吡非尼酮治療結締組織病相關肺間質病變三例及文獻復習

邱明亮，姜　楠，吳嬋媛，王　遷

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科， 北京 100730)

肺臟是結締組織病(connective tissue disease，CTD)較常累及的器官，呼吸道、肺間質、肺泡、血管、胸膜及膈肌均可受累。肺間質病變(interstitial lung disease，ILD)是其重要的病變類型。結締組織病相關肺間質病變(connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD)常見的病理類型為非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、淋巴細胞性間質性肺炎及機化性肺炎等。對糖皮質激素(以下簡稱“激素”)及免疫抑制劑治療有效的CTD-ILD患者預后相對較好，生存時間更長[1]。一部分CTD-ILD患者可從激素和免疫抑制劑治療中獲益；但仍有相當比例的患者對免疫抑制治療反應欠佳，ILD持續(xù)進展，肺功能隨之進行性惡化，并最終導致呼吸衰竭，危及生命[2]。目前對于此部分患者，尚缺乏有確切證據(jù)的治療藥物。

吡非尼酮是一種新型小分子藥物，具有抗纖維化及抗炎作用。最新的2015年美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)/日本呼吸學會(Respiratory Society of Japan，JRS)/拉丁美洲胸科協(xié)會(The Latin American Thoracic Society，ALAT)關于特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的治療指南中有條件推薦應用吡非尼酮治療IPF[3]。吡非尼酮的常見不良反應為胃腸道不適及光敏性皮疹，但大多可被患者接受，很少導致用藥終止。2014年日本學者報道5例硬皮病相關ILD的患者應用吡非尼酮后肺功能獲得改善，為吡非尼酮在CTD-ILD的應用帶來希望[4]。

本文報道北京協(xié)和醫(yī)院收治的3例應用吡非尼酮治療CTD-ILD的病例資料，并對文獻中的類似病例進行匯總分析，初步探討吡非尼酮治療CTD-ILD的安全性及療效。

對象與方法

對象

收集2013年1月至2016年8月在北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科門診吡非尼酮治療CTD-ILD患者。以“吡非尼酮”“結締組織病”“系統(tǒng)性硬化癥”“多肌炎”“皮肌炎”“干燥綜合征”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“未分化結締組織病”“肺間質病變”“間質性肺炎”等為主題詞檢索CNKI、CBM、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，以“pirfenidone” “connective tissue disease” “systemic sclerosis” “Sjogren’s syndrome” “polymyositis” “dermatomyositis” “systemic lupus erythematosus” “undifferentiated connective tissue disease”等為主題詞檢索PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫，收集吡非尼酮治療CTD-ILD患者。

診斷方法

CTD診斷參照符合國際通用的風濕病協(xié)會制定的各類風濕病分類標準，包括干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)[5]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)[6]、多肌炎/皮肌炎(dermatomyositis，DM)[7- 8]、無肌病皮肌炎[9]、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)[10]等，未分化結締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)[11]參照1998年Mosca提出的分類標準。

ILD診斷[12]：有咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛及氣促等呼吸道表現(xiàn)；肺功能提示為限制性通氣功能障礙、彌散功能降低；高分辨率CT檢查顯示毛玻璃樣、網(wǎng)格樣、蜂窩樣、纖維條索狀影及囊性變等，肺活體組織檢查，病理學表現(xiàn)符合2002年ATS/ERS制定的7種病理學表現(xiàn)。

收集信息

收集臨床資料：包括性別、年齡、CTD病種、CTD病程、ILD種類、ILD病程、吸煙與否、激素和免疫抑制劑治療方案；療效評價指標：包括呼吸困難癥狀改善情況、高分辨率CT表現(xiàn)、肺功能指標[用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)%、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLco)%、肺總容量(total lung capacity，TLC)%]、病情轉歸；安全性指標：不良事件等。

統(tǒng)計學處理

使用SPSS 19.0軟件分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)(最小值，最大值)表示；分類變量采用例(百分數(shù))表示，進行描述性統(tǒng)計。

結　　果

臨床資料

除北京協(xié)和醫(yī)院吡非尼酮治療CTD-ILD的3例病例外，收集文獻報道類似病例40例，共收集病例數(shù)為43例，其中13例為病例報告，30例為開放標簽的前瞻性研究病例。其中，女性29例(67.4%)，平均年齡約為49.7歲。CTD病種主要為DM 31例(72.1%)、SSc 9例(20.9%)、SS 1例、SLE 1例、UCTD 1例。CTD病程8個月至21年不等。在影像學資料完整的12例患者中，UIP 4例(33.3%)，NSIP 8例(66.7%)。43例患者中有6例未經(jīng)過任何激素及免疫抑制劑治療，1例只接受過激素治療，其余均接受過激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療，常用免疫抑制劑分別為環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、硫唑嘌呤及雷公藤多苷片等(表1)。

療效評價

呼吸困難：本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者經(jīng)過1個月治療，其呼吸困難癥狀緩解，之后病情平穩(wěn)。而SLE-ILD經(jīng)過約19個月治療癥狀無惡化。SS-ILD患者經(jīng)過約15個月的治療癥狀緩解。Miura等[4]報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)，經(jīng)過3個月的治療，3例呼吸困難緩解，2例無變化。Udwadia等[14]報道的病例(病例11)經(jīng)過20個月的治療，患者的6 min步行距離由開始時的200 m增加至300 m。Huang等[15]報道經(jīng)過吡非尼酮3個月的治療，患者(病例12)呼吸困難癥狀改善，且治療6個月后，病情依然穩(wěn)定。

高分辨率CT表現(xiàn)：本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者經(jīng)過12個月治療，胸部高分辨率CT示雙肺間質纖維化大致穩(wěn)定，左下肺較前略有加重。而SLE-ILD經(jīng)過約17個月治療，雙肺間質病變基本穩(wěn)定。SS-ILD患者經(jīng)過約15個月的治療，雙肺間質纖維化大致穩(wěn)定，毛玻璃樣改變較前減少。Miura等[4]報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)經(jīng)過3個月的治療，2例毛玻璃樣改變緩解。Huang等[15]報道的患者(病例12)經(jīng)過吡非尼酮3個月的治療，其高分辨率CT中的網(wǎng)格影和毛玻璃影緩解，且治療6個月后，病情依然穩(wěn)定。

肺功能指標：本文病例1～3經(jīng)吡非尼酮治療后，肺功能指標(FVC%、DLco%、TLC%)惡化程度得到一定的控制。吡非尼酮治療后， Miura等[4]報道的病例(病例6～10)肺功能指標較治療前明顯改善。Udwadia等[14](病例11)、Nagai等[13](病例4～5)報道的病例肺功能指標(FVC%、DLco%、TLC%)惡化程度較前改善(表2，圖1)。

病情轉歸：Li等[17]報道的無肌病皮肌炎相關肺間質病變(clinically amyopathic dermatomyositis-associated ILD，CABM-ILD)吡非尼酮治療組(病例14～43)中，全因死亡率為36.7%，相對于對照組(51.9%)，雖無統(tǒng)計學差異，但有下降趨勢。其他病例報道，包括本文報道的病例，截至報道時，均存活且在持續(xù)隨訪中。

表1　吡非尼酮治療CTD-ILD患者的臨床資料Table 1　Clinical data of the pirfenidone treatment on patients with CTD-ILD

AZA：硫唑嘌呤；CTD：結締組織??；CsA：環(huán)孢素；CTX：環(huán)磷酰胺；GC：糖皮質激素；HCQ：羥氯喹；ILD：肺間質病變；MMF：嗎替麥考酚酯；NSIP：非特異性間質性肺炎；NK：未描述；UIP：尋常型間質性肺炎

表2　吡非尼酮治療CTD-ILD患者肺功能變化Table 2　Changes of pulmonary function of pirfenidone treatment on CTD-ILD cases

厲彥山等[16]及Li等[17]報道的病例因資料不全無法提取有效數(shù)據(jù)，不納入統(tǒng)計；隨訪時間間隔一般為平均每3個月或每6個月，但是部分隨訪時間點的數(shù)據(jù)有缺失，故將離隨訪時間點最近的數(shù)據(jù)錄入作為本次隨訪時間點的數(shù)據(jù)；來源于Miura等[4]及Nagai等[13]的數(shù)據(jù)，通過對文中所列數(shù)據(jù)進行換算得出；CTD-ILD:結締組織病相關肺間質病變；FVC%:用力肺活量占預計值%; DLco%:一氧化碳彌散量占預計值%; TLC%:肺活量占預計值%；空白代表無相關數(shù)據(jù)

圖1吡非尼酮治療CTD-ILD前后患者的肺功能指標變化

Fig1Changes of pulmonary function index of CTD-ILD cases before and after pirfenidone treatment

CTD-ILD:結締組織病相關肺間質病變；FVC%:用力肺活量占預計值%; DLco%:一氧化碳彌散量占預計值%; TLC%:肺活量占預計值%

安全性評價

本文1例患者(病例1)服用吡非尼酮后出現(xiàn)皮膚瘙癢，堅持服用后此癥狀消失。吡非尼酮加量至600 mg 3次/d時，患者出現(xiàn)腹瀉。將吡非尼酮劑量減至300 mg 3次/d，腹瀉停止，皮疹亦減輕。3例患者(病例1～3)均未出現(xiàn)光過敏等不良反應。Miura等[4]報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)中，1例在服用吡非尼酮個1個月后出現(xiàn)胃灼熱的癥狀，減量至400 mg 3次/d后緩解。Li等[17]報道的30例CABM-ILD患者(病例14～43)中，經(jīng)加用吡非尼酮治療后，30%的患者出現(xiàn)肝酶升高，13.3%的患者出現(xiàn)胃腸道反應。3例患者因為不良反應(肝酶升高、皮疹、腹瀉)而停藥。

討　　論

CTD-ILD在診斷、評估、治療策略及預后等方面，與IPF都存在顯著差異[18]。例如，PANTHER研究顯示激素、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合治療方案反而增加了IPF患者的死亡率和住院率[19]；而眾多證據(jù)顯示，對于CTD-ILD，采用激素及免疫抑制劑治療則能取得一定療效[20- 24]。因此，對于早期CTD-ILD，目前強調首先采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。但仍有相當一部分CTD-ILD患者，對免疫抑制劑治療反應欠佳，肺功能進行性惡化，甚至發(fā)生呼吸衰竭，進而死亡。這是目前CTD-ILD治療的難點。另一方面，在發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)上，CTD-ILD與IPF具有一定程度的相似性[18]。CTD在早期往往先經(jīng)歷局部組織免疫異常，導致炎癥損傷，最終將啟動進入纖維化過程，表現(xiàn)為大量致纖維化細胞因子和趨化因子如基質金屬蛋白酶、轉化生長因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)等的分泌和激活，導致成纖維細胞活化和肌纖維母細胞聚集，進而導致組織纖維化的發(fā)生[25]。

吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化學名為 5-甲基- 1苯基- 2(1H)-吡啶酮，相對分子質量 185 220，是一種新型的具有抗纖維化作用的小分子化合物。多項Ⅲ期臨床研究證實了吡非尼酮治療IPF的有效性及安全性[26- 27]，其中樣本量最大的ASCEND研究(555例)顯示：與安慰劑組相比，應用吡非尼酮組患者肺功能指標(FVC%)惡化或死亡的發(fā)生率顯著下降；合并ASCEND研究及CAPACITY研究的數(shù)據(jù)顯示，IPF患者在持續(xù)接受2年的吡非尼酮治療后，死亡風險可降低38%(P=0.051 5)[28]。因此，歐美、日本等國已經(jīng)批準吡非尼酮用于治療輕中度IPF患者。從藥理作用機制上看，吡非尼酮可以抑制TGF-β1、血小板源生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)等的表達，減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)的生成，同時可以減少細胞外基質沉積，抑制肺成纖維細胞的有絲分裂[29- 30]，阻止成纖維細胞增殖，抑制膠原纖維Ⅰ和Ⅲ的表達，并促進膠原降解。同時，吡非尼酮具有抗炎作用，降低脂多糖等前炎癥因子的表達，可直接減少脂質過氧化所產生的自由基，從而降低血管通透性，減少中性粒細胞募集和炎癥細胞聚集等，最終阻斷炎癥對纖維化的啟動作用。因此對于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療療效欠佳且肺功能進行性惡化的CTD-ILD患者，加用吡非尼酮可能使患者獲益，值得探索。

本文總結的43例CTD-ILD患者中，女性占67.4%，CTD主要為DM和SSc，ILD類型主要為UIP/NSIP。在所有病例報道中，絕大部分患者均經(jīng)過激素及免疫抑制劑治療，并加用吡非尼酮治療。在資料完整的病例報道中，部分患者的呼吸困難癥狀有一定改善，肺功能指標也有一定程度改善，高分辨率CT表現(xiàn)似有一定緩解，患者病情控制尚可。各病例療效差異的潛在影響因素可能為：(1)引起ILD的基礎CTD不同，其病理機制有差異，可能影響其治療反應；(2)患者的基礎情況差異，包括年齡、基礎肺功能差等，對于肺功能狀態(tài)嚴重低下者(如病例1)，吡非尼酮的作用可能十分有限；(3)ILD的類型不同，富細胞型NSIP對于激素及免疫抑制治療反應較好，而纖維型NSIP及UIP則相對較差[31]。綜上，吡非尼酮治療CTD-ILD似有一定療效，但尚需要根據(jù)患者具體情況個體化治療。

吡非尼酮的常見不良反應為胃腸道不適及光敏性皮疹，但很少會導致用藥終止[27]。王紅梅等[32]進行的一項關于吡非尼酮治療IPF研究的系統(tǒng)評價顯示，吡非尼酮組較安慰劑組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，但應注意光過敏的發(fā)生。本文總結的病例中，CABM-ILD患者經(jīng)治療后，出現(xiàn)一定程度肝酶升高、胃腸道反應。本文報道的3例患者中僅有1例訴有輕微胃腸道反應、皮疹，未出現(xiàn)光過敏，提示吡非尼酮用于長期治療CTD-ILD具有較好的安全性。

本文只是對現(xiàn)有病例的匯總分析，可能存在發(fā)表偏倚、數(shù)據(jù)不詳實等不足，需審慎評價目前的結果。鑒于目前缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)支持吡非尼酮在CTD-ILD的應用，需要臨床進一步積累資料，進行嚴格設計的隨機雙盲對照研究證實吡非尼酮對于CTD-ILD治療的有效性和安全性。

[1]Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of connective tissue diseases associated interstitial lung disease: a review of the published literature[J]. Curr Opin Rheumatol, 2016, 28: 236- 245.

[2]Vij R, Strek ME. Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. Chest, 2013, 143: 814- 824.

[3]Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192: e3- 19.

[4]Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease[J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2014, 31: 235- 238.

[5]Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R，et al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 554- 558.

[6]Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40: 1725.

[7]Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts)[J]. N Engl J Med, 1975, 292: 403- 407.

[8]Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts)[J]. N Engl J Med, 1975, 292: 344- 347.

[9]Sontheimer RD. Would a new name hasten the acceptance of amyopathic dermatomyositis (dermatomyositis sine myositis) as a distinctive subset within the idiopathic inflammatory dermatomyopathies spectrum of clinical illness?[J]. J Am Acad Dermatol, 2002, 46: 626- 636.

[10] van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72: 1747- 1755.

[11] Mosca M, Tavoni A, Neri R, et al. Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least 1 year[J]. Lupus, 1998, 7: 95- 100.

[12] Demedts M, Costabel U. ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J]. Eur Respir J, 2002, 19: 794- 796.

[13] Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, et al. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J]. Intern Med, 2002, 41: 1118- 1123.

[14] Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, et al. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis[J]. Lung India, 2015, 32: 50- 52.

[15] Huang H, Feng RE, Li S, et al. A case report: The efficacy of pirfenidone in a Chinese patient with progressive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: A CARE-compliant article[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95: e4113.

[16] 厲彥山,姜莉,李尊忠,等. 吡非尼酮治療皮肌炎相關肺間質病變1例報告[J]. 中國臨床醫(yī)學, 2016, 23:253- 255.

[17] Li T, Guo L, Chen Z, et al. Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 33226.

[18] Herzog EL, Mathur A, Tager AM, et al. Review: interstitial lung disease associated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis: how similar and distinct?[J]. Arthritis Rheumatol, 2014, 66: 1967- 1978.

[19] Behr J. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2012, 367: 869; author reply 870- 871.

[20] Roth M, Clements PJ, Khanna D, et al. The Scleroderma Lung Study II (SLS II) Shows That Both Oral Cyclophosphamide (CYC) and Mycophenolate Mofitil (MMF) are efficacious in treating progressive interstitial lung disease (ILD) in patients with systemic sclerosis (SSc) [abstract] [OL]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67. https://www.med.umich.edu/scleroderma/pdf/Abstracts/Oral.

[21] Toescu V, Reynolds JA, Yee CS, et al. Effects of rituximab on resistant SLE disease including lung involvement[J]. Lupus, 2009, 18:67- 73.

[22] Myers JL,Parambil JG, Lindell RM, et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren syndrome[J]. Chest, 2006, 130:1489- 1495.

[23] Cinquetti G, Gottenberg JE, Larroche C, et al. Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjogren’s syndrome: results in 78 patients of the AutoImmune and Rituximab registry[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72:1026- 1031.

[24] Brown KK, Fischer A, Du Bois RM, et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. J Rheumatol, 2013, 40:640- 646.

[25] 栗占國,張奉春,曾小峰. 風濕免疫學高級教程[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2014: 119- 120.

[26] Ebina M, Taniguchi H, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase Ⅲ clinical trial in Japan[J]. Eur Respir J, 2010,35:821- 829.

[27] King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370: 2083- 2092.

[28] Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of Pifenidone on Treatment-emergent (TE) All-cause Mortality (ACM) in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Pooled Data Analysis from ASCEND AND CAPACITY. Oral presentation at ERS 2015[J]. Eur Respir J, 2016, 46: OA4490.

[29] Mukae H, Hisatomi K, Sakamoto N, et al. Pirfenidone inhibits TGF-β1-induced over-expression of collagen type Ⅰ and heat shock protein 47 in A549 cells[J]. BMC Pulm Med, 2012,13:24.

[30] Liu X, Shi Q, Bai Y, et al.Invitroeffects of pirfenidone on cardiac fibroblasts:proliferation,myofibroblast differentiation, migration and cytokine secretion[J]. PLoS One,2011,6:28134.

[31] de Lauretis A, Veeraraghavan S, Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ?[J]. Chron Respir Dis, 2011, 8: 53- 82.

[32] 王紅梅,楊佳丹,蒙龍,等. 吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化療效與安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國藥房, 2016, 27:345- 348.