。透析是常用的腎臟替代，包括血液透析和腹膜透析，腹膜透析是腹水患者的禁忌證，故不應用[27]。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)屬于腎臟替代，主要用于暴發(fā)性肝衰竭及慢性肝衰竭急性發(fā)作。Mitzner等[28]將13例HRS-1患者隨機分為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)合血液透析組(8例)和血液透析組(5例)，結果顯示分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)合血液透析組的SCr和膽紅素水平顯著降低(P<0.01)，血清鈉水平及凝血酶原活性顯著增加(P值均<0.01)；血液透析組7 d內(nèi)的病死率為100%，而分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)合血液透析組為62.5%(P<0.01)。Zhang等[29]納入80例HRS-1患者，分為腎臟替代組和非腎臟替代組，皆予以血管收縮劑聯(lián)合白蛋白治療，結果顯示藥物治療后，雖然肝功能障礙嚴重程度無改變，但2組平均動脈壓明顯增加，2組間30、180、365 d的生存率無明顯差異,提示腎臟替代不能提高生存率，并可能延長住院時間。

腎臟替代僅能延長生存時間，并不能逆轉最終結果。此外，HRS-1患者血液動力學極不穩(wěn)定，增加了透析難度[30]，不支持常規(guī)應用腎臟替代。

6 肝移植

肝移植是治療HRS最有效的治療手段，但因肝供體缺乏，其應用受到限制。Boyer等[31]納入99例HRS-1患者，分別接受特利加壓素(47例)及安慰劑(52例)治療，皆同時應用白蛋白，其中35例患者又接受了肝移植，結果顯示特利加壓素組肝移植患者與非肝移植患者生存率分別為100%和34%，安慰劑組肝移植患者與非肝移植患者生存率分別為94%和17%，故無論既往接受何種藥物治療，肝移植對HRS-1患者的生存率都有明確改善。一項試驗[32]納入71例HRS患者(33例HRS-1，38例HRS-2)并隨機分為活體肝移植組和尸體肝移植組，HRS-1患者中23例接受活體肝移植，10例接受尸體肝移植，結果顯示HRS-1接受活體肝移植的患者中，3例在院死亡，9例需腎臟替代治療；HRS-1接受尸體肝移植的患者中，2例在院死亡，6例需腎臟替代治療，活體肝移植組生存率高于尸體肝移植組，在整體患者中活體肝移植組的生存率明顯高于尸體肝移植組(P=0.02)。

7 總結

HRS-AKI及時診斷和處理至關重要，結合臨床具體情況，對于經(jīng)過治療后SCr較基線值下降0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)的患者，應密切隨訪，針對誘發(fā)因素及時消除病因，以便盡早發(fā)現(xiàn)AKI復發(fā)。應用血管收縮劑、白蛋白、TIPS、腎臟替代以及肝移植等有效治療手段，可不同程度改善患者腎功能，增加生存率，針對治療中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥給予積極有效地預防。但對于藥物治療的最佳劑量及治療時間仍有待進一步深入研究。

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宋廷雪， 祁興順， 高帆， 等. 肝硬化肝腎綜合征型急性腎損傷的診治進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 572-576.

(本文編輯：林 姣)

Advances in diagnosis and treatment of hepatorenal syndrome type of acute kidney injury in patients with liver cirrhosis

SONGTingxue,QIXingshun,GAOFan,etal.

(GraduateSchoolofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China)

Acute kidney injury (AKI) is a common complication of liver cirrhosis and mainly manifests as a rapidly elevated serum creatinine level, a reduced glomerular filtration rate, and oliguria or anuria. Type 1 hepatorenal syndrome (HRS-1) is a special type of AKI, and patients with untreated HRS-1 have an extremely high risk of death. Early diagnosis and treatment are of great importance. This paper summarizes the latest diagnostic criteria for hepatorenal syndrome (HRS) type of AKI and research advances in the treatment of HRS-1.

live cirrhosis； hepatorenal syndrome； diagnosis； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.039

2016-10-14；

2016-11-28。

宋廷雪(1991-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病的診治。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com;郭曉鐘，電子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0572-05