凝血酶原活動度與冠狀動脈慢血流患者預(yù)后的相關(guān)性分析

任杰峰，李楠，趙韶盼，王海軍，司全金*，劉昱圻*

(解放軍總醫(yī)院：1南樓心內(nèi)科，2心血管內(nèi)科，北京 100853)

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon,CSFP)指除溶栓治療后、冠狀動脈成形術(shù)后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴(kuò)張、心肌病及瓣膜病等因素外，冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)中沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變, 卻發(fā)生血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。CSFP患者通常表現(xiàn)為胸痛反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量[2]。隨著CAG技術(shù)的廣泛開展和應(yīng)用，CSFP診斷率日趨提高，但其具體機(jī)制目前尚不清楚，有相當(dāng)比例的CSFP患者預(yù)后并不理想，心絞痛反復(fù)發(fā)作，再住院率高，影響了生活質(zhì)量，給患者家庭及社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，尋找CSFP預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物十分重要。本研究旨在尋找與CSFP患者預(yù)后相關(guān)的簡單實(shí)用的預(yù)測指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2013年1月至2014年12月在解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科住院，有明顯胸悶癥狀，伴有心電圖缺血改變，且CAG未見明顯狹窄，除外冠狀動脈夾層、痙攣，證實(shí)為單純CSFP的患者54例，其中男43例，女11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)左室射血分?jǐn)?shù)>55%；(2)CAG無冠狀動脈狹窄或擴(kuò)張、冠狀動脈痙攣；(3)入院檢查肌鈣蛋白I(troponin I, cTnI)<0.01；(4)CSFP定義為對比劑在≥3個(gè)心動周期內(nèi)不能到達(dá)血管末端；(5)全部患者均自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死或既往有陳舊性心肌梗死病史；(2)既往有冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療病史；(3)既往有心肌病、瓣膜病、高血壓心臟病、先天性心臟病史；(4)肝腎功能不全者[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)>2倍正常值上限]，血肌酐(creatinine, SCr)≥2 mg/dl；(5)惡性腫瘤、合并感染、免疫性疾病患者；(6)有腦血管意外病史；(7)難以控制的高血壓病、糖尿病、繼發(fā)性高血壓、外周血管??；(8)患有器質(zhì)性心臟病(如心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、慢性肺源性心臟病等)及嚴(yán)重心功能不全[美國心臟病學(xué)會(NYHA)分級≥Ⅲ級]。

1.2 方法

詳細(xì)記錄患者的一般臨床資料，包括姓名、性別、年齡、吸煙史、飲酒史等資料，在入院或急診手術(shù)當(dāng)天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及心臟超聲檢查并記錄，包括血常規(guī)、血生化、凝血，并在進(jìn)行PCI術(shù)時(shí)記錄冠狀動脈狹窄情況以及心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流情況。于患者出院后進(jìn)行定期電話或門診隨訪，中位隨訪時(shí)間為 848 d(369.5～1239.2 d)，隨訪主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE,包括急性心肌梗死、心源性休克、PCI、冠狀動脈搭橋和卒中)和二級終點(diǎn)(包括再住院、再發(fā)心絞痛、血栓、出血、心力衰竭和心律失常)。出院后發(fā)生不良事件患者10例(不良事件組)，男性7例，女性3例；未發(fā)生不良事件患者44例(無不良事件組)，男性36例，女性8例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲指標(biāo)情況比較

不良事件組TG、ApoB、CK-MB、PTA均顯著高于無不良事件組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 CSFP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

以發(fā)生不良心血管事件為隨訪觀測終點(diǎn)事件，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的TG、ApoB、CK-MB、PTA納入Cox回歸模型分析顯示，PTA(HR=1.193，95%CI1.036～1.374)增高是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.014；表 2)。

2.3 PTA對CSFP患者預(yù)后發(fā)生不良事件的診斷價(jià)值

將血漿PTA納入ROC曲線圖，患者出院后隨訪期間是否發(fā)生不良心血管事件為金標(biāo)準(zhǔn)，以PTA對CSF患者預(yù)后發(fā)生不良事件的預(yù)測靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，繪制ROC曲線。其曲線下面積為0.717(95%CI0.521～0.913，P=0.033)。當(dāng)PTA為97.5%時(shí)，具有最佳預(yù)測效能，此時(shí)靈敏度為90%，特異度為45.5%(圖1)。

表1 兩組不同預(yù)后的CSF患者一般臨床資料和化驗(yàn)指標(biāo)比較

續(xù)表

CSF: coronary slow flow; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: total triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; BUA: blood uric acid; ALT: alanine aminotransferase; AST:aspartate aminotransferase; γ-GT: γ-transglutaminase; TBIL: total bilirubin; DBIL: direct bilirubin; CK: creatine kinase; CK-MB: creatine kinase MB isoenzyme; cTnT: cardiac troponin T; BNP: brain natriuretic peptide; Hcy: homocysteine; CRP: C reactive protein; RDW: red blood cell volume distribution width; PLT: platelet; TT: thrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; PT: prothrombin time; PTA:prothrombin time activity; Fg:fibrinogen; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; IVST: interventricular septal thickness; LVPw: left ventricular posterior wall; LVEF: left ventricular ejection fraction

表2 隨訪期間不良心血管事件的Cox回歸分析

TG: total triglycerides; CK-MB: creatine kinase MB isoenzyme; PTA: prothrombin time activity; Apo B: apolipoprotein B; HR: hazard ratio; CI: confidence interrval

圖1 血漿PTA預(yù)測CSF患者出院后隨訪期間是否發(fā)生不良心血管事件的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PTA in prediction of adverse events of CSF patients during follow-up

ROC: receiver operating characteristic; PTA: prothrombin time activity; CSF: coronary slow flow

2.4 不同血漿PTA患者隨訪不良事件發(fā)生率分析

血漿PTA≥97.5%，為高PTA組，共計(jì)32例；血漿PTA<97.5%為低PTA組，共計(jì)22例。采用Kaplan-Meiers生存率分析，高血漿PTA患者出院后生存率低于低血漿PTA患者(70.4%vs92.6%)。即高血漿PTA患者出院后不良事件發(fā)生率高于低血漿PTA患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.6%vs7.4%；P<0.05；圖2)。

圖2 PTA高分位組與低分位組預(yù)后比較Figure 2 Comprison of prognosis between high PTA and low PTA Cum: cumulative; PTA: prothrombin time activity. Cumulative survival in high PTA group is significantly lower than that in low PTA group (P<0.05)

3 討 論

凝血酶原是血液凝固因子之一，既往國內(nèi)外研究一致認(rèn)為PTA是判斷肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)。當(dāng)肝臟實(shí)質(zhì)受到損傷，凝血因子的含量和活動度可呈不同程度的減低，常引起出血、淤血等臨床表現(xiàn)，如維生素K缺乏、血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)、肝臟疾病、牙齦出血、鼻出血、青紫色淤痕等。凝血因子的含量和活動度增高，可見于先天性因子V增多癥、口服避孕藥、血栓栓塞性疾病、血液高凝狀態(tài)等情況。

目前CSFP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其發(fā)病機(jī)制可能與冠狀動脈微血管內(nèi)皮損傷、炎癥因子、血小板功能異常以及血液黏稠度增高有關(guān)[3-6]。既往研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病患者體內(nèi)的凝血因子較健康人偏高[7]。血栓生成、血液的高凝狀態(tài)在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用[8]。本研究通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，PTA是CSFP患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且通過Kaplan-Meiers生存率分析發(fā)現(xiàn)，住院期間低PTA的患者出院后不良事件發(fā)生率低于PTA升高的患者。可能原因包括以下幾個(gè)方面。(1)凝血系統(tǒng)的激活與血栓栓塞性疾病、心腦血管疾病及多器官功能障礙等有著密切關(guān)系，不良事件組患者常合并全身炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)的激活，兩者相互影響，共同導(dǎo)致微循環(huán)衰竭和多器官功能衰竭，而血液高凝反應(yīng)通過上調(diào)凝血物質(zhì)、下調(diào)抗凝物質(zhì)以及抑制纖維蛋白溶解來調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)[9，10]。(2)CSFP微循環(huán)不佳，循環(huán)末梢供血不足，心肌缺血缺氧，從而造成典型或不典型心絞痛癥狀發(fā)生。因此，凝血因子含量增加或活動度增高、血液處于高凝狀態(tài)、增加血栓栓塞疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能與CSFP患者出院后發(fā)生不良心血管事件有關(guān)。新近臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平與急性心肌梗死患者介入術(shù)中無復(fù)流發(fā)生密切相關(guān)[11，12]。(3)在CSFP的患者中，雖然CAG明確顯示冠狀動脈血流通暢，但血脂偏高、血液黏稠度過高仍是血液流速過慢的主要因素之一[13，14]。既往研究表明，TG升高1 mmol/L，男性和女性發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加12%和37%[15，16]。因此，CSFP患者進(jìn)行必要的血脂檢測與凝血篩查并及時(shí)預(yù)防治療，對減少不良心血管事件的發(fā)生有著重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)PTA對CSFP患者的預(yù)后存在一定的診斷價(jià)值，最佳診斷值為97.5%，當(dāng)CSFP患者PTA值高于97.5%時(shí)，治療上積極給予各種干預(yù)措施降低PTA，有助于改善患者的預(yù)后，減少心血管事件的發(fā)生。

本研究為前瞻性觀察性研究，主要關(guān)注單純CSFP患者預(yù)后生存率的危險(xiǎn)因素分析。研究顯示PTA是預(yù)測CSFP患者預(yù)后的重要標(biāo)記物，PTA升高提示CSFP患者的長期預(yù)后不良。臨床需對PTA較高的CSFP患者采取更為積極有效的診療干預(yù)，改善此類患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。由于CSFP的整體發(fā)病率偏低，本研究的樣本量有限，研究結(jié)果還需要大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察證實(shí)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Leone MC, Gori T, Fineschi M. The coronary slow flow phenomenon: a new cardiac “Y” syndrome[J]. Clin Hemorheol Microcirc, 2008, 39(1-4): 185-190. DOI: 10.3233/CH-2008-1079.

[2] Sen T. Coronary slow flow phenomenon leads to ST elevation myocardial infarction [J]. Korean Circ J, 2013, 43(3): 196-198. DOI: 10.4070/kcj.2013.43.3.196.

[3] Barakat AI. Blood flow and arterial endothelial dysfunction: Mechanisms and implications[J]. C R Phys, 2013, 14(6): 479-496. DOI: 10.1016/j.crhy.2013.05.003.

[4] Elsherbiny IA, Shoukry A, EI Tahlawi MA. Mean platelet volume and its relation to insulin resistance in non-diabetic patients with slow coronary flow [J]. J Cardiol, 2012, 59(2): 176-181. DOI: 10.1016/j.jjcc.2011.11.009.

[5] Cetin MS, Ozcan Cetin EH, Canpolat U,etal. An overlooked parameter in coronary slow flow phenomenon: whole blood viscosity[J]. Biomark Med, 2015, 9(12): 1311-1321. DOI: 10.2217/bmm.15.92.

[6] Altas Y, Kurtoglu E,Yaylak B,etal.The relationship between eosinophilia and slow coronary flow[J].Ther Clin Risk Manag, 2015, 11: 1187-1191. DOI: 10.2147/TCRM.S87761.

[7] Chan MY, Andreotti F, Becker RC. Hypercoagulable states in car-diovascular disease[J]．Circulation, 2008, 118(22): 2286-2297. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778837.

[8] Stegnar M, Vene N, Bozic M. Do haemostasis activation markers that predict cardiovascular disease exist ?[J]. Pathophysiol Haemostasis Thromb, 2003, 33(5-6): 302-308. DOI: 83818.

[9] Cheng T, Mathews K, Abrams-Ogg A,etal. The link between inflammation and coagulation：influence on the interpretation of diagnostic laboratory tests[J]. Compend Contin Educ Vet, 2011, 33(2): E1-E12.

[10] Levi M.The coagulant response in sepsis and inflammation[J]. Hamostaseologie, 2010, 30(1): 10-12,14-16.

[11] Sarli B, Akpek M, Baktir AO,etal. Impact of D-dimer level on postinterventional coronary flow and in-hospital MACE in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Herz, 2015, 40(3): 507-513. DOI: 10.1007/s00059-013-4029-2.

[12] Erkol A, Oduncu V, Turan B,etal. The value of plasma D-dimer level on admission in predicting no-reflow after primary percu-taneous coronary intervention and long-term prognosis in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction[J]. J Thromb Thrombolysis, 2014, 38(3): 339-347. DOI: 10.1007/s11239-013-1044-3.

[13] Caglar IM, Ozde C, Biyik I,etal. Association between soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 levels and coronary slow flow phenomenon [J]. Arch Med Sci, 2016, 12(1): 31-37. DOI: 10.5114/aoms.2015.51412.

[14] Jia R, Nie X, Li H,etal. Impact of attenuated plaques on TIMI grade flow and clinical outcomes of coronary artery disease patients: a systematic review and meta analysis [J]. J Thorac Dis, 2016, 8(3): 527-536. DOI: 10.21037/jtd.2016.02.51.

[15] Wan K, Zhao J, Huang H,etal. The association between trigly-cerides/high-density lipoprotein cholesterol ratio and all-cause mortality in acute coronary syndrome after coronary revascularization [J]. PLoS One,2015, 10(4): e0123521. DOI: 10.1371/journal.pone.0123521.

[16] Schwartz GG, Abt M, Bao W,etal. Fasting triglycerides predict recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndrome treated with statins[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(21): 2267-2275. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.03.544.