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    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

    2017-04-11 07:27:27麗,何
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性亞群表型

    朱 麗,何 嵐

    (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科, 西安 710061)

    B細(xì)胞為多效性細(xì)胞,傳統(tǒng)認(rèn)為,B細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生抗體及遞呈抗原在免疫相關(guān)性疾病中發(fā)揮致病效應(yīng)。但是新近的研究發(fā)現(xiàn),B細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,其中產(chǎn)生白細(xì)胞介素10(interleukin 10,IL- 10)的B細(xì)胞能夠抑制炎癥反應(yīng),從而在自身免疫中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)功能,這種特殊的B細(xì)胞亞群被命名為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells, Bregs)。深入研究Bregs及其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)中發(fā)揮功能的作用機(jī)制,有助于了解B細(xì)胞亞群的功能,為探索SLE新的治療策略提供依據(jù),本文就Bregs的來(lái)源、表型、功能及其在SLE中的研究進(jìn)展作一綜述。

    Bregs的發(fā)現(xiàn)

    早在1974年,Katz等[1]就發(fā)現(xiàn)清除掉B細(xì)胞的脾臟細(xì)胞移植進(jìn)入天竺鼠體內(nèi)后,這些脾臟細(xì)胞不再能阻礙遲發(fā)型高敏反應(yīng)癥(delayed-type hypersensitivity,DTH)的皮膚反應(yīng),這項(xiàng)研究首次提出了B細(xì)胞在免疫反應(yīng)中具有抑制免疫應(yīng)答的作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn),DTH的皮膚反應(yīng)發(fā)生于抗體產(chǎn)生之前,進(jìn)一步說(shuō)明B細(xì)胞的抑制功能并非由抑制性抗體發(fā)揮;2002年,Mizoguchi等[2]通過(guò)腸炎模型,發(fā)現(xiàn)了一種能夠產(chǎn)生IL- 10的B細(xì)胞亞群,這種細(xì)胞亞群通過(guò)下調(diào)促炎因子IL- 1及阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的活化阻止腸道炎癥的進(jìn)展;Mizoguchi和Bhan[3]于2006年將這群具有負(fù)向調(diào)節(jié)功能的B細(xì)胞命名為“調(diào)節(jié)性B細(xì)胞”。隨后,在SLE、實(shí)驗(yàn)性自身反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)、接觸性過(guò)敏性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen induced arthritis,CIA)等免疫相關(guān)性疾病中均發(fā)現(xiàn)了Bregs的存在。

    Bregs的表型

    目前對(duì)Bregs表型的確定尚存在爭(zhēng)議,不同的研究中確定的Bregs表型不同。目前在動(dòng)物和人類研究中的表型見(jiàn)表1。Saraiva和O’Garra[11]發(fā)現(xiàn)在野生鼠和人類CD19轉(zhuǎn)基因(human CD19 transgenic,hCD19Tg)鼠脾臟中分泌IL- 10的B細(xì)胞主要為表型為CD5+CD19hi的B- 1a細(xì)胞,且這些B細(xì)胞還高表達(dá)CD1d。在人類的CD19+IL- 10+B細(xì)胞也表達(dá)高水平的CD1d,Blair等[7]發(fā)現(xiàn)表型為CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞中含有豐富的IL- 10+B細(xì)胞。而Iwata等[12]通過(guò)表型篩選發(fā)現(xiàn),無(wú)論在健康對(duì)照還是患有自身免疫性疾病的患者體內(nèi)表型為CD19+CD24hiCD27+的B細(xì)胞中IL- 10+B細(xì)胞所占的比例均最多。

    目前還未發(fā)現(xiàn)Bregs的獨(dú)特表型,在B細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段都存在能夠產(chǎn)生IL- 10的細(xì)胞亞群,其表達(dá)不同的表型。對(duì)Bregs表型的確定還有待進(jìn)一步研究。

    Bregs的功能

    Bregs主要通過(guò)分泌IL- 10、白細(xì)胞介素35(interleukin 35,IL- 35)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)發(fā)揮抗炎功能。IL- 10的抗炎作用由多種機(jī)制介導(dǎo),其在先天性免疫和獲得性免疫中均發(fā)揮重要作用。

    在先天性免疫中的作用

    Gu等[13]發(fā)現(xiàn) IL- 10能夠下調(diào)促炎因子如γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL- 17等的產(chǎn)生;隨后的研究發(fā)現(xiàn)IL- 10降低主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex Ⅱ,MHC Ⅱ)分子和共刺激分子表達(dá)[11];并抑制樹(shù)突狀細(xì)胞(dendrtic cells,DCs)遞呈抗原[14]。另外,由DCs產(chǎn)生的IL- 10對(duì)于維持Foxp3的表達(dá)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Tregs)的功能非常重要[14- 15]。

    表1 人及動(dòng)物外周血中調(diào)節(jié)性B細(xì)胞亞群的表型Table 1 Phenotype of Breg subsets in peripheral blood of human and animal

    IL- 10:白細(xì)胞介素10;TGF-β:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β;Tregs:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞; CTLA- 4:細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

    在獲得性免疫中的作用

    IL- 10改變CD4+T細(xì)胞的分化。Ding等[16]發(fā)現(xiàn)IL- 10能夠抑制Th0細(xì)胞向Th1分化而促進(jìn)其向Th2分化,從而影響Th1/Th2細(xì)胞平衡。共培養(yǎng)鼠CD1dhiCD5+B細(xì)胞和原始CD4+T細(xì)胞后,CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化減少[13]。在人類的研究中發(fā)現(xiàn),表型為CD19+CD24hiCD27+的B細(xì)胞通過(guò)分泌IL- 10阻礙單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[12]。此外,Bregs還能夠影響Tregs的形成。Tadmor等[17]發(fā)現(xiàn)和野生鼠相比,缺乏CD19+B細(xì)胞的μMT鼠的Tregs的數(shù)目明顯下降,且患有EAE的鼠病情明顯加重,由此提出B細(xì)胞具有維持Tregs穩(wěn)定的作用。隨后的研究發(fā)現(xiàn),T2-MZP Bregs可通過(guò)誘導(dǎo)CD4+CD25+Foxp3+Tregs在肺部的浸潤(rùn),從而控制過(guò)敏性氣道炎癥,抑制鼠的過(guò)敏反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性[18]。

    Bregs和SLE

    Bregs在SLE動(dòng)物模型中的研究

    Bregs首次在Palmerston north鼠中發(fā)現(xiàn),將鼠B細(xì)胞經(jīng)過(guò)CpG刺激后產(chǎn)生IL- 10的水平明顯增加。對(duì)SLE的兩種鼠模型NZB/W F1 和MRL/lpr進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),在NZB/W F1鼠12~14周時(shí),用單克隆抗體CD20單抗清除成熟B細(xì)胞能夠延長(zhǎng)NZB/W F1鼠的存活時(shí)間,并增加鼠的總體存活率;但是,在NZB/W F1 SLE鼠第4周時(shí),用CD20單克隆抗體消耗B細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致該鼠存活率的下降,同時(shí)還導(dǎo)致Tregs水平的下降[19]。這說(shuō)明B細(xì)胞除了產(chǎn)生致病作用外,還存在保護(hù)效應(yīng)。

    為了進(jìn)一步探究具有保護(hù)效應(yīng)的B細(xì)胞在SLE中的作用,比較NZB/W F1野生鼠和CD19-/-NZB/W F1鼠的患病情況,發(fā)現(xiàn)CD19-/-NZB/W F1鼠的蛋白尿增加,腎小球性腎炎增加,同時(shí)生存率下降,同時(shí)比較CD19-/-NZB/W F1鼠和NZB/W F1野生鼠中的Bregs的數(shù)目,發(fā)現(xiàn)CD19-/-NZB/W F1鼠中Bregs數(shù)目明顯減少,且表現(xiàn)在表型CD1dhiCD5+的Bregs的缺失[14]。而將野生型NZB/W F1鼠的脾臟CD1dhiCD5+B細(xì)胞轉(zhuǎn)入CD19-/-NZB/W F1鼠中后會(huì)導(dǎo)致其病情好轉(zhuǎn),同時(shí)Tregs的比例增加[20],Bregs部分通過(guò)促進(jìn)Treg生成發(fā)揮抑炎作用,這為SLE的治療提供新的提示,體外擴(kuò)增Bregs并將其導(dǎo)入患者體內(nèi)可改善病情。

    Bregs在人類SLE患者中的研究

    SLE患者體內(nèi)Bregs功能及變化:Blair等[7]發(fā)現(xiàn)在人類SLE患者的外周血中表型為CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能,在健康人群中,經(jīng)CD40刺激后,CD19+CD24hiCD38hiBregs能夠抑制CD4+T細(xì)胞促炎因子如IFN-γ、TNF-α的釋放;同樣的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)金黃色葡萄球菌cowan 1株(staphylococcus aureus cowan 1,SAC)刺激后活化的Bregs(CD19+FSChiB細(xì)胞)能夠促進(jìn)Th細(xì)胞的失能和壞死。SLE和健康對(duì)照的研究中發(fā)現(xiàn),SLE患者中的CD19+CD24hiCD38hiBregs比例低于健康對(duì)照[21],同時(shí)發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血中的Bregs并不能抑制CD4+T細(xì)胞促炎因子的釋放;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可能對(duì)CD40的刺激產(chǎn)生抵抗,從而產(chǎn)生更少的IL- 10,以至于其負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能受損;但在有腎臟受累的患者中,分泌IL- 10的Bregs水平顯著下降,并和疾病活動(dòng)度無(wú)相關(guān)性[22]。

    Yanaba等[20]在SLE患者中發(fā)現(xiàn),CD40刺激后并不能導(dǎo)致 STAT的磷酸化,從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄翻譯受損,以至于Bregs的分化擴(kuò)增受影響。但對(duì)于不同表型的Bregs在SLE中功能及數(shù)量的變化還存在爭(zhēng)議,Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者中表型為CD19+CD5+CD1dhi的Bregs的功能并未受損,且和健康對(duì)照相比,SLE患者中的CD19+CD5+CD1dhiBregs數(shù)目明顯增加,在活動(dòng)性SLE患者中的比例高于非活動(dòng)性SLE患者。

    除了以上兩種Bregs亞群,還有研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)未治療SLE患者外周血中 CD19+CD24hiCD27+Bregs水平明顯下降,且和SLE患者的疾病活動(dòng)度指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)呈反比;而經(jīng)過(guò)1年的激素及緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物作用后,CD19+CD24hiCD27+Bregs的數(shù)目明顯增加[8]。

    SLE患者Bregs和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells,pDCs)間存在相互作用,pDCs為重要的抗原遞呈細(xì)胞,以分泌Ⅰ型IFN及介導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答為主要特征。除此以外,pDCs還能夠擴(kuò)增Tregs,從而導(dǎo)致免疫耐受[24]。Bregs主要通過(guò)分泌IL- 10發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能,Zhang等[25]在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)Toll樣受體9(Toll-like receptors 9,TLR- 9)激動(dòng)劑刺激后,pDCs 促進(jìn)B細(xì)胞分泌IL- 10。Menon等[26]純化健康人外周血中的B細(xì)胞,共培養(yǎng)pDCs和B細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),其分泌IL- 10的水平是CpG單獨(dú)刺激的4倍,且分泌IL- 10的主要表型為CD24+CD38hi;但是SLE患者的pDCs并不能促進(jìn)CD24+CD38hiBregs的分化,pDCs 和CD24+CD38hiBregs之間的環(huán)路在SLE患者體內(nèi)受損。隨后的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)CD20單克隆抗體治療后,pDCs 和CD24+CD38hiBregs之間的環(huán)路又得以恢復(fù)。

    SLE患者Bregs和濾泡性T細(xì)胞間也存在相互作用, 濾泡性T輔助細(xì)胞(T follicular helper,Tfh)位于生發(fā)中心,為CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群,以分泌細(xì)胞因子IL- 21為主要特征[27],可表達(dá)趨化因子受體5(C-X-C chemokine receptor type 5,CXCR5),程序性死亡受體1(programmed death- 1, PD- 1)和可誘導(dǎo)共刺激分子(inducible costimulatory molecule,ICOS),Tfh能夠促進(jìn)B細(xì)胞分化發(fā)育為漿細(xì)胞,分泌抗體從而促進(jìn)自身免疫反應(yīng)。Yang等[23]于2014年發(fā)現(xiàn),SLE患者外周血中CD4+CXCR5+PD- 1+Tfh的水平和Bregs的水平具有非常強(qiáng)的相關(guān)性,說(shuō)明Tfh可能促進(jìn)Bregs的擴(kuò)增;進(jìn)一步驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn),將B細(xì)胞和由Tfh細(xì)胞分泌的IL- 21共培養(yǎng)后,其分泌IL- 10的水平顯著增加。

    總  結(jié)

    Bregs的發(fā)現(xiàn)及對(duì)其作用機(jī)制的研究為自身免疫性疾病的研究提供新的視角。但是對(duì)于Bregs的表型以及分化發(fā)育過(guò)程還需要深入研究。SLE 作為一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病,其發(fā)病的主要因素為自身免疫系統(tǒng)的紊亂,其中B細(xì)胞在SLE發(fā)病中起重要作用;通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制促炎因子產(chǎn)生以及抑制CD4+T細(xì)胞的增殖,Bregs對(duì)于SLE的疾病的控制起非常重要的作用;但是Bregs在SLE中的存在狀態(tài)以及與其發(fā)揮功能相關(guān)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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