老年藥物性肝損傷患者臨床特征分析

姬琛華， 張竹青， 王曉媛， 盧書明

(1 大連市中心醫(yī)院 a.消化內(nèi)科; b.病理科， 遼寧 大連 116033；2 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 遼寧 大連 116011)

老年藥物性肝損傷患者臨床特征分析

姬琛華1a， 張竹青1b， 王曉媛2， 盧書明2

(1 大連市中心醫(yī)院 a.消化內(nèi)科; b.病理科， 遼寧 大連 116033；2 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 遼寧 大連 116011)

目的 分析老年藥物性肝損傷(DILI)患者的臨床特征。方法 回顧性分析2010年1月-2015 年12月于大連市中心醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的老年和中青年DILI患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、導(dǎo)致肝損傷藥物的種類、主要臨床表現(xiàn)、肝功能指標(biāo)(血清ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、DBil)、臨床分型、治療及轉(zhuǎn)歸等。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料2組間比較采用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)。結(jié)果 350例DILI患者中老年患者98例。老年組患者基礎(chǔ)疾病前三位分別為心腦血管疾病(31.6%)、骨關(guān)節(jié)病(26.5%)、惡性腫瘤(18.4%)，其所占比例均明顯高于中青年組(5.6%、6.3%、4.8%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為42.825、27.214、16.667，P值均<0.001)，老年組患者感染性疾病所占比例明顯低于中青年組(5.1% vs 29.4%,χ2=23.768,P<0.001)；引起肝損傷的藥物中，老年組和中青年組應(yīng)用最多的均為中藥(53.1% 、44.4%)，老年組心血管系統(tǒng)用藥及抗腫瘤藥物所占比例(26.5%、9.2%)均明顯高于中青年組(4.0%、3.2%)(χ2值分別38.925、5.513，P值分別為<0.001、0.026)；老年組黃疸(53.1%)及皮膚瘙癢者(22.4%)均明顯高于中青年組(40.5%、7.1%)(χ2值分別4.536、16.331，P值分別為0.041、<0.001)；2組臨床分型均以肝細(xì)胞損傷型為主，老年組肝細(xì)胞損傷型所占比例(60.2%)明顯低于中青年組(81.7%)，膽汁淤積型所占比例(28.6%)明顯高于中青年組(7.9%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別17.807、25.389，P值均<0.001)。老年組患者ALT、ALP顯著低于中青年組，而GGT、TBil、DBil明顯高于中青年組(Z值分別為-3.141、-2.599、-7.449、-10.277、-9.278，P值均<0.01)。老年組患者住院過程中死亡3例，中青年組死亡1例。結(jié)論 老年DILI患者的基礎(chǔ)疾病和引起肝損傷的藥物與中青年有所不同，膽汁淤積型所占的比例高于中青年，需要重視老年DILI的防治。

藥物性肝損傷； 老年人； 診斷； 疾病特征

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類藥物本身或其代謝產(chǎn)物或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的高敏感反應(yīng)等所誘發(fā)的肝損傷，也是急慢性肝功能衰竭的重要原因之一，近年來報(bào)道[1-2]DILI發(fā)病率有上升趨勢(shì)。隨著年齡不斷增長，老年人臟器功能減退，肝臟對(duì)藥物的代謝減慢，對(duì)藥物的毒性及耐受性降低，同時(shí)老年人常同時(shí)合并多種基礎(chǔ)病，需服用較多種類及較多數(shù)量的藥物，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[3]。國內(nèi)報(bào)道[3]老年人群中DILI占所有肝病的比例達(dá)20%，而國外報(bào)道[4]DILI患者中高達(dá)45%為老年患者。隨著我國逐漸步入老齡化社會(huì)，老年人DILI的問題需要引起足夠的重視，積極采取有效的防治手段，減少DILI的發(fā)生，降低對(duì)機(jī)體造成的危害。本研究回顧性分析老年DILI患者的臨床資料，并與同期中青年DILI患者的病例資料進(jìn)行比較，探討老年DILI患者的臨床特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)以及防治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月-2015年12月于大連市中心醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院且診斷為DILI的患者共350例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照DILI診治指南[5]，即用藥后患者血清ALT或ALP升高，其中一項(xiàng)高于正常值上限(ULN)2倍以上。根據(jù)診治指南從用藥至發(fā)病的時(shí)間、病程、藥物反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、排除其他原因、既往肝損傷相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的藥物和再次用藥的反應(yīng)進(jìn)行RUCAM評(píng)分，入組的所有患者RUCAM評(píng)分均在3分以上。排除ALT和ALP升高在2×ULN以內(nèi)、無RUCAM評(píng)分、RUCAM評(píng)分2分以下以及具有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病患者。年齡≥60歲者為老年組，年齡<60歲者為中青年組。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、導(dǎo)致肝損傷藥物的種類、主要臨床表現(xiàn)、肝功能指標(biāo)(血清ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、DBil等)、臨床分型、治療及轉(zhuǎn)歸等。

1.3 臨床分型 根據(jù)DILI診治指南將其分為3型：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。(1)肝細(xì)胞型：血清ALT≥3×ULN，且R≥5；(2)膽汁淤積型：血清ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：血清ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

2 結(jié)果

2.1 一般資料 350例DILI患者中男140例，女210例，男∶女=1∶1.5，平均(50.85±16.28)歲；老年組98例，占所有患者的28%，其中男33例，女65例，男∶女=1∶1.97；252例中青年患者中男107例，女145例，男∶女=1∶1.36。

2.2 主要原發(fā)病及引起DILI藥物比較 患者原發(fā)病主要包括心腦血管疾病(高血壓、冠心病、腦血栓)、骨關(guān)節(jié)疾病(腰腿痛、腰間盤突出、骨關(guān)節(jié)炎等)、惡性腫瘤(胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、白血病、淋巴瘤等)、內(nèi)分泌代謝疾病(糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、脂代謝紊亂)、消化系統(tǒng)疾病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、胰腺炎等)、皮膚病(銀屑病、濕疹)、結(jié)核病(肺結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎等)、結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、感染性疾病(肺炎、泌尿系統(tǒng)感染等)、其他(婦科疾病、焦慮等)，其中老年組患者基礎(chǔ)病前三位分別是心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)病、惡性腫瘤，中青年組患者基礎(chǔ)病前三位分別是感染性疾病、皮膚病、內(nèi)分泌代謝疾病。老年組患者心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)病、惡性腫瘤所占比例明顯高于中青年組(P值均<0.05)，老年組患者感染性疾病所占比例明顯低于中青年組(P<0.05)(表1)。 引起DILI的藥物主要有抗生素、中藥、心血管系統(tǒng)用藥、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物及內(nèi)分泌代謝類藥物等。老年組患者用藥前三位分別是中藥、心血管系統(tǒng)用藥、抗腫瘤藥物/抗生素，中青年組患者中用藥前三位的是中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥，2組患者中應(yīng)用最多的均是中藥，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，老年組患者心血管系統(tǒng)用藥及抗腫瘤藥物所占比例明顯高于中青年組(P值均<0.05)，中青年組患者解熱鎮(zhèn)痛藥所占比例明顯高于老年組(P<0.05)(表2)。

2.3 臨床表現(xiàn)比較 患者臨床表現(xiàn)主要包括乏力、食欲不振、黃疸、惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適及皮膚瘙癢等。其中老年組患者黃疸及皮膚瘙癢所占比例均明顯高于中青年組(P值均<0.05)，2組患者其他癥狀所占百分?jǐn)?shù)相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

2.4 臨床類型比較 2組患者均以肝細(xì)胞損傷型為主，但老年組患者中肝細(xì)胞損傷型所占比例明顯低于中青年組，膽汁淤積型所占比例明顯高于中青年組(P值均<0.05)(表4)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)疾病比較[例(%)]

組別例數(shù)皮膚病結(jié)核病結(jié)締組織病感染性疾病其他老年組988(8.2)6(6.1)5(5.1)5(5.1)4(4.1)中青年組25234(13.5)21(8.3)23(9.1)74(29.4)15(6.0)χ2值1.8970.4841.55323.7680.481P值0.2020.6560.275<0.0010.606

表2 兩組患者所用藥物比較[例(%)]

組別例數(shù)免疫抑制劑解熱鎮(zhèn)痛藥消化系統(tǒng)用藥內(nèi)分泌代謝類藥物其他老年組982(2.0)3(3.1)4(4.1)5(5.1)3(3.1)中青年組25211(4.4)28(11.1)8(3.2)26(10.3)6(2.4)χ2值1.0665.6640.1752.3780.130P值0.5290.0200.7450.1450.714

表3 兩組患者臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

表5 2組患者肝功能結(jié)果的比較

表4 兩組患者臨床類型的比較[例(%)]

2.5 肝功能指標(biāo)比較 老年組患者ALT、ALP中位水平顯著低于中青年組，而GGT、TBil、DBil中位水平明顯高于中青年組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)(表5)。

2.6 治療效果比較 所有患者均停用導(dǎo)致肝損傷的藥物，并給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽等保肝藥物治療，部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。老年組患者中32例肝功能恢復(fù)正常出院，治愈率為32.7%，肝功能好轉(zhuǎn)者63例，好轉(zhuǎn)率為64.3%，住院過程中死亡3例，病死率為3.1%，而中青年組治愈88例，治愈率為34.9%，好轉(zhuǎn)163例，好轉(zhuǎn)率為64.7%，死亡1例，病死率為0.4%。2組間治愈率、好轉(zhuǎn)率及死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但老年組住院病死率稍高。

3 討論

老年患者用藥過程中常出現(xiàn)如DILI的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是臨床肝功能損傷較常見的病因[6]。老年人肝臟體積及血流量減少，細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的肝代謝受損；身體組成改變影響到藥物的容量分布和半衰期；血清Alb濃度下降，與Alb結(jié)合率高的藥物在體內(nèi)的游離型藥物含量相對(duì)增高；老年人聯(lián)合用藥較常見，交叉過敏、競爭性抑制、誘導(dǎo)及增強(qiáng)酶活性加速藥物代謝等，以上多種因素均可能導(dǎo)致DILI[7]。報(bào)道[3,8]顯示在DILI患者中老年人所占比例在20%～45%，本組資料顯示老年患者占所有DILI患者的28%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

不同年齡組DILI患者基礎(chǔ)疾病不同，引起肝損傷的藥物也有差別，國內(nèi)段雪飛等[9]報(bào)道老年DILI患者原發(fā)病前三位分別為骨關(guān)節(jié)疾病、心腦血管疾病、皮膚疾病。而本組資料顯示老年DILI患者基礎(chǔ)疾病中排在前三位的分別是心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)病、惡性腫瘤，其原因考慮為老年患者為心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)疾病高發(fā)人群，而近幾年老年患者惡性腫瘤發(fā)生率逐漸增高。中青年DILI患者中基礎(chǔ)病最多的是感染性疾病，其次是皮膚病，這符合不同年齡組患者基礎(chǔ)病的特點(diǎn)。文獻(xiàn)[9-11]報(bào)道引起DILI的藥物中最常見的是中藥，但王悅之等[12]回顧了2006-2011年國內(nèi)有關(guān)老年DILI的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示中藥排在第三位，國外Chalasani等[13]報(bào)道抗菌藥物及中藥位居前兩位。本組資料顯示無論老年還是中青年患者排在首位的均是中藥，占50%左右。一些患者認(rèn)為中藥安全且無毒副作用，盲目相信廣告宣傳，選擇草藥、偏方，但中藥成分復(fù)雜，治療作用不確切，增加了肝損傷的幾率，因此需加強(qiáng)中藥相關(guān)肝損傷的宣傳，做到合理選擇中藥，且用藥后應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。由于中藥成分復(fù)雜，在遇到中藥尤其是偏方草藥等所致的DILI時(shí)，要詳細(xì)詢問并記錄中藥信息、具體成分，為今后避免類似DILI發(fā)生積累經(jīng)驗(yàn)。

老年患者與中青年患者臨床表現(xiàn)基本相似，但老年組患者黃疸及皮膚瘙癢的比例明顯高于中青年組，這與老年組患者膽汁淤積型所占比例及血GGT、TBil、DBil水平均分別明顯高于中青年組相一致。而2組患者中肝細(xì)胞型所占比例均較高，>60%，提示老年及中青年患者均以肝細(xì)胞損傷型為主，但老年DILI患者易出現(xiàn)膽汁淤積，對(duì)于老年患者應(yīng)密切關(guān)注其肝功能膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)的變化，及時(shí)增加改善膽汁淤積的藥物，如丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸等[9]。

DILI的治療主要包括停用導(dǎo)致肝損傷的藥物，并盡可能避免再使用同一類藥物，給予相應(yīng)的保肝治療[4,13]。本組所有患者均停用導(dǎo)致肝損傷藥物，并給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽等藥物治療，膽汁淤積型患者給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸，部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。2組患者治愈率及好轉(zhuǎn)率之和均在95%以上，但老年患者病死率稍高于中青年患者。提示對(duì)于老年DILI患者應(yīng)給予足夠的重視，密切觀察病情變化，對(duì)肝損傷嚴(yán)重患者，積極采取綜合的治療措施，提高療效，降低病死率。

總之，臨床醫(yī)師要充分認(rèn)識(shí)老年患者DILI，盡量做到用藥前充分了解患者的基礎(chǔ)疾病情況、認(rèn)真評(píng)估肝功能，治療時(shí)嚴(yán)格掌握用藥指征，熟悉藥物的藥理作用及毒副作用，慎重選擇藥物，根據(jù)患者情況制定合適劑量，用藥期間密切觀察患者臨床表現(xiàn)及肝功能指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能損傷，及時(shí)停藥，積極治療。加強(qiáng)對(duì)老年人群的健康宣教，增強(qiáng)其對(duì)藥物包括中草藥、保健藥物等的認(rèn)識(shí)，使其盡量避免濫用、多用以及長期和超量用藥，注意不良反應(yīng)的觀察及處理，減少DILI的發(fā)生。

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(本文編輯：劉曉紅)

Clinical features of elderly patients with drug-induced liver injury

JIChenhua,ZHANGZhuqing,WANGXiaoyuan,etal.

(DepartmentofGastroenterology,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian,Liaoning116033,China)

Objective To investigate the clinical features of elderly patients with drug-induced liver injury (DILI). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of elderly and young and middle-aged patients with DILI who were hospitalized in Dalian Municipal Central Hospital and The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from January 2010 to December 2015, including sex, age, underlying diseases, drugs causing liver injury, main clinical manifestations, liver function parameters [serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), albumin, total bilirubin (TBil), and direct bilirubin (DBil)], clinical type, treatment, and prognosis. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and the Kolmogorov-Smirnov Z test was used for comparison of continuous data between groups. Results Among the 350 patients with DILI, there were 98 elderly patients (elderly group). The three most common underlying diseases in the elderly group were cerebrovascular and cardiovascular diseases (31.6%), osteoarthropathy (26.5%), and malignant tumor (18.4%), and the elderly group had significantly higher proportions of patients with these diseases than the young and middle-aged group (31.6%/26.5%/18.4% vs 5.6%/6.3%/4.8%,χ2=42.825, 27.214, and 16.667, allP<0.001). Among the drugs causing liver injury, traditional Chinese medicine was applied most frequently in the elderly group and the young and middle-aged group (53.1% and 44.4%, respectively), and the elderly group had significantly higher proportions of patients using cardiovascular drugs or antitumor drugs than the young and middle-aged group (26.5%/9.2% vs 4.0%/3.2%,χ2=38.925 and 5.513,P<0.001 andP=0.026). The elderly group had significantly higher proportions of patients with jaundice(53.1%) or pruritus(22.4%) than the young and middle-aged group(40.5%,7.1%) (χ2=4.536 and 16.331,P=0.041 andP<0.001). The most common clinical type in both groups was hepatocellular injury type; compared with the young and middle-aged group, the elderly group had a significantly lower proportion of hepatocellular injury type cases (60.2% vs 81.7%,χ2=17.807,P<0.001) and a significantly higher proportion of cholestasis type cases (28.6% vs 7.9%,χ2=25.389,P<0.001). Compared with the young and middle-aged group, the elderly group had significantly lower levels of ALT and ALP and significantly higher levels of GGT, TBil, and DBil (Z=-3.141, -2.599, -7.449, -10.277, and -9.278, allP<0.01). Three patients in the elderly group and one in the young and middle-aged group died during hospitalization. Conclusion Underlying diseases and drugs causing liver injury in elderly patients with DILI are different from those in young and middle-aged patients, and the elderly patients have a higher proportion of cholestasis type cases compared with the young and middle-aged patients. Therefore, prevention and treatment of DILI in elderly patients should be taken seriously.

drug-induced liver injury; aged; diagnosis; disease attributes

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.021

2016-12-02；

2016-12-22。

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015020324)；大連市衛(wèi)生局課題

姬琛華(1974-)，女，主要從事慢性肝病研究。

R575

A

1001-5256(2017)03-0502-05