系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)難治性血小板減少患者臨床特征

陳穎娟，李夢(mèng)濤，曾小峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)受累的經(jīng)典自身免疫性疾病。血液系統(tǒng)常受到攻擊，幾乎所有SLE患者在其病程某一階段有某種血細(xì)胞損傷[1- 2]。SLE并發(fā)血小板減少(systemic lupus erythematosus associated thrombocytopenia，SLE-TCP)是血液系統(tǒng)損傷最常見表現(xiàn)，常為SLE首發(fā)癥狀，是與病情進(jìn)展和結(jié)局相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3- 4]。根據(jù)1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)至少2次低于100×109/L[5]。SLE-TCP發(fā)生率約為7%～40%，但重度SLE并發(fā)難治性血小板減少(systemic lupus erythematosus associated refractory thrombocytopenia，SLE-RTCP)不足5%[6- 7]。LUMINA研究中血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L SLE患者例數(shù)少，未進(jìn)一步分層討論[8]。

SLE-TCP臨床表現(xiàn)多樣，可按不同角度分類。根據(jù)起病方式，SLE-TCP可分為急性和慢性；根據(jù)血小板減少程度，SLE-TCP可分為輕至中度[血小板計(jì)數(shù)為(50～100)×109/L]和重度(血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L)；根據(jù)受累系統(tǒng)情況，SLE-TCP可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累；根據(jù)治療效果，SLE-TCP可分為非難治和難治型。

SLE-TCP難治性定義尚無(wú)共識(shí)?！半y治性”并非初始診斷，而是基于療效的回顧性診斷。SLE-TCP具有異質(zhì)性，對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效反應(yīng)差異是治療面臨的挑戰(zhàn)[9]。部分SLE-TCP患者對(duì)治療完全反應(yīng)，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；部分SLE-TCP患者對(duì)治療不完全反應(yīng)，血小板計(jì)數(shù)維持在(50～100)×109/L；還有一小部分SLE-TCP患者即使予以強(qiáng)化治療，血小板計(jì)數(shù)仍低于50×109/L或伴有出血傾向，可歸類為SLE-RTCP。Psaila等[10]定義難治性免疫性血小板減少為經(jīng)治療(藥物或脾切除)血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L，但其認(rèn)為難治性定義如何涵蓋特定的低血小板計(jì)數(shù)、治療反應(yīng)不完全、慢性病程、伴或不伴有出血傾向幾方面仍有待討論。本研究參考免疫性血小板減少定義和結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)[11]將符合條件的患者歸類為SLE-RTCP，回顧性分析SLE-RTCP臨床特征。

對(duì)象與方法

對(duì)象

選取1998年1月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的SLE-RTCP患者35例，入選標(biāo)準(zhǔn)為：滿足1997年美國(guó)ACR修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；SLE-TCP經(jīng)規(guī)律糖皮質(zhì)激素[初始劑量≥1 mg/(kg·d)]聯(lián)合至少2種免疫抑制劑治療后，血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L持續(xù)至少6個(gè)月以上。根據(jù)SLE-RTCP首次出現(xiàn)血小板減少時(shí)的系統(tǒng)受累情況，分為孤立性血小板減少組(14例)和多系統(tǒng)受累組(21例)。

觀察指標(biāo)

包括性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)性指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評(píng)分、系統(tǒng)性紅斑狼瘡損傷指數(shù)(systemic lupus erythematosus damage index，SDI)和組間類型相互轉(zhuǎn)變。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

35例SLE-RTCP患者中，孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組均多為女性患者[14/14(100%)vs. 19/21(90.5%)，P>0.05]、年輕起病[(27.8±12.6)歲vs. (27.0±11.3)歲，P>0.05]、慢性病程[30(15～102)個(gè)月vs. 84(30～162)個(gè)月，P>0.05]、出血事件[14/14(100%)vs. 18/21(85.7%)，P>0.05]常見。但與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少出現(xiàn)早于SLE確診的發(fā)生率在孤立性血小板減少組更常見(64.3%vs. 14.3%，P=0.002)(表1)。

臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀方面，與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少為首發(fā)癥狀的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中增高(100%vs. 28.6%，P=0.000)，首發(fā)癥狀為皮膚黏膜損傷(14.3%vs. 57.1%，P=0.011)、關(guān)節(jié)炎(0%vs. 23.8%，P=0.049)的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中降低，狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、干燥綜合征和發(fā)熱等其他首發(fā)癥狀兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合1997年ACR SLE分類標(biāo)準(zhǔn)方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組表現(xiàn)為漿膜炎(7.1%vs. 38.1%，P=0.040)、關(guān)節(jié)炎(14.3%vs. 66.7%，P=0.002)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(0%vs. 38.1%,P=0.009)和抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,dsDNA)抗體陽(yáng)性(42.9%vs. 76.2%，P=0.046)減少，其他標(biāo)準(zhǔn)包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、血液系統(tǒng)病變、腎臟病變兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。累及臟器損傷方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組骨骼肌肉損傷[2/14(14.3%)vs. 15/21(71.4%)，P=0.001]減少，其他累及臟器損傷包括腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚黏膜系統(tǒng)等兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SLE-RTCP主要骨髓病變?yōu)榫藓思?xì)胞成熟障礙和巨核細(xì)胞生成減少兩種，分析骨髓象發(fā)現(xiàn)該兩種骨髓病變的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸

早期多系統(tǒng)受累組SLEDAI [5(3～12)vs. 1(1～5)，P=0.007]和SDI[0(0～1)vs. 0(0～0)，P=0.031]顯著高于孤立性血小板減少組，晚期兩組患者表現(xiàn)為低疾病活動(dòng)評(píng)分SLEDAI [5(1～8)vs. 5(1～8)，P=0.808]和損傷指數(shù)SDI [1(1～1.5)vs. 0(0～1)，P=0.088]的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病進(jìn)展過程中SLE-RTCP患者出現(xiàn)受累系統(tǒng)變化，在早期孤立性血小板減少組5/14(35.7%)進(jìn)展為多系統(tǒng)受累，多系統(tǒng)受累組1/21(4.8%)轉(zhuǎn)變?yōu)閮H血小板減少而其他系統(tǒng)臨床緩解(P=0.000)；在晚期孤立性血小板減少組2/14(14.3%)進(jìn)展為多系統(tǒng)受類型，而多系統(tǒng)受累組則20/21(95.2%)轉(zhuǎn)變?yōu)閮H血小板減少而其他系統(tǒng)臨床緩解(P=0.324)。死亡率孤立性血小板減少組為1/14(7.1%，顱內(nèi)出血)，多系統(tǒng)受累組為2/21(9.5%，感染)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1、2)。

表1　SLE-RTCP孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組臨床特征Table 1　Clinical characteristics of SLE-RTCP between isolated thrombocytopenia type and multisystem involved type

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SLE-RTCP：SLE并發(fā)難治性血小板減少；IQR:四分位間距；ACR：美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)；ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；-:未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

討　　論

SLE-RTCP發(fā)病機(jī)制尚不明確。自身免疫機(jī)制介導(dǎo)SLE-TCP從外周到中樞造血的破壞，但是中樞造血系統(tǒng)是攻擊的靶標(biāo)還是始動(dòng)因素存在爭(zhēng)議，巨核前體細(xì)胞功能受損可能與SLE-RTCP相關(guān)[12]。已知，血小板由巨核細(xì)胞脫胞質(zhì)形成，巨核細(xì)胞的數(shù)量和成熟程度影響了血小板的產(chǎn)生。SLE-RTCP臨床骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)分析提示巨核細(xì)胞成熟障礙和巨核細(xì)胞生成減少兩種表現(xiàn)。巨核細(xì)胞成熟障礙是指骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量正常或增多，顆粒巨核細(xì)胞增多，產(chǎn)板巨核細(xì)胞減少和外周血血小板減少。巨核細(xì)胞成熟障礙可能與抗血小板抗體介導(dǎo)血小板破壞、抗磷脂抗體/血栓性微血管病變介導(dǎo)血小板消耗相關(guān)[13- 15]。巨核細(xì)胞生成減少是指由于巨核細(xì)胞克隆形成受抑，導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)量減少或消失、血小板產(chǎn)生受損[16]。本研究發(fā)現(xiàn)該兩種骨髓病變的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即在首次出現(xiàn)血小板減少時(shí)，不管骨髓病變提示巨核細(xì)胞成熟障礙還是巨核細(xì)胞生成減少在早期均不能區(qū)分兩組SLE-RTCP患者。

表2　SLE-RTCP孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組病情進(jìn)展的比較Table 2　The progress of SLE-RTCP between isolated thrombocytopenia type and multisystem involved type

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)性指數(shù)；SDI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡損傷指數(shù)；SLEDAI- 1：首次出現(xiàn)血小板減少時(shí)SLEDAI；SLEDAI- 2：病情進(jìn)展到晚期SLEDAI；SDI- 1：首次出現(xiàn)血小板減少時(shí)SDI；SDI- 2：病情進(jìn)展到晚期SDI；IQR：四分位間距

SLE-TCP臨床表現(xiàn)多樣，研究顯示總體上血小板減少是與SLE病情、預(yù)后相關(guān)的主要指標(biāo)。Femandez等[9,17]報(bào)道SLE-TCP常見受累系統(tǒng)為血液、腎臟、神經(jīng)和肺。血小板減少與SLE疾病活動(dòng)度、累及臟器損傷、低補(bǔ)體血癥和死亡率相關(guān)。SLE疾病早期出現(xiàn)血小板減少提示疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性更高。Ziakas等[18]提出血小板減少是SLE患者即將出現(xiàn)臟器損傷的定量和定性指標(biāo)。之后Ziakas等[19]證實(shí)血小板減少與SLE終末期臟器損傷和死亡并無(wú)直接相關(guān)性，將其定義為具有較高死亡率的SLE亞群患者，血小板減少作為SLE主要并發(fā)癥，影響預(yù)后。但進(jìn)一步SLE-TCP分類研究結(jié)論與上述觀點(diǎn)存在差異。Ktona等[20]認(rèn)為血小板減少與疾病活動(dòng)性無(wú)直接相關(guān)性，但可作為預(yù)后指標(biāo)將SLE患者歸類為病情可能加重。Miller等[21]將SLE-TCP患者分為急性血小板減少和慢性血小板減少兩種類型，觀察到慢性類型血小板減少程度與SLEDAI評(píng)分、多系統(tǒng)損害、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后疾病的緩解并不平行，而急性類型則是平行的。急性血小板減少與SLE死亡率呈正相關(guān)，可預(yù)測(cè)患者生存率[22]。一項(xiàng)22年隨訪研究表明，約3.3% SLE患者并發(fā)計(jì)數(shù)低于50×109/L的血小板減少，重度血小板減少是增加SLE臟器損傷和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。反復(fù)血小板減少可能是與疾病活動(dòng)、治療強(qiáng)度無(wú)關(guān)的獨(dú)立表現(xiàn)[24]。而與療效相關(guān)的SLE-TCP分類研究尚缺乏，亦無(wú)SLE-RTCP臨床特征研究。

本研究通過將SLE-RTCP患者分成孤立性血小板減少組和多系統(tǒng)受累組分析SLE-RTCP臨床特征。觀察到兩組患者均以女性為主且有年輕起病、慢性病程的特點(diǎn)，這符合SLE一般特點(diǎn)。但組間比較發(fā)現(xiàn)，與多系統(tǒng)受累組相比，血小板減少出現(xiàn)早于SLE確診的發(fā)生率(64.3%vs. 14.3%，P=0.002)、血小板減少為首發(fā)癥狀的發(fā)生率(100%vs. 28.6%，P=0.000)在孤立性血小板減少組中常見，首發(fā)癥狀為皮膚黏膜損傷(14.3%vs. 57.1%，P=0.011)、關(guān)節(jié)炎(0%vs. 23.8%，P=0.049)的發(fā)生率在孤立性血小板減少組中較少見，而狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、干燥綜合征和發(fā)熱等其他首發(fā)癥狀兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合1997年ACR SLE分類標(biāo)準(zhǔn)方面[5]，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組表現(xiàn)為漿膜炎(7.1%vs. 38.1%，P=0.040)、關(guān)節(jié)炎(14.3%vs. 66.7%，P=0.002)、神經(jīng)系統(tǒng)病變(0%vs. 38.1%,P=0.009)和抗dsDNA抗體陽(yáng)性(42.9%vs. 76.2%，P=0.046)少見，其他標(biāo)準(zhǔn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病進(jìn)展方面，與多系統(tǒng)受累組相比，孤立性血小板減少組累及臟器損傷中骨骼肌肉損傷[2/14(14.3%)vs. 15/21(71.4%)，P=0.001]減少，其他累及臟器損傷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期SLE-RTCP可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累兩種類型，疾病進(jìn)展過程中SLE-RTCP患者存在受累系統(tǒng)變化，晚期兩組患者常表現(xiàn)為低疾病活動(dòng)評(píng)分SLEDAI [5(1～8)vs. 5(1～8)，P=0.808]和損傷指數(shù)SDI [0(0～1)vs. 1(1～1.5)，P=0.088]，大部分SLE-RTCP轉(zhuǎn)變表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重的血小板減少伴有低疾病活動(dòng)評(píng)分和出血征象。

迄今SLE-RTCP多基于臨床經(jīng)驗(yàn)的個(gè)體化治療，缺乏前瞻性隨機(jī)研究。通常以大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合至少2種免疫抑制(包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、長(zhǎng)春新堿、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、羥氯喹等)作為一線治療，可同時(shí)或相繼使用靜脈丙種球蛋白或脾切除。但是SLE-RTCP患者對(duì)上述強(qiáng)化治療應(yīng)答不全，血小板計(jì)數(shù)仍持續(xù)低于50×109/L，伴有低SLEDAI評(píng)分和出血征象，從常見的皮膚黏膜出血到重要臟器出血(如顱內(nèi)出血)，而血小板減少相關(guān)的出血程度則影響預(yù)后。SLE-RTCP難治亦是相對(duì)的，研究顯示利妥昔單抗介導(dǎo)的B細(xì)胞耗竭治療可能是SLE-RTCP一種有效選擇[25- 26]。關(guān)于SLE-RTCP治療仍有待探索。

綜上，SLE-RTCP早期可分為孤立性血小板減少和多系統(tǒng)受累兩種類型，但最終大部分SLE-RTCP以持續(xù)的血小板減少，伴隨低疾病活動(dòng)評(píng)分和出血傾向?yàn)橹饕卣鳌１狙芯繛樾颖净仡櫺苑治?，需擴(kuò)大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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