川芎揮發(fā)油的化學成分與藥理活性研究進展

杜旌暢++謝曉芳++熊亮++孫晨

[摘要]川芎揮發(fā)油是由中藥川芎經(jīng)蒸餾或萃取獲得的低極性、揮發(fā)性組分，是川芎的主要藥效成分。川芎揮發(fā)油主要含有苯酞、烯萜醇與脂肪酸類化合物，不同產(chǎn)地及提取工藝獲得的川芎揮發(fā)油含量與成分不同，藥效也有差異。研究發(fā)現(xiàn)，川芎揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、改善血管功能、保護神經(jīng)細胞、解熱等藥理作用，同時川芎揮發(fā)油毒性較低，在臨床應用方面具有很好的開發(fā)利用價值。目前，川芎揮發(fā)油研究成果豐碩，但存在評價標準不統(tǒng)一，藥理學與藥物化學研究結合不夠緊密的問題，建立權威的質量評價標準、對活性成分進行更加深入的研究，是解決其進一步開發(fā)利用的關鍵所在。該文綜述近年來國內外對川芎揮發(fā)油化學成分與藥理活性的研究進展，為進一步研究與開發(fā)川芎揮發(fā)油提供參考。

[關鍵詞]川芎揮發(fā)油； 化學成分； 藥理作用

Research progress of chemical constituents and pharmacological activities of

essential oil of Ligusticum chuanxiong

DU Jingchang1，2， XIE Xiaofang1，2， XIONG Liang1，2， SUN Chen1，2， PENG Cheng1，2*

（1College of Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China；

2 State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese

Medicine Resources， Ministry of Education， Chengdu 610075， China）

[Abstract]Essential oil is the low polar and volatile components distilled or extracted from Ligusticum chuanxiong， the dry root of perennial herb L chuanxiong， which has proven to be one of the main biological active ingredients of L chuanxiong Studies suggested that essential oil of L chuanxiong mainly contains phthalide， terpene alcohols and fatty acids compounds Different regions or varied extraction technology had influences on the type and contents of compound in essential oil of L chuanxiong and the total yield efficiency of essential oil， while the differences among the distribution of compounds leads to the variant pharmacological function of essential oil of L chuanxiong Researches confirmed that essential oil of L chuanxiong has kinds of pharmacological activities such as sedation， analgesia， improve function of blood vessels， protected nerve cells and feverreducing， all these benefits were verified by experiment studies in vivo and some of which were used as therapies in treating migraine， the underlining mechanisms include antiinflammation， apoptosis pathway and studies found that essential oil of L chuanxiong possessed very low acute and chronic toxicity at the same time， revealed its great value of development and utilization in clinical applications Recent studies light some problems such as lack of quality standards and the research of relationship between efficacy and material The key to apply the usage of essential oil of L chuanxiong locate in its substantial basis research， the establishment of the quality standards and the joint research institute， more study should work on these fields

[Key words]essential oil of Ligusticum chuanxiong； chemical constituents； pharmacological activities

doi：10.4268/cjcmm20162306

中藥川芎是傘形科藁本屬多年生草本川芎Ligusticum chuanxiong的干燥根莖，性溫，味辛，歸肝經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)，有活血行氣、祛風止痛之功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品，稱其“主中風入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，金創(chuàng)，婦女閉血無子”，《名醫(yī)別錄》載其可治療“心腹堅痛，中惡，卒急腫痛，脅風痛……齒根出血……”，《藥性論》補入“活腰腳軟弱，半身不遂，主胞衣不出”，足見其入藥歷史悠久，臨床應用廣泛。川芎揮發(fā)油被認為是川芎藥效的重要物質基礎，針對提取、化學成分、藥理作用等方面的研究日漸深入，目前尤以成都中醫(yī)藥大學獲政府支持課題研究成果顯著。

1川芎揮發(fā)油化學成分研究

11川芎揮發(fā)油的主要成分對川芎揮發(fā)油化學成分系統(tǒng)研究顯示[1]，川芎揮發(fā)油中含有苯酞、烯萜醇、脂肪酸類化合物。藁本內酯、丁基苯酞（3）、丁烯基酞內酯（4）等苯酞類化合物和α蒎烯（15）、胡蘿卜烯醇（17）等烯萜、烯醇類化合物在川芎揮發(fā)油中含量相對較高且穩(wěn)定，可作為川芎揮發(fā)油指紋圖譜的指標成分[2]。吳琦等[3]運用氣相色譜質譜法（GCMS）技術分析國家中藥材基地產(chǎn)川芎揮發(fā)油成分，共檢測出142個色譜峰，鑒定出其中62個化合物（含量占揮發(fā)油總質量的8736%），主要成分為苯酞類化合物及其衍生物，含量相對高的8個苯酞類化合物分別為丁烯基酞內酯4， 5二氫3α丁基苯酞（5）、4， 5二氫3β丁基苯酞（6）、Z藁本內酯（1）、E藁本內酯（2）、3， 1′二羥基3丁基苯酞（7）、4， 5二氫3， 1′二羥基3丁基苯酞（8）和4， 5二氫3， 1′二羥基3戊基苯酞（9），占揮發(fā)油總質量的4345%。石世學等[4]分析都江堰產(chǎn)川芎揮發(fā)油化學成分，認為可選擇峰面積相對較大且批間含量相對穩(wěn)定的7個苯酞類化合物與1個烯醇構成為川芎揮發(fā)油指紋圖譜，分別為匙葉桉油烯醇（13）、丁基苯酞（3）、丁烯基酞內酯（4）、蛇床內酯（10）、新蛇床內酯（11）、洋川芎內酯與藁本內酯。劉洪玲等[5]分析川芎揮發(fā)油認為，川芎揮發(fā)油中主要的化合物α蒎烯、胡蘿卜烯醇、川芎內酯、藁本內酯與棕櫚酸（16），即2種烯醇類化合物、2種苯酞類化合物與1個脂肪酸可構成川芎揮發(fā)油的指紋圖譜。川芎揮發(fā)油中主要化學成分見圖1。

12不同產(chǎn)地川芎揮發(fā)油成分及含量比較研究四川為中藥川芎主產(chǎn)地，國內多地均有引進種植，不同產(chǎn)地川芎藥材品質各異，其揮發(fā)油含量、化學成分構成及各成分比重亦有明顯差異。鐘鳳林等[6]研究比較四川灌縣（現(xiàn)為都江堰市）、上海南匯（現(xiàn)劃入浦東新區(qū)）、云南麗江、江西九州（九江）、甘肅華亭及莊浪各產(chǎn)地川芎揮發(fā)油發(fā)現(xiàn)，灌縣川芎揮發(fā)油含量最高、南匯川芎揮發(fā)油含量則相對較低，其他幾地種植的川芎揮發(fā)油含量居于兩者之間；南匯與麗江種植的川芎與灌縣川芎相比，化學組成較為相似，但灌縣川芎揮發(fā)油中松油烯4醇、丁基苯酞與3亞丁基苯酞的含量均高于引種地川芎揮發(fā)油中對應化合物的含量；甘肅引植品西芎，其γ松油烯、龍腦烯及松油烯4醇含量明顯低于灌縣川芎，而3亞丁基苯酞與蛇床內酯含量則高于灌縣川芎；撫芎作為川芎的栽培變種其揮發(fā)油中不含蛇床內酯，γ松油烯、松油烯4醇、β欖香烯、對聚傘花素α醇的含量也均低于灌縣川芎，但4戊基1，3環(huán)二己烯和β水芹烯的含量則高于灌縣川芎。劉圓[7]比較奶芎、山川芎與川芎揮發(fā)油的異同，發(fā)現(xiàn)3種藥材揮發(fā)油成分基本相似，但所含揮發(fā)油量存在明顯差異，以川芎揮發(fā)油含量最高、奶芎最低，而川芎中藁本內酯、蛇床內酯含量高于奶芎和山川芎。王楠等[8]運用全二維氣相色譜飛行時間質譜法分析四川省內不同產(chǎn)地川芎揮發(fā)油發(fā)現(xiàn)，彭州、都江堰、新都與崇州四地川芎揮發(fā)油組分所含烯萜、烯醇類化合物和苯酞類化合物的相對含量有差異。不同產(chǎn)地川芎揮發(fā)油藥效有所不同，冉霞[9]比較了新都、彭山、敖平和都江堰四地川芎揮發(fā)油對體外瘢痕成纖維細胞的作用，發(fā)現(xiàn)新都地區(qū)川芎揮發(fā)油對細胞的生長抑制能力最強；進一步分析其成分，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)川芎揮發(fā)油中含量最高的成分為藁本內酯，占總揮發(fā)油比值為5498%。

13不同工藝提取川芎揮發(fā)油比較研究提取川芎揮發(fā)油常用方法有水蒸氣蒸餾法、超臨界流體萃取法、有機溶劑萃取法等，不同方法提取會影響川芎揮發(fā)油收集率與收集成分。水蒸氣蒸餾法工藝成本較低，適合大規(guī)模提取，但會造成一些成分的丟失或破壞，如LIG在光照、高溫等條件下易發(fā)生異構[10]；萃取法對于不易揮發(fā)的化合物提取能力更強，且相對水蒸氣蒸餾法具有提取時間更短、收率更高的優(yōu)勢[11]，但成本較高，且小分子揮發(fā)性化合物容易隨萃取溶液蒸發(fā)而丟失[12]。汪洋[13]比較水蒸氣蒸餾法、中性乙醇提取法與超臨界流體CO2萃取法，發(fā)現(xiàn)超臨界流體CO2萃取法提取川芎揮發(fā)油所得組分更多；3種方法提取揮發(fā)油單成分及含量有差異，α蒎烯、1丙基戊酮是水蒸氣蒸餾法特有的獲得化合物，油酸是中性乙醇提取法特有的獲得化合物，水蒸氣蒸餾法獲得的丁基苯酞與藁本內酯占總揮發(fā)油的比例相對更高。劉曉芬等[14]將不同溶劑提取川芎揮發(fā)油與水蒸氣蒸餾法比較，發(fā)現(xiàn)單純石油醚、乙醚與正己烷提取法所獲得川芎揮發(fā)油得率較水蒸氣蒸餾法低，但溶劑提取法所獲得的揮發(fā)油中川芎內酯含量及藁本內酯與丁基苯酞的相對含量顯著升高。提取工藝的不同對川芎揮發(fā)油藥效也有影響，冉霞[9]比較了水蒸氣蒸餾法與CO2萃取法獲得川芎揮發(fā)油對體外瘢痕成纖維細胞的抑制能力，發(fā)現(xiàn)前者抑制能力更強。

14川芎揮發(fā)油穩(wěn)定性研究川芎揮發(fā)油相對密度與水相近，功能基團主要有酚類、羰基類、內酯類、不飽和酯類等化合物[15]。內酯類化合物如藁本內酯和丁基苯肽的研究相對較多，是川芎揮發(fā)油中最主要的成分[3]，二者在化學結構上屬同分異構體，藥理作用廣泛[1619]，是川芎揮發(fā)油中主要的有效成分。對揮發(fā)油質量評價指標主要以內酯類化合物含量測定，或藁本內酯含量測定為主[2022]。研究藁本內酯在揮發(fā)油中的狀況，可以很大程度上代表揮發(fā)油的穩(wěn)定性。由于川芎揮發(fā)油化學性質不穩(wěn)定，隨著儲存時間變長，其中化合物含量會產(chǎn)生一定變化，某些化合物也存在相互轉化[23]，以至于在一定程度上制約了川芎揮發(fā)油的研究。近年來，川芎揮發(fā)油保存工藝研究有了顯著發(fā)展，不同外界因素對川芎揮發(fā)油中藁本內酯降解的影響發(fā)現(xiàn)，光降解、水解、氧化是導致川芎揮發(fā)油中藁本內酯降解的主要因素，運用合適的共溶劑、添加適量的抗氧化劑、維持pH并防止光照可大幅延長藁本內酯的儲存時間，其在揮發(fā)油中最長儲存時間可達177年[24]。

2川芎揮發(fā)油藥理作用研究

川芎揮發(fā)油具有解熱、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、改善血流變、保護神經(jīng)細胞、抗炎、降壓等多種藥效作用[25]，可參與調節(jié)多種細胞內外信號通路。

21鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用川芎揮發(fā)油可提高熱板法小鼠痛閾值、降低醋酸致小鼠扭體反應的扭體發(fā)生次數(shù)，同時可降低正常小鼠自主活動頻率，延長戊巴比妥誘導的小鼠睡眠時間以及增加閾下劑量小鼠進入睡眠的比例；在硝酸甘油偏頭痛動物模型中，對腦組織中的cfos基因表達、血漿中的降鈣素相關基因肽（CGRP）分泌具有抑制作用，并增加血漿中的5羥色胺（5HT）含量[26]。川芎揮發(fā)油也具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的能力，與布洛芬同時經(jīng)皮給藥，可促進布洛芬的吸收，加強布洛芬對痛經(jīng)小鼠疼痛的抑制作用，降低小鼠血清中一氧化氮（NO）的含量[27]。川芎揮發(fā)油經(jīng)鼻腔給藥可提高小鼠痛閾值、縮短其睡眠潛伏期，并延長睡眠時間[28]。研究川芎油軟膠囊（有效成分為川芎揮發(fā)油）治療偏頭痛發(fā)現(xiàn)，對臨床偏頭痛患者給予川芎油軟膠囊治療2月，可顯著緩解偏頭痛患者頭痛程度，縮短疼痛持續(xù)時間[29]；崔占舉[30]認為，川芎油軟膠囊通過提高患者的痛閾值，降低外周血內皮素（ET）、5HT的含量，降低血漿黏度，抑制血小板聚集，改善局部血液循環(huán)達到治療偏頭痛的效果；李斌[31]報道，用川芎油軟膠囊治療偏頭痛急性期發(fā)作患者45例，與32例安慰劑療法對照，結果顯示其止痛效果起效時間在2 h以上。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛模型大鼠對川芎提取物中川芎內酯I和川芎內酯H的吸收高于正常大鼠，提示該2種化合物可能是川芎揮發(fā)油治療偏頭痛的重要物質[32]；藁本內酯對5HT1D受體[33]、5HT7受體[34]和TRPA1受體[35]有生物活性，這些都可能是川芎揮發(fā)油治療偏頭痛的藥效基礎。

22改善血流變、降低血壓對腎上腺素致氣滯血瘀模型大鼠，川芎揮發(fā)油灌胃預給藥可明顯降低動物全血黏度、血漿濃度、紅細胞比容和纖維蛋白原濃度；另外，對十二指腸局部給予腎上腺素致腸系膜微循環(huán)障礙模型大鼠，川芎揮發(fā)油灌胃預給藥可使動物腸系膜微動、靜脈血液流速增加，微動、靜脈管徑擴大，血管痙攣時間縮短[36]。川芎揮發(fā)油對低切應力環(huán)境體外培養(yǎng)的牛血管內皮細胞的內皮型一氧化氮合酶（eNOS）具有促進作用，可使其上升至高切應力水平下的正常表達水平，認為該現(xiàn)象表明川芎揮發(fā)油具有一定的維持血管穩(wěn)定性的作用[37]。陳德森等[38]研究超臨界萃取川芎揮發(fā)油對正常大鼠股動脈血壓的影響，發(fā)現(xiàn)其可劑量依賴性地降低大鼠股動脈收縮壓、舒張壓和平均動脈壓，單次給藥藥效持續(xù)4 h以上。苯酞類化合物是川芎揮發(fā)油調節(jié)心血管功能的主要活性成分[3941]，Chen C等[42]利用LARS和LASSO算法初步篩選出川芎揮發(fā)油中調節(jié)血管活性相關成分13個，其中多屬于苯酞與烯萜醇類化合物；而苯酞類化合物中藁本內酯可劑量依賴性緩解Ang Ⅱ引起的心肌細胞肥大，降低p53，Bax和Bcl2的表達[43]，還可通過抑制電壓門控Ca2+通道和受體依賴性Ca2+通道以舒張血管[44]。

23保護神經(jīng)細胞用川芎揮發(fā)油軟膠囊預防性給藥，可明顯改善大腦中動脈閉塞（MCAO）致急性腦缺血損傷大鼠的神經(jīng)學評分[45]；低劑量川芎揮發(fā)油可延長體外培養(yǎng)大鼠原代神經(jīng)元細胞存活時間，同時可降低MACO大鼠腦梗塞比例，升高谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）的含量[46]。川芎揮發(fā)油對MACO大鼠的神經(jīng)保護作用與抗氧化、抗炎作用有關[4748]。Guo J[49]基于藁本內酯含量考察了川芎揮發(fā)油在正常大鼠腦部的含量變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)口給藥方式可使川芎揮發(fā)油快速分布于大鼠腦部，這從物質基礎的角度說明了川芎揮發(fā)油對神經(jīng)細胞的作用能力。作為川芎揮發(fā)油中的主要成分，藁本內酯可通GABAα受體[50]對抗低鉀對神經(jīng)細胞的損傷，也可過干預細胞自噬[51]，調節(jié)Rho GTPases信號通路[52]、MAPK信號通路[53]、NFκB與TLR4/Prx6等信號通路[5455]發(fā)揮抗凋亡作用；丁基苯肽則可通過調節(jié)Akt，STAT3信號通路[5657] 、Keap1Nrf2/ARE途徑[58]、線粒體凋亡途徑和MAPK通路[59]、NFκB信號通路[60]等多個通道，從而發(fā)揮抗神經(jīng)細胞凋亡、抗腦缺氧、增強認知能力等作用。目前，丁基苯肽已成功開發(fā)為治療腦血栓的國家級一類新藥，臨床治療神經(jīng)脫髓鞘、急性缺血性中風有良好療效[6163]。

24解熱作用川芎揮發(fā)油可降低內毒素致家兔發(fā)熱模型和啤酒花致大鼠發(fā)熱模型的動物體溫，使血清內生性致熱原白介素1β（IL1β）、白介素6（IL6）的含量降低，中樞發(fā)熱介質前列腺素E2（PGE2）和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量降低，同時使動物下丘腦多巴胺（DA）、5HT含量增加而5羥吲哚乙酸（5HIAA）含量減少，去甲腎上腺素（NE）含量不變[64]，認為川芎揮發(fā)油解熱作用與調節(jié)致熱因子和中樞神經(jīng)遞質有關。研究證實，藁本內酯對PXR受體具有生物活性[65]，這可能是川芎揮發(fā)油具有抗炎能力的藥效基礎。

25其他作用川芎揮發(fā)油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3/9（caspase3/9）含量、降低轉化生長因子β1（TGFβ1）與基質金屬蛋白酶1（MMP1）含量，誘導瘢痕成纖維細胞凋亡、減少膠原蛋白生成，緩解兔耳瘢痕模型瘢痕的形成[6667]；川芎揮發(fā)油能降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）含量，升高心肌細胞TGFβ1 mRNA表達[68]；川芎揮發(fā)油可上調細胞周期蛋白D1、下調p21的DNA表達，通過清除自由基抗紫外線對大鼠皮膚成纖維細胞與NIH3T3細胞的損傷[69]。川芎揮發(fā)油中苯酞類化合物具有抑制子宮收縮的活性[70]，藁本內酯和丁基苯酞可提高毛癬菌屬對酮康唑和伊曲康唑的敏感性[16]。

3川芎揮發(fā)油毒理學研究

川芎揮發(fā)油在高劑量下對動物有一定毒性。川芎揮發(fā)油灌胃小鼠的半數(shù)致死量（LD50）為723 g·kg-1，腹腔注射給藥的LD50為225 g·kg-1，分別近似于臨床用量的14 606，5 091倍；0115 g·kg-1劑量下川芎揮發(fā)油對家兔皮膚有輕微刺激作用，但高至1 g·kg-1的揮發(fā)油在豚鼠皮膚過敏試驗中未觀察到陽性結果[71]。川芎揮發(fā)油軟膠囊囊芯物灌胃小鼠、大鼠的LD50分別為1 59492，2 11524 mg·kg-1；大鼠灌胃給予川芎揮發(fā)油軟膠囊100～1 000 mg·kg-1連續(xù)28 d，安全劑量為300 mg·kg-1，毒性劑量為1 000 mg·kg-1，主要毒性表現(xiàn)為大鼠攝食量降低、體重增長減緩以及血清尿素氮升高[72]。

4小結與展望

《中華本草》載，川芎性狀以“油性大、香氣濃者為佳”；現(xiàn)代藥理學研究認為川芎揮發(fā)油是川芎的重要藥效部位。川芎揮發(fā)油在藥材中含量高，易于制備獲取且具有廣泛的藥理活性，其開發(fā)潛力巨大。近年川芎揮發(fā)油的研究揭示了川芎揮發(fā)油的主要成分，發(fā)現(xiàn)了川芎揮發(fā)油中主要成分的協(xié)同抗真菌活性，確認了川芎揮發(fā)油對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，開發(fā)出了以川芎揮發(fā)油中獲得的單體為有效成分的藥物，川芎揮發(fā)油的毒理學指標進行了評價，取得了較為豐碩的研究進展；而川芎揮發(fā)油穩(wěn)定性的研究，對提升川芎揮發(fā)油儲存時間、進一步開發(fā)利用其藥效價值更是具有重要意義。通過比較川芎不同產(chǎn)地與揮發(fā)油提取工藝表明：不同產(chǎn)地川芎揮發(fā)油在抑制成纖維細胞生長上存在差異；不同提取工藝獲得的川芎揮發(fā)油生物學活性不同。通過對川芎揮發(fā)油中重要化合物的定量檢測，初步建立了川芎揮發(fā)油的評價體系。川芎善治各種疼痛，活血行氣功效明顯；川芎揮發(fā)油作為川芎重要有效部位，在血管功能調控方面作用顯著，故可作為今后的重點研究方向。目前，川芎揮發(fā)油藥理研究與臨床應用的理論指導之間尚未完全對接，質量評價體系不完善，藥理學與藥物化學研究結合不夠緊密，這制約了川芎揮發(fā)油的深度開發(fā)利用。建立權威的質量評價標準，對活性成分進行更加深入的研究，有助于進一步利用川芎揮發(fā)油這一自然資源，造福人類健康。

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[責任編輯馬超一]