原發(fā)性腎病綜合征患兒血尿酸水平及其影響因素分析

黃曉芳，毛建華，沈輝君，傅海東，王晶晶

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，杭州310001；2.杭州市中醫(yī)院兒科，杭州310001）

原發(fā)性腎病綜合征患兒血尿酸水平及其影響因素分析

黃曉芳1，2，毛建華1，沈輝君1，傅海東1，王晶晶1

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，杭州310001；2.杭州市中醫(yī)院兒科，杭州310001）

目的分析原發(fā)性腎病綜合征（PNS）患兒血尿酸水平與各尿酸排泄指標(biāo)的相關(guān)性，探討PNS患兒高尿酸血癥患病的可能機(jī)制。方法回顧性分析74例PNS患兒的臨床資料，比較合并高尿酸血癥組（HUA組）與尿酸正常組（NUA組）患兒年齡、血尿酸、肌酐、尿素、胱抑素C、血甘油三酯、血膽固醇、血白蛋白、肌酐清除率、24 h尿尿酸、血尿酸/血肌酐、尿酸清除率、尿酸排泄分?jǐn)?shù)等指標(biāo)的差異，并對尿酸排泄指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果HUA組血白蛋白、尿酸排泄分?jǐn)?shù)較NUA組低（P分別為0.034），而HUA組血胱抑素C、血尿酸/血肌酐比值較NUA組高（P分別為0.038、0.001）；PNS患兒尿酸排泄分?jǐn)?shù)與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.43，P=0.016），血尿酸/血肌酐比值與血尿酸呈正相關(guān)（r=0.486，P=0.001）。結(jié)論P(yáng)NS可引起血尿酸生成增多及排泄減少；血尿酸水平與腎小管功能密切相關(guān)。

腎病綜合征；尿酸；尿酸排泄分?jǐn)?shù)；兒童

尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，尿酸生成過多和（或）排出減少均可致血清尿酸水平升高，血尿酸升高會引起一系列病理生理過程，導(dǎo)致臟器功能障礙，尤其是心臟、腎臟［1?2］。原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒科常見的腎小球疾病，臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為特點(diǎn)。高尿酸血癥（hyperuricemia， HUA）在PNS中并不少見，本研究回顧性分析74例PNS患兒的臨床資料，探討患兒血尿酸水平與各尿酸排泄指標(biāo)的相關(guān)性，分析其高尿酸血癥可能機(jī)制，為HUA防治工作提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院2015年10月至2016年2月PNS患兒，排除患有肥胖、糖尿病、心血管疾病等疾病患兒，最終入組74例（PNS組），其中男53例，女21例，年齡（6.1±3.4）歲，病程2 d～120個(gè)月，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（18.34±2.58）kg/m2。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組兒童常見腎臟疾病診治循證指南［3］。隨機(jī)選取同一時(shí)期在我院進(jìn)行健康體檢兒童116例為對照組，其中男74例，女42例，年齡為（6.3± 3.4）歲，BMI（18.11±2.61）kg/m2。PNS組與對照組性別、年齡、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

記錄所有患兒性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、血壓、有無使用利尿劑；完善各血尿標(biāo)本實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（se?rum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血胱抑素C（serum cystatin C，Csy C）、血甘油三酯（triglyceride，TG）、血膽固醇、血白蛋白（albu?min，Alb）、24 h尿尿酸（24 h urinary uric acid，24 h UUA）、24 h尿蛋白定量；計(jì)算相關(guān)指標(biāo)：血尿酸/血肌酐比值（SUA/Scr）、內(nèi)生肌酐清除率、尿酸清除率（clearance of uric acid，CUA）、尿酸排泄分?jǐn)?shù)（frac?tional excretion of uric acid，F(xiàn)EUA）等。所有患兒均在入院后清晨空腹抽血，采用尿酸酶-過氧化物酶耦聯(lián)法檢測SUA。1～12個(gè)月＞500 μmol/L，1～10歲＞320 μmol/L，11～15歲（男）＞470 μmol/L，11～15歲（女）＞350 μmol/L，15歲以上（男）＞420 μmol/L，15歲以上（女）＞357 μmol/L診斷為高尿酸血癥［4］。根據(jù)肌酐清除率矯正方程計(jì)算Ccr=U×V/P×1.73/A［V：每分鐘尿量（mL/min）=全部尿量（mL）÷（24×60）min，U：尿肌酐（μmol/L），P：血肌酐（μmol/L），A：受試者體表面積（m2）］；CUA=UUA×V/SUA［V：每分鐘尿量（mL/min）=全部尿量（mL）÷（24×60）min］；EFUA= SUA×U/（Scr×UUA），以百分?jǐn)?shù)表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PNS組與對照組的相關(guān)指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，PNS組SUA為（357.6±108.6）μmol/L，對照組SUA為（238.8±73.4）μmol/L，PNS組明顯高于對照組（P＜0.001），見表1。

表12 組患兒臨床相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1Comparison of clinical indexes between the 2 group

表12 組患兒臨床相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1Comparison of clinical indexes between the 2 group

GroupnScr（μmol/L）BUN（mmol/L）SUA（μmol/L）Csy C（mg/L）Control11643.57±11.394.47±1.42238.76±73.420.71±0.19 PNS7440.36±24.004.7±3.76357.55±108.630.84±0.48 t 1.0580.5148.2782.316 P 0.2930.609＜0.0010.023

2.2 PNS組中不同尿酸水平患兒臨床指標(biāo)比較

PNS患兒中，HUA患兒34例（46%，HUA組），其中男25例，女9例；HUA組患兒與尿酸正常者（NUA組）一般情況、生化及尿酸排泄指標(biāo)比較結(jié)果顯示，性別、年齡、BMI、血壓、激素是否敏感、有無血尿、有無使用利尿劑、是否初發(fā)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HUA組血白蛋白、尿酸排泄分?jǐn)?shù)較NUA組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HUA組血胱抑素C、血尿酸/血肌酐比值較NUA組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組間血甘油三酯、肌酐清除率、尿酸清除率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

2.3 PNS患兒中SUA與各尿酸排泄指標(biāo)相關(guān)性分析

結(jié)果顯示，PNS患兒中EFUA與SUA呈負(fù)相關(guān)（r=-0.43，P=0.016），SUA/Scr比值與SUA呈正相關(guān)（r=0.486，P=0.001），24 h UUA與SUA呈正相關(guān)（r=0.244，P=0.037）；CUA與SUA無相關(guān)（r=0.109，P=0.361）。

3 討論

尿酸是生理狀態(tài)下體內(nèi)主要的內(nèi)源性水溶性抗氧化劑之一，在應(yīng)激狀況下，其短暫升高被認(rèn)為是機(jī)體的一種保護(hù)反應(yīng)［5］，但血尿酸水平長期、慢性升高則將對機(jī)體產(chǎn)生有害作用。有研究［6］表明，SUA是腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)甚至高于尿蛋白量。而HUA主要通過促進(jìn)氧化應(yīng)激、炎性分子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮、小動脈、小管間質(zhì)的損害。PNS是兒童常見的慢性腎臟疾病，由于易反復(fù)，且部分患兒病程遷延，疾病發(fā)生發(fā)展過程中存在的并發(fā)癥可能影響著疾病的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，PNS患兒SUA明顯升高（P＜0.05），且HUA患病率達(dá)46%，與肖慧捷等［7］報(bào)道一致。

表2 PNS患兒中HUA組與NUA組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.2Comparison of clinical related indexes between HUA group and NUA group in children with PNS

表2 PNS患兒中HUA組與NUA組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.2Comparison of clinical related indexes between HUA group and NUA group in children with PNS

BMI，body mass index；ALB，albumin；TG，triglyceride；Scr，serum creatinine；Csy C，serum cystatin C；CCR，creatinine clearance；24 h UUA，24 h urinary uric acid；CUA，clearance of uric acid；FEUA，fractional excretion of uric acid.

ItemHUA group（n=34）NUA group（n=40）P Male/female25/928/120.756 Age（year）6.18±3.806.02±3.030.825 Diuretics（yes/no）10/245/350.362 SBP（mmHg）107.28±13.36106±11.340.635 DBP（mmHg）67.53±11.8466.26±9.110.581 BMI（kg/m2）18.91±2.6117.76±2.550.061 Alb（g/L）16.89±6.2020.56±8.320.034 TG（mmol/L）3.42±2.512.82±1.210.212 Scr（μmol/L）46.74±33.934.95±8.740.056 Csy C（mg/L）0.98±0.660.73±0.150.038 CCR［mL/（min·1.73m2）］108.75±40.52117.5±34.970.338 24 h UUA（μmol/L）1 855.19±970.211 547.67±639.070.207 CUA（mL/min）5.07±3.505.96±6.660.448 SUA/Scr11.11±3.148.41±2.50＜0.001 FEUA（%）6.87±3.258.74±4.360.025

目前，PNS患者出現(xiàn)HUA的機(jī)制尚不清楚，尿酸為人類嘌呤最終代謝產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)維持一個(gè)產(chǎn)生排泄的動態(tài)平衡，故而尿酸生成增多和（或）排泄減少均可引起HUA。PNS患兒一方面因大量白蛋白丟失血容量相對不足，另一方面足細(xì)胞損傷，基底膜通透性下降，以及高凝致腎內(nèi)微血栓，繼發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)亢進(jìn)等因素，最終可引起腎小球?yàn)V過率下降，尿酸排泄減少。肖慧捷、楊再波等［7?8］研究提示，腎小球?yàn)V過率下降是PNS患兒導(dǎo)致腎清除尿酸減少的主要原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，與NUA組比較HUA組Scr略高，Ccr略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HUA組患兒中Ccr＜70 mL/（min·1.73 m2）僅4例，認(rèn)為腎小球?yàn)V過率并非尿酸排泄減少的主要因素。

GHODAKE等［9］發(fā)現(xiàn)，兒童腎病綜合征患者血尿酸水平升高可能與氧化應(yīng)激、腎小管功能障礙等導(dǎo)致尿酸從腎臟排泄受抑有關(guān)；LIU等［10］對195例PNS成人患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸與腎小管間質(zhì)損害程度成正相關(guān)關(guān)系；肖慧捷等［7］以SUA/ SCR比值為腎小管間質(zhì)損傷標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)PNS患兒SUA水平與腎小管間質(zhì)損傷存在相關(guān)性。眾所周知，尿酸鹽經(jīng)腎小球?yàn)V過后又分別通過腎小管分泌前的重吸收、腎小管的主動分泌、分泌后重吸收4個(gè)過程［11］最終排泄體外，故腎小管功能障礙必然會影響尿酸排泄。在腎病綜合征的病程中，由于腎血流灌注減少、腎間質(zhì)水腫壓迫、蛋白管型阻塞等致腎小管缺血，而引起腎小管上皮細(xì)胞腫脹萎縮壞死；而過量蛋白尿、高血脂等因素刺激亦使腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷［12］。本研究發(fā)現(xiàn)HUA組較NUA組24 h UUA高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，可能為尿酸排泄量除與SUA相關(guān)外，亦受飲食、飲水量、尿量、腎小球?yàn)V過率等影響［13］。故本研究亦進(jìn)行了FEUA及CUA的分析，結(jié)果顯示CUA、FEUA HUA組均較NUA組低，其中FEUA差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且在相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)SUA與FEUA存在負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。FEUA指經(jīng)腎小球?yàn)V過的尿酸最終從尿中排出的百分率，它消除了尿量、飲食等其他混雜因素的影響，可精確反映腎小管排泄尿酸的情況。由此考慮PNS患兒腎小管功能異常引起尿酸排泄降低可能為SUA升高的主要機(jī)制。

尿酸鹽在腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)的。近期的研究顯示暴露于蛋白尿的近曲小管上皮細(xì)胞可上調(diào)亦可下調(diào)膜交換通道的編碼基因［14］。一項(xiàng)大范圍普通人群的觀察性隊(duì)列研究［15］顯示白蛋白尿與SUA存在明確相關(guān)性。在校正混雜因素后，白蛋白尿與腎小管尿酸重吸收率也呈正相關(guān)，故而白蛋白尿可能對腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)通道的編碼基因表達(dá)進(jìn)行上下調(diào)節(jié)。白蛋白是PNS患者蛋白尿中的主要成分，血液中的大量白蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過后，在近端腎小管重吸收過程中，可損傷近端腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致其變性、壞死及功能障礙，本研究顯示HUA組較NUA組患者血白蛋白濃度明顯降低（P＜0.05），提示HUA組白蛋白漏出更多，腎小管損傷也更嚴(yán)重，尿酸排泄功能抑制更明顯。

腎小球病理改變及對治療的反應(yīng)性是判斷PNS預(yù)后的重要因素，近年來越來越多的研究［16］表明HUA與多種腎小球疾病、急/慢性腎衰竭均有密切關(guān)系。HUA可能還是腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，降低SUA水平可延緩腎臟疾病的進(jìn)展［17］。本研究顯示，PNS可引起SUA生成增多及排泄減少，且SUA水平與腎小管功能密切相關(guān)，因此認(rèn)為HUA可能也是影響其預(yù)后的重要因素。在臨床工作中，應(yīng)重視這一危險(xiǎn)因素，早期認(rèn)識、及時(shí)評估SUA水平，不僅對PNS患者發(fā)生腎小管、間質(zhì)損傷具有預(yù)測作用，對及時(shí)干預(yù)，改善預(yù)后也具有重要意義。

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（編輯武玉欣）

Serum Uric Acid Level and Its Influencing Factors in Children with Primary Nephrotic Syndrome

HUANG Xiaofang1，2，MAO Jianhua1，SHEN Huijun1，F(xiàn)U Haidong1，WANG Jingjing1
（1.Department of Nephrology，The Children’s Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310001，China；2.Department of Paediatrics，Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310001，China）

ObjectiveTo explore the correlation between serum uric acid levels and uric acid excretion indexes in children with primary nephrot?ic syndrome（PNS），and to reveal the prevalence of hyperuricemia and its possible causes in PNS.MethodsThe clinical data in 74 cases of pe?diatric PNS were retrospectively analyzed.These patients were grouped as hyperuric acid（HUA）or non?hyperuric acid（NUA），and their clinical features and laboratory findings were compared between two groups，including age，serum uric acid，serum creatinine，urea，cystatin C，triglycer?ide，cholesterol，albumin，creatinine clearance rate，24 hours urine uric acid，serum uric acid/serum creatinine，uric acid clearance，and the frac?tional excretion of uric acid and other indicators of differences.In addition，a correlation analysis was carried out for the excretion of uric acid index. ResultsSeveral factors were lower in HUA group than that of NUA group，such as the serum albumin and fractional excretion of uric acid（P1= 0.034，P2=0.025）；while the serum cystatin C and serum uric acid/serum creatinine ratio（P1=0.038，P2=0.001）was higher in HUA group. The uric acid excretion was negatively correlated with serum uric acid levels in all 74 children with PNS（r=-0.43，P=0.016），and the serum uric acid/creatinine ratio was positively correlated with serum uric acid（r=0.486，P=0.001）.ConclusionBoth the increase of blood uric acid production and excretion reduction were observed in children with PNS，and the serum uric acid levels and renal tubular function is closely related.

primary nephrotic syndrome；uric acid；uric acid excretion fraction；children

R725

A

0258-4646（2017）01-0055-04

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.01.012

黃曉芳（1981-），女，主治醫(yī)師，本科.

毛建華，E-mail：maojh88@gmail.com

2016-03-28

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