空氣中粒徑小于等于10微米顆粒物對成人哮喘患者肺功能的影響

王　俊，徐文帥，吳秀秀，高楠楠，田欣倫，張騰越，李　偉，黃靖婧，李　雪，徐凱峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，北京 100730)

目前已經(jīng)有較多研究證實了空氣細顆粒物污染對健康人以及哮喘患者肺功能的影響?？諝馕廴疚飳】党扇朔喂δ苡绊懙难芯恳蚤L期影響的研究居多。長期暴露于空氣顆粒物粒徑≤10 μm(particulate matter ≤ 10 μm in aerodynamic diameter，PM10)和2.5 μm(particulate matter ≤ 2.5 μm in aerodynamic diameter，PM2.5)、二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)、二氧化硫(sulfur dioxide,SO2)可導(dǎo)致第一秒用力呼出氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1) 和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)下降，其中以PM10可導(dǎo)致FEV1和FVC下降的證據(jù)更一致[1- 5]；此外也有研究發(fā)現(xiàn)PM2.5、NO2、臭氧(ozone,O3)等空氣污染物對健康成人FEV1、FVC有短期負性影響[6]。對健康兒童的長期研究發(fā)現(xiàn)， PM2.5、NO2、一氧化碳(carbon monoxide, CO)與兒童FEV1的下降有關(guān)[7- 9]，而在部分男童中，NO2、CO還可導(dǎo)致FVC的下降[9]。荷蘭的PATY研究[7]、歐洲的ESCAPE研究[10]以及希臘的研究[11]均沒有發(fā)現(xiàn)PM10對健康兒童肺功能的影響。

哮喘作為一種可逆性氣流受限疾病，肺功能可能更容易受到空氣污染的影響。對哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)，長期PM2.5 暴露可導(dǎo)致FEV1和FVC的下降[12]；長期CO和NO2暴露則導(dǎo)致一秒率(FEV1/FVC)的下降，長期PM10暴露導(dǎo)致呼氣峰流速(peak expiratory flow, PEF)的下降[13- 14]；O3可使女童的肺功能受損[15]；PM2.5、NO2的短期暴露可導(dǎo)致FEV1的下降[16- 18]。在一些成人哮喘研究中發(fā)現(xiàn)，PM2.5的短期暴露可導(dǎo)致FEV1和FVC下降[19- 20]；短期NO2的升高則與哮喘患者FEV1的下降有關(guān)[21]。然而，另一些研究結(jié)果顯示，空氣污染物對哮喘患者的肺功能沒有影響[22- 24]。

進入體內(nèi)的PM10由于顆粒物粒徑相對較大，主要沉積于鼻咽部，但也可以吸入肺內(nèi)。在成人哮喘中，關(guān)于PM10暴露對哮喘患者肺功能影響的證據(jù)相對缺乏。部分研究提示前一日的PM10暴露與肺功能的短期改變無關(guān)[23- 24]。本研究旨在探索在空氣污染物高水平暴露地區(qū)， PM10暴露是否會對成人哮喘患者肺通氣功能產(chǎn)生影響。

對象與方法

研究對象

本研究招募于2016年1至10月在北京協(xié)和醫(yī)院門診就診的哮喘受試者17例，均為北京地區(qū)常住居民。研究方案獲北京協(xié)和醫(yī)院臨床研究倫理委員會審核批準，入選受試者均簽署知情同意書。

研究方法

每位受試者在入組基線、3個月、6個月均進行一次肺功能通氣以及可逆試驗檢查，比較前后兩次檢查肺功能指標的變化。其中3個月、6個月的肺功能檢測時間在預(yù)定日前后2周內(nèi)完成。受試者須至少完成基線、3個月的2次肺功能檢查。本研究中8例受試者完成基線、3個月2次肺功能檢查，9例受試者完成入組基線、3個月、6個月3次肺功能檢查。在研究期間，共完成26例次肺功能變化值比較(n=26)。受試者的入組基線評估包括年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、肺功能、性別、學(xué)歷、吸煙史、是否使用哮喘基礎(chǔ)控制藥物(吸入糖皮質(zhì)激素及長效支氣管擴張劑)、是否并發(fā)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)等信息(表1)。

肺量儀的操作及取值標準遵照美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society,ATS)和歐洲呼吸協(xié)會(European Respiratory Society,ERS)肺功能指南共識[25]。本研究選擇FlowScreen?或JAEGER肺功能儀，并對兩者的測量數(shù)據(jù)一致性進行了確認。肺功能指標包括舒張前FEV1占預(yù)計值的百分比(pre-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second expressed as percent predicted,Pre FEV1%)、舒張前FVC占預(yù)計值的百分比(pre-bronchodilator forced vital capacity expressed as percent predicted,Pre FVC%)、舒張前一秒率(Pre FEV1/FVC)以及相應(yīng)的舒張試驗后的數(shù)值(Post FEV1%，Post FVC%，Post FEV1/FVC)等6個指標。將前次肺功能定義為肺功能1，后次肺功能定義為肺功能2。設(shè)定肺功能變化值為3個月期間后次肺功能較前次肺功能的變化值。6項指標的變化值分別設(shè)定為ΔPre FEV1%、ΔPre FVC%、ΔPre FEV1/FVC、ΔPost FEV1%、ΔPost FVC%、ΔPost FEV1/FVC。

表1　入組受試者基本情況與臨床特征Table 1　Basic information and clinical features of participants

PM10：空氣中粒徑≤10 μm細顆粒物； BMI:體質(zhì)量指數(shù); FEV1%：1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比；ICS:吸入糖皮質(zhì)激素; LABA:長效β受體激動劑; COPD：慢性阻塞性肺疾病

受試者的環(huán)境數(shù)據(jù)PM10來自中國環(huán)保局發(fā)布的北京市空氣質(zhì)量監(jiān)測數(shù)據(jù)，采集每日均值。根據(jù)每個受試者家庭住址，選取距離最近的監(jiān)測站的空氣質(zhì)量數(shù)據(jù)作為個體暴露數(shù)據(jù)。對兩次肺功能間隔日期之間的每日環(huán)境數(shù)據(jù)取均值，定義為PM10均值，作為受試者該時間段內(nèi)的個體PM10暴露水平。

為了了解不同PM10暴露水平下哮喘患者肺功能的變化，對每3個月的肺功能變化數(shù)據(jù)進一步進行分析。以PM10暴露水平的中位數(shù)為界，分為PM10相對較高暴露組(n=13)和PM10相對暴露較低組(n=13)，比較兩組肺功能指標變化之間的差異。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

PM10相對較高暴露組與PM10相對較低暴露組年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、性別、是否使用糖皮質(zhì)激素、并發(fā)COPD、學(xué)歷、吸煙等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。在觀察期間，有2例患者在非訪視窗內(nèi)各發(fā)生過1次急性加重，其余受試者均未發(fā)生急性加重，病情穩(wěn)定且哮喘基礎(chǔ)控制藥物沒有發(fā)生變化。

PM10暴露中位數(shù)為84.50 g/m3。PM10相對較高暴露組和PM10相對較低暴露組的PM10平均濃度分別為(98.00±10.99) g/m3、(79.23±6.30) g/m3(P<0.001)。 PM10相對較高暴露組與相對較低暴露組相比，Pre FEV1%的平均變化值(P=0.005)、Pre FEV1/FVC的平均變化值(P=0.016)下降更明顯。Post FEV1%、Post FEV1/FVC在PM10相對較高暴露組也下降更多，而Post FVC%的變化值在兩組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

討　　論

空氣細顆粒物對哮喘的影響受到越來越多的重視。本研究發(fā)現(xiàn)，PM10暴露3個月對肺通氣功能產(chǎn)生負面影響，暴露濃度越高，肺功能下降越顯著。本研究提示持續(xù)的環(huán)境空氣質(zhì)量對哮喘患者的肺功能有較大的影響。

分組ΔPreFEV1%(%)ΔPreFVC%(%)ΔPreFEV1/FVC(%)ΔPostFEV1%(%)ΔPostFVC%(%)ΔPostFEV1/FVC(%)PM10(g/m3)PM10相對較高暴露組(n=13)-6 96±10 49-4 62±8 83-3 79±7 92-4 07±5 72-2 65±6 74-2 85±5 1498 00±10 99PM10相對較低暴露組(n=13)　4 32±12 02　2 63±13 49　2 22±5 38　7 61±12 66　0 28±13 58　7 79±7 9379 23±6 30t值-3 055-1 786-2 580-2 592-0 592-3 3715 341P值0 0050 0870 0160 0040 5630 020<0 001

PM10：空氣中粒徑≤10 μm細顆粒物；ΔPre FEV1%：后次舒張前FEV1%較前次的變化值；ΔPre FVC%：后次舒張前FVC%較前次的變化值；ΔPre FEV1/FVC：后次舒張前FEV1/FVC較前次的變化值；ΔPost FEV1%：后次舒張后FEV1%較前次的變化值；ΔPost FVC%：后次舒張后FVC%較前次的變化值；ΔPost FEV1/FVC：后次舒張后FEV1/FVC較前次的變化值

PM10對健康成人的肺功能產(chǎn)生影響。瑞士SAPALDIA長期研究發(fā)現(xiàn)，PM10可導(dǎo)致健康成人FVC的下降[2]。歐洲的ESCAPE研究也發(fā)現(xiàn)，健康成人PM10暴露升高，F(xiàn)EV1和FVC下降[4]。英國的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)了PM10對FEV1的影響[5]。

PM10對兒童或成人哮喘的肺功能也有影響。英國的研究提示PM10可導(dǎo)致哮喘兒童的PEF下降[26]，早期妊娠PM10暴露對PEF有負性影響[13]。一個有關(guān)哮喘兒童的Meta分析提示，PM10對哮喘癥狀的發(fā)生有強烈的證據(jù)，對咳嗽和PEF的影響則相對較小[27]。

在成人哮喘研究中，PM10濃度的增加可引起PEF變異率增加[28]。有關(guān)PM10對哮喘患者肺功能長期影響的研究，以對PEF的負性影響證據(jù)居多，對FEV1、FVC、FEV1/ FVC等影響的研究比較缺乏。有研究提示前一日的PM10暴露并不與當日肺功能的短期改變相關(guān)[23- 24]。

本研究證實了3個月PM10暴露均值對哮喘患者的肺功能會產(chǎn)生負性影響。需要將PM10和PM2.5均納入哮喘的管理和治療，繼續(xù)探尋PM10和PM2.5加重哮喘肺功能下降的機制，尋找預(yù)防和治療的有效方法。

本研究的缺陷是樣本量(n=26)較少， 環(huán)境數(shù)據(jù)采用距離患者家庭較近的監(jiān)測點數(shù)據(jù)，還不能完全反映受試者的真實暴露，包括住所、工作單位及活動軌跡更加個性化的空氣質(zhì)量暴露數(shù)據(jù)。作為一項探索性研究，期待更大樣本量以及環(huán)境暴露推算更為準確的研究來量化空氣細顆粒物污染暴露，包括PM10和PM2.5對哮喘患者肺功能的影響，從而為哮喘的防治從空氣細顆粒物暴露的角度提出新的建議。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在3個月的觀察時間段內(nèi)，相對較高PM10暴露較相對較低PM10暴露受試者肺功能Pre FEV1%、Pre FEV1/FVC、Post FEV1%、Post FEV1/FVC等指標出現(xiàn)顯著下降；Pre FVC%、Post FVC%等指標雖然沒有出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，但平均水平有下降的趨勢。PM10 的長期暴露對成年哮喘患者的肺通氣功能產(chǎn)生負面健康效應(yīng)，需要引起足夠的重視。

[1]Rice MB, Ljungman PL, Wilker EH, et al. Long-term exposure to traffic emissions and fine particulate matter and lung function decline in the Framingham heart study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191: 656- 664.

[2]Kunzli N, Ackermann-Liebrich U, Brandli O, et al. Clinically “small” effects of air pollution on FVC have a large public health impact. Swiss Study on Air Pollution and Lung Disease in Adults (SAPALDIA)-team[J]. Eur Respir J, 2000, 15: 131- 136.

[3]Ackermann-Liebrich U, Leuenberger P, Schwartz J, et al. Lung function and long term exposure to air pollutants in Switzerland. Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA) Team[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 155: 122- 129.

[4]Adam M, Schikowski T, Carsin AE, et al. Adult lung function and long-term air pollution exposure. ESCAPE: a multicentre cohort study and meta-analysis[J]. Eur Respir J, 2015, 45: 38- 50.

[5]Forbes LJ, Kapetanakis V, Rudnicka AR, et al. Chronic exposure to outdoor air pollution and lung function in adults[J]. Thorax, 2009, 64: 657- 663.

[6]Rice MB, Ljungman PL, Wilker EH, et al. Short-term exposure to air pollution and lung function in the Framingham Heart Study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188: 1351- 1357.

[7]Gehring U, Gruzieva O, Agius RM, et al. Air pollution exposure and lung function in children: the ESCAPE project[J]. Environ Health Perspect, 2013, 121: 1357- 1364.

[8]Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, et al. The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age[J]. N Engl J Med, 2004, 351: 1057- 1067.

[9]Lee YL, Wang WH, Lu CW, et al. Effects of ambient air pollution on pulmonary function among schoolchildren[J]. Int J Hyg Environ Health, 2011, 214: 369- 375.

[10] Hoek G, Pattenden S, Willers S, et al. PM10, and children’s respiratory symptoms and lung function in the PATY study[J]. Eur Respir J, 2012, 40: 538- 547.

[11] Spyratos D, Sioutas C, Tsiotsios A, et al. Effects of particulate air pollution on nasal and lung function development among Greek children: a 19-year cohort study[J]. Int J Environ Health Res, 2015, 25: 480- 489.

[12] Koenig JQ, Larson TV, Hanley QS, et al. Pulmonary function changes in children associated with fine particulate matter[J]. Environ Res, 1993, 63: 26- 38.

[13] Mortimer K, Neugebauer R, Lurmann F, et al. Air pollution and pulmonary function in asthmatic children: effects of prenatal and lifetime exposures[J]. Epidemiology, 2008, 19: 550- 557; discussion 561- 562.

[14] Fuertes E, Bracher J, Flexeder C, et al. Long-term air pollution exposure and lung function in 15 year-old adolescents living in an urban and rural area in Germany: The GINIplus and LISAplus cohorts[J]. Int J Hyg Environ Health, 2015, 218: 656- 665.

[15] Altug H, Gaga EO, Dogeroglu T, et al. Effects of air pollution on lung function and symptoms of asthma, rhinitis and eczema in primary school children[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2013, 20: 6455- 6467.

[16] Delfino RJ, Staimer N, Tjoa T, et al. Personal and ambient air pollution exposures and lung function decrements in children with asthma[J]. Environ Health Perspect, 2008, 116: 550- 558.

[17] Allen RW, Mar T, Koenig J, et al. Changes in lung function and airway inflammation among asthmatic children residing in a woodsmoke-impacted urban area[J]. Inhal Toxicol, 2008, 20: 423- 433.

[18] Trenga CA, Sullivan JH, Schildcrout JS, et al. Effect of particulate air pollution on lung function in adult and pediatric subjects in a Seattle panel study[J]. Chest, 2006, 129: 1614- 1622.

[19] Mccreanor J, Cullinan P, Nieuwenhuijsen MJ, et al. Respiratory effects of exposure to diesel traffic in persons with asthma[J]. N Engl J Med, 2007, 357: 2348- 2358.

[20] Balmes JR, Cisternas M, Quinlan PJ, et al. Annual average ambient particulate matter exposure estimates, measured home particulate matter, and hair nicotine are associated with respiratory outcomes in adults with asthma[J]. Environ Res, 2014, 129: 1- 10.

[21] Lagorio S, Forastiere F, Pistelli R, et al. Air pollution and lung function among susceptible adult subjects: a panel study[J]. Environ Health, 2006, 5: 11.

[22] Penttinen P, Timonen KL, Tiittanen P, et al. Number concentration and size of particles in urban air: effects on spirometric lung function in adult asthmatic subjects[J]. Environ Health Perspect, 2001, 109: 319- 323.

[23] De Hartog JJ, Ayres JG, Karakatsani A, et al. Lung function and indicators of exposure to indoor and outdoor particulate matter among asthma and COPD patients[J]. Occup Environ Med, 2010, 67: 2- 10.

[24] Maestrelli P, Canova C, Scapellato ML, et al. Personal exposure to particulate matter is associated with worse health perception in adult asthma[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2011, 21: 120- 128.

[25] Miller MR, Crapo R, Hankinson J, et al. General considerations for lung function testing[J]. Eur Respir J, 2005, 26: 153- 161.

[26] Peacock JL, Symonds P, Jackson P, et al. Acute effects of winter air pollution on respiratory function in schoolchildren in southern England[J]. Occup Environ Med, 2003, 60: 82- 89.

[27] Weinmayr G, Romeo E, De Sario M, et al. Short-term effects of PM10 and NO2on respiratory health among children with asthma or asthma-like symptoms: a systematic review and meta-analysis[J]. Environ Health Perspect, 2010, 118: 449- 457.

[28] Park JW, Lim YH, Kyung SY, et al. Effects of ambient particulate matter on peak expiratory flow rates and respiratory symptoms of asthmatics during Asian dust periods in Korea[J]. Respirology, 2005, 10: 470- 476.