右美托咪定對肝葉切除患者肝功能、細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激的影響

張 寧， 郭振中， 程 燕

(冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院， 河北 邯鄲 056200)

右美托咪定對肝葉切除患者肝功能、細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激的影響

張 寧， 郭振中， 程 燕

(冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院， 河北 邯鄲 056200)

目的 探討右美托咪定對肝葉切除患者肝功能、血漿細(xì)胞因子水平及缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激的影響。方法 選取2014年1月-2016年1月于冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院行肝葉切除術(shù)的患者106例，隨機(jī)分為對照組及觀察組，每組各53例，觀察組予以右美托咪定1 μg·kg-1·h-1，注射時(shí)間為10 min，隨后以0.5 μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注；對照組患者予以等量0.9%氯化鈉。比較2組患者麻醉后(T1)、關(guān)腹前(T2)、手術(shù)結(jié)束后1 h(T3)、手術(shù)結(jié)束后4 h(T4)、手術(shù)結(jié)束后8 h(T5)的肝功能指標(biāo)、血漿細(xì)胞因子水平及缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激因子水平。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料2組間比較采用t檢驗(yàn)，T1～T5不同時(shí)間點(diǎn)測量的各觀察指標(biāo)進(jìn)行球形檢驗(yàn)，符合P<0.05則進(jìn)行重復(fù)測量資料的方差分析。結(jié)果 2組患者T2、T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的ALT、AST水平明顯高于T1時(shí)間點(diǎn)(ALT：F值分別為43.72、44.16，P值均<0.001；AST：F值分別為53.87、65.44，P值均<0.001)，且觀察組低于對照組(ALT：t值分別為20.54、22.01、36.68、38.15，P值均<0.001；AST：t值分別為32.27、41.08、52.82、71.89，P值均<0.001)；2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的TNFα、IL-8水平明顯高于T1時(shí)間點(diǎn)(TNFα：F值分別為54.37、24.75，P值均<0.001；IL-8：F值分別為47.24、27.39，P值均<0.001)，且觀察組低于對照組(TNFα：t值分別為59.39、86.32、83.16，P值均<0.001；IL-8：t值分別為74.47、72.29、76.67，P值均<0.001)。2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的MDA水平均明顯高于T1時(shí)間點(diǎn)(F值分別為37.65、17.44，P值均<0.001)，且觀察組低于對照組(t值分別為17.35、19.11、24.12，P值均<0.001)；2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的超氧化物歧化酶水平均明顯低于T1時(shí)間點(diǎn)(F值分別為36.54、33.65，P值均<0.001)，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為68.64、66.35、59.48，P值均<0.001)。結(jié)論 在肝葉切除術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，能夠有效抑制肝損傷及細(xì)胞因子的釋放，減輕缺血再灌注損傷。

肝切除術(shù)； 再灌注損傷； 細(xì)胞因子類； 腎上腺素能α激動劑

肝移植、肝葉切除手術(shù)是肝臟缺血再灌注損傷的常見原因，肝臟缺血再灌注損傷對手術(shù)效果及疾病預(yù)后有著顯著影響，嚴(yán)重時(shí)可造成肝衰竭甚至多器官功能障礙綜合征[1]。肝臟缺血再灌注損傷的發(fā)生可能與肝臟血流的短暫阻斷相關(guān)，是一種多因素參與的病理生理過程，而氧化應(yīng)激在肝臟缺血再灌注損傷過程中扮演著十分重要的角色，氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)炎性因子及氧自由基水平大大升高，從而造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致臟器的損傷[2]。有研究[3]報(bào)道右美托咪定具有抗氧化損傷及抗炎的作用。本文旨在探討右美托咪定對肝葉切除患者肝功能、血漿細(xì)胞因子水平及缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激的影響，以期為肝葉切除術(shù)麻醉鎮(zhèn)定藥物的選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2016年1月在本院行肝葉切除術(shù)的患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組?；颊咧橥獠⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入組前接受過其他治療方案者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)重復(fù)多次阻斷肝門的累積時(shí)間>60 min；(4)精神異常及不能合作者；(5)對右美托咪定過敏者；(6)術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為C級者；(7)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；(8)缺乏相關(guān)檢查記錄者；(9)試驗(yàn)期間服用其他藥物者。

1.3 研究方法 所有患者手術(shù)前均不給藥，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)開放外周靜脈，并監(jiān)測患者的生命體征、血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)，同時(shí)行右頸內(nèi)靜脈穿刺及橈動脈穿刺置管，以監(jiān)測患者的中心靜脈壓及有創(chuàng)動脈壓。麻醉誘導(dǎo)：2組患者均予以異丙酚2 mg/kg，順式阿曲庫銨2 mg/kg，芬太尼0.3 μg/kg。麻醉維持：予以異丙酚6～10 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·h-1，同時(shí)間斷予以順式阿曲庫銨0.1 mg/kg，手術(shù)中維持患者的腦電雙頻指數(shù)值在40～60范圍內(nèi)，并根據(jù)患者的血流動力學(xué)及腦電雙頻指數(shù)調(diào)整麻醉藥物的使用劑量，控制患者血壓波動幅度在基礎(chǔ)值的20%以下。在手術(shù)前10 min，觀察組予以右美托咪定1 μg·kg-1·h-1，注射時(shí)間為10 min，隨后以0.5 μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注；對照組患者予以等量0.9%氯化鈉。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者的肝功能指標(biāo)、血漿細(xì)胞因子水平及缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激因子情況。在麻醉后(T1)、關(guān)腹前(T2)、手術(shù)結(jié)束后1 h(T3)、手術(shù)結(jié)束后4 h(T4)、手術(shù)結(jié)束后8 h(T5)抽取患者5 ml靜脈血，分別檢測各時(shí)間點(diǎn)患者的丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、TNFα、IL-8、ALT、AST水平。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝葉切除術(shù)患者106例，其中觀察組和對照組各53例。2組患者的性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、腫瘤大小、Child-Pugh分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 2組患者肝功能指標(biāo)的比較 2組患者在T1時(shí)間點(diǎn)的ALT、AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。與T1時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T2、T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的ALT、AST水平明顯升高(ALT：F值分別為43.72、44.16，P值均<0.001；AST：F值分別為53.87、65.44，P值均<0.001)；且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ALT：t值分別為20.54、22.01、36.68、38.15，P值均<0.001；AST：t值分別為32.27、41.08、52.82、71.89，P值均<0.001)(表2)。

2.3 2組患者血漿細(xì)胞因子水平的比較 2組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)的TNFα、IL-8水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。與T1、T2時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的TNFα、IL-8水平明顯升高(TNFα：F值分別為54.37、24.75，P值均<0.001；IL-8：F值分別為47.24、27.39，P值均<0.001)；且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TNFα：t值分別為59.39、86.32、83.16，P值均<0.001；IL-8：t值分別為74.47、72.29、76.67，P值均<0.001)(表2)。

2.4 2組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 2組患者T1、T2時(shí)間點(diǎn)的MDA、SOD水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。與T1、T2時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的MDA水平均明顯升高(F值分別為37.65、17.44，P值均<0.001)；且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為17.35、19.11、24.12，P值均<0.001)。與T1、T2時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的SOD水平均明顯降低(F值分別為36.54、33.65，P值均<0.001)；且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為68.64、66.35、59.48，P值均<0.001)(表2)。

3 討論

肝葉切除術(shù)、肝移植等均需要將肝血流暫時(shí)性阻斷，待血液供應(yīng)重新恢復(fù)后，極易發(fā)生肝臟缺血再灌注損傷[4]。肝臟缺血再灌注損傷不但會導(dǎo)致肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)紊亂，還會對心、肺、腎等遠(yuǎn)隔器官產(chǎn)生明顯損傷[5-6]。肝臟缺血再灌注損傷的程度與肝臟儲備功能的強(qiáng)弱、缺血時(shí)間的長短有關(guān)，降低缺血程度、減少術(shù)中缺血時(shí)間是減輕術(shù)后缺血再灌注損傷的關(guān)鍵。臨床中對缺血再灌注損傷的防治主要有缺血后處理、藥物預(yù)處理、缺血預(yù)處理等[7-8]。右美托咪定屬于一種新型的選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有較好的抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜[9]效果，臨床中常用于麻醉的輔助藥物[10]，能降低麻醉藥物的使用劑量、減輕手術(shù)應(yīng)激、維持血流動力學(xué)平穩(wěn)等[11-12]。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有一定的器官保護(hù)功能[13]。動物實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)，該藥物可通過降低血液中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而起到保護(hù)腦缺血、缺氧狀態(tài)下的神經(jīng)功能。既往研究[15-17]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可降低各類型手術(shù)患者的血清炎性因子水平、氧化應(yīng)激水平，減輕組織器官的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷。 ALT、AST與肝細(xì)胞壞死程度呈正比，可在一定程度上反映肝臟的受損程度[18]。本研究結(jié)果顯示，在T1時(shí)間點(diǎn)，2組患者的ALT、AST水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著時(shí)間的延長，2組患者的ALT、AST水平均明顯升高，且對照組升高更明顯，說明肝葉切除術(shù)中損傷了大量的肝細(xì)胞，而右美托咪定可減輕肝葉切除術(shù)肝臟缺血再灌注損傷對肝細(xì)胞的損傷作用。

表1 2組患者的一般資料比較

表2 2組患者肝功能指標(biāo)﹑血漿細(xì)胞因子及MAD、SOD水平比較±s)

注：與T1時(shí)間點(diǎn)比較，1)P<0.05；與對照組比較，2)P<0.05

機(jī)體受到劇烈的應(yīng)激刺激(如手術(shù)等)，體內(nèi)的炎性因子大量釋放，并通過級聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)組織器官的損傷，加重肝臟缺血再灌注損傷。TNFα、IL-8是缺血再灌注損傷過程中出現(xiàn)的2種炎性因子。TNFα可誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的損傷作用，同時(shí)還可誘發(fā)其他炎性因子的釋放；IL-8可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入損傷的組織器官，從而誘導(dǎo)組織的炎癥損傷以及氧自由基的產(chǎn)生，使機(jī)體的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重[19]。本研究結(jié)果顯示T1、T2時(shí)間點(diǎn)，2組患者的TNFα、IL-8水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)患者機(jī)體處于炎癥級聯(lián)反應(yīng)初始階段，2組患者炎癥水平相似；而與T1時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的TNFα、IL-8水平均明顯升高，這說明隨著手術(shù)的進(jìn)行，2組患者機(jī)體的炎癥因子均“瀑布樣”釋放入血，對患者組織器官尤其是肝臟形成炎性損傷，同時(shí)在T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)觀察組的TNFα、IL-8水平明顯低于對照組，這說明右美托咪定可有效減少炎癥因子的釋放，抑制肝葉切除術(shù)中的炎癥反應(yīng)，降低患者的炎癥水平，減輕肝臟的炎性損傷。其抗炎作用機(jī)制可能是通過作用于大腦的藍(lán)斑受體，從而發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用，并弱化機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。此外，可能與對細(xì)胞凋亡的抑制作用以及對兒茶酚胺的抑制作用有關(guān)。

MDA是脂質(zhì)過氧化的一個(gè)重要產(chǎn)物，MDA具有細(xì)胞毒性，可引起核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，MDA的含量可反映機(jī)體的氧化應(yīng)激程度，因此可通過測定MDA水平了解機(jī)體脂質(zhì)過氧化的程度[20]。SOD是體內(nèi)一種重要的抗氧化酶，是一種重要的自由基清除劑，可催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)，降低MDA對細(xì)胞及組織的破壞作用，并能及時(shí)修復(fù)自由基對細(xì)胞造成的損傷[21]。本研究結(jié)果顯示，與T1時(shí)間點(diǎn)比較，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的MDA水平均明顯升高，2組患者T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)的SOD水平均明顯降低，這主要由于肝葉切除術(shù)中患者抗氧化能力下降，大量氧自由基釋放入血，血清毒性氧化產(chǎn)物堆積，誘發(fā)肝臟氧化應(yīng)激損傷。而觀察組T3、T4、T5各時(shí)間點(diǎn)MDA水平明顯低于對照組，血清SOD水平明顯高于對照組，這充分說明右美托咪定可增強(qiáng)患者抗氧化能力，減弱組織器官的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝臟細(xì)胞的氧化損傷，從而發(fā)揮肝保護(hù)作用。

綜上所述，在肝葉切除術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，能有效抑制肝功能的損傷及細(xì)胞因子的釋放，減輕缺血再灌注損傷。然而本研究仍有一定的局限性，首先樣本量較小，同時(shí)并未對所有患者進(jìn)行長期跟蹤隨訪調(diào)查，故本研究結(jié)果仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以證實(shí)。

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(本文編輯：葛 俊)

Effect of dexmedetomidine on liver function, cytokine levels, and oxidative stress in patients undergoing hepatolobectomy

ZHANGNing,GUOZhenzhong,CHENGYan.

(GeneralHospitalofJizhongEnergyFengfengGroupCo.,Ltd.,Handan,Hebei056200,China)

Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on liver function, plasma cytokine levels, and oxidative stress due to ischemia/reperfusion injury in patients undergoing hepatolobectomy. Methods A total of 106 patients who underwent hepatolobectomy in General Hospital of Jizhong Energy Fengfeng Group Co., Ltd. from January 2014 to January 2016 were enrolled and randomly divided into control group and observation group, with 53 patients in each group. The patients in the observation group were given 1 μg/kg/h dexmedetomidine within 10 minutes, followed by continuous intravenous infusion of 0.5 μg/kg/h dexmedetomidine, and those in the control group were given an equal volume of 0.9% sodium chloride. The two groups were compared in terms of liver function parameters, plasma cytokine levels, and oxidative stress due to ischemia/reperfusion injury after anesthesia (T1), before abdominal closure (T2), and at 1, 4, and 8 hours after surgery (T3, T4, and T5, respectively). The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; thet-test was used for comparison of indices between groups, the sphericity test was used for comparison of indices at different time points, and an analysis of variance was performed for repeated measurement data withP<0.05. Results The two groups had significantly higher alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels at T2, T3, T4, and T5 than at T1 (ALT:F=43.72 and 44.16, bothP<0.001; AST:F=53.87 and 65.44, bothP<0.001), and the observation group had significantly lower levels than the control group at T2, T3, T4, and T5 (ALT:t=20.54, 22.01, 36.68, and 38.15, allP<0.001; AST:t=32.27, 41.08, 52.82, and 71.89, allP<0.001). The two groups had significantly higher levels of tumor necrosis factor α (TNFα) and interleukin-8 (IL-8) at T3, T4, and T5 than at T1 (TNFα:F=54.37 and 24.75, bothP<0.001; IL-8:F=47.24 and 27.39, bothP<0.001), and the observation group had significantly lower levels than the control group at T3, T4, and T5 (TNFα:t=59.39, 86.32, and 83.16, allP<0.001; IL-8:t=74.47, 72.29, and 76.67, allP<0.001). The two groups had a significantly higher level of malondialdehyde at T3, T4, and T5 than at T1 (F=37.65 and 17.44, bothP<0.001), and the observation group had a significantly lower level than the control group at T3, T4, and T5 (t=17.35, 19.11, and 24.12, allP<0.001). The two groups had a significantly lower level of superoxide dismutase at T3, T4, and T5 than at T1 (F=36.54 and 33.65, bothP<0.001), and the observation group had a significantly higher level than the control group at T3, T4, and T5 (t=68.64, 66.35, and 59.48, allP<0.001). Conclusion Dexmedetomidine can effectively inhibit liver injury, reduce the levels of cytokines, and alleviate ischemia/reperfusion injury in patients undergoing hepatectomy.

hepatectomy； reperfusion injury； cytokines； adrenergic alpha-agonists

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.022

2016-09-18；

2016-12-06。

張寧(1981-)，男，主治醫(yī)師，主要從事臨床麻醉方面的研究。

R657.3

A

1001-5256(2017)03-0507-05