Nrf2—NF—κB通路軸及表觀遺傳學(xué)調(diào)控與中藥

翟春梅+賈博宇+王知斌+懷雪+馬智超+田振坤+孟永海

[摘要]糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，也是一種終身性疾病，發(fā)病率高、危害大。如何預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥已成為世界各國藥學(xué)研究者面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)和艱巨任務(wù)。2型糖尿病致病機(jī)制尚不完全明確，氧化應(yīng)激、Nfr2NFκB信號軸及相關(guān)表觀遺傳基因改變與2型糖尿病存在密切的聯(lián)系，已成為探究其發(fā)病機(jī)制、作用機(jī)制和藥物篩選的關(guān)鍵熱點(diǎn)和有效途徑之一。中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)治療消渴癥（糖尿?。v史悠久而常有奇效。中藥及天然藥物以其毒副作用小、作用溫和持久、具有綜合治療作用、可延緩并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)，受到醫(yī)藥學(xué)界越來越多的關(guān)注。在此背景下，從中藥及天然植物中篩選、發(fā)現(xiàn)安全有效的新型抗糖尿病藥物，以滿足臨床個(gè)性化治療方案及藥物多樣化的需求，已成為治療糖尿病藥物研究的必然發(fā)展趨勢。然而，究竟是具有哪些成分起到降血糖作用？其降血糖的機(jī)制又是什么？該文系統(tǒng)總結(jié)了現(xiàn)階段各國研究者對調(diào)控Nrf2NFκB通路軸關(guān)鍵蛋白、mRNA及表觀遺傳基因與治療2型糖尿病的相關(guān)研究成果，及中藥及天然藥物（成分）治療2型糖尿病的作用機(jī)制等現(xiàn)狀，希望能為從中藥及天然藥物中發(fā)現(xiàn)治療糖尿病創(chuàng)新藥物提供一定的研究思路。

[關(guān)鍵詞] Nrf2NFκB； 表觀遺傳學(xué)； 中藥； 2型糖尿病

Nrf2NFκB pathway axes， epigenetic regulation

and traditional Chinese medicine （natural medicine）

to treat type 2 diabetes

ZHAI Chunmei， JIA Boyu， WANG Zhibin， HUAI Xue， MA Zhichao， TIAN Zhenkun， MENG Yonghai*

（Key Laboratory of Chinese Materia Medica （Ministry of Education）， Heilongjiang

University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

[Abstract]Diabetes mellitus is a characterized by high blood sugar metabolic disease， is a lifelong disease with a high incidence of major hazards Prevention and treatment of diabetes and its complications has become a serious challenge and arduous task facing the world pharmaceutical researchers Oxidative stress， Nfr2NFκB signaling axis related epigenomic genes have the apparent close relationship with type 2 diabetes，those have become one of the key focus and effective way to explore its pathogenesis， mechanism and drug screening This paper systematically summarizes the current stage research regulating the key proteins， mRNA about Nrf2NFκB axis pathway and epigenomics for treatment of type 2 diabetes and the mechanism of traditional Chinese medicine and natural medicine （component） in the treatment of type 2 diabetes， hoping to provide some innovative research ideas for finding new drugs of the treatment of diabetes from traditional Chinese medicine and natural medicine

[Key words]Nrf2NFκB signaling axis； epigenetics； traditional Chinese medicine； type 2 diabetes

doi：10.4268/cjcmm20162304

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，也是一種終身性疾病。2015年國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）公布的新數(shù)據(jù)[1]顯示，2015年糖尿病醫(yī)療保健支出總額為6 730億美元；全球有415億糖尿病成年患者，318億人存在患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，全球1/3的糖尿病患者來自中國，成年人群中糖尿病前期（IGT）患病率為501%。其中2型糖尿?。╰ype two diabetes mellitus， T2DM）的發(fā)病率約占總發(fā)病率的90%以上，危害程度最大，可導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙[2]。因此，如何預(yù)防和治療T2DM及其并發(fā)癥已成為世界各國藥學(xué)研究者面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)和艱巨任務(wù)。

1調(diào)控Nrf2NFκB通路軸與表觀遺傳基因在治療糖尿病中的研究進(jìn)展

T2DM致病機(jī)制尚不完全明確，主要由遺傳因素和環(huán)境因素共同引起，其病理生理特征主要為胰島素分泌缺陷和肝臟、肌肉及脂肪組織中的胰島素抵抗，這些病理生理異常將導(dǎo)致葡萄糖代謝失衡，血糖升高[2]。目前，糖尿病情況下存在明顯的氧化應(yīng)激（oxidative stress， OS）反應(yīng)增強(qiáng)已成為共識，合理解釋了氧化應(yīng)激與各類糖尿病血管并發(fā)癥的內(nèi)在聯(lián)系，被認(rèn)為是研究糖尿病及并發(fā)癥的一個(gè)突破性進(jìn)展[3]。反應(yīng)性氧化物（reactive oxidative species，ROS）可直接損傷胰島β細(xì)胞，抑制細(xì)胞功能，促進(jìn)其凋亡[2]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島素分泌水平降低、空腹及餐后血糖增高，產(chǎn)生胰島素抵抗。胰島素抵抗會致葡萄糖和游離脂肪酸清除減慢，促進(jìn)脂肪細(xì)胞大量分泌TNFα和IL6等細(xì)胞因子，又進(jìn)一步加重胰島素抵抗[2]。因此，有效抑制機(jī)體ROS的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是治療T2DM及并發(fā)癥的關(guān)鍵[3]。

NFκB是一類參與一系列基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵性核轉(zhuǎn)錄因子，參與了體內(nèi)的炎癥、免疫、細(xì)胞凋亡等疾病的發(fā)生發(fā)展過程。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致外周細(xì)胞內(nèi)NFκB通路激活[4]。NFκB激活后能調(diào)控一系列基因的表達(dá)，其中包括炎癥細(xì)胞因子如IL1β，IL6，TNFα；趨化因子如MCP1；炎性酶如COX2，iNOS等，而這些受NFκB調(diào)控的炎癥因子會加速胰島β細(xì)胞凋亡、使外周細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗，在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[5]。2004年Michael Karin教授在Nature子刊《Nature Reviews Drug Discovery》中提出NFκB and the signalling pathways that regulate its activity have become a focal point for intense drug discovery and development efforts。因此，通過包括調(diào)控蛋白，mRNA，DNA在內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)抑制NFκB活化，是預(yù)防和治療糖尿病重要的研究方向之一[6]。

Nrf2ARE通路為體內(nèi)最大的抗氧化應(yīng)激體系，核因子NFE2相關(guān)因子Nrf2是抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的激活因子，是機(jī)體細(xì)胞抗氧化普遍的調(diào)控子，是機(jī)體防御ROS的基礎(chǔ)。當(dāng)受到來源于ROS攻擊后，Nrf2從Keap1中解離，與靶基因中的ARE序列結(jié)合，啟動下游抗氧化蛋白的轉(zhuǎn)錄、激活機(jī)體細(xì)胞抗自身抗氧化應(yīng)激的能力，抑制氧化應(yīng)激發(fā)生，達(dá)到機(jī)體平衡[7]。有研究表明小分子激活劑如bardoxolone methyl等可直接激活Nrf2信號通路，啟動細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶如CAT，SOD，GPx及GSH，HO1等非酶性的抗氧化分子，抑制氧化應(yīng)激作用來減緩或阻止糖尿病的發(fā)生[8]，dihydroCDDOtrifluoroethyl amide （三萜類衍生物）能夠修飾Keapl第151位的半胱氨酸，穩(wěn)定Nrf2蛋白，促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)位，從而激活Nrf2的轉(zhuǎn)錄功能[9]。另外，Nrf2ARE通路的啟動可有效抑制NFκB的活化，有研究表明Nrf2能通過抑制前炎癥基因，抑制TNFα，iNOS和COX2等的表達(dá)。其中HO1可明顯抑制TNFα活性，抑制NFκB通路啟動子IKKβ的磷酸化，從而抑制炎癥的發(fā)生[10]。NFκB也可以反作用抑制Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，抑制HO1的表達(dá)[10]。綜上，調(diào)控Nrf2NFκB信號軸是一種預(yù)防和治療2型糖尿病的有效療法。

隨著2003年10月人類表觀基因組計(jì)劃的正式實(shí)施，表觀遺傳學(xué)研究已經(jīng)成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。表觀遺傳變異 （epigenetic variation） 是指在基因的DNA 序列沒有發(fā)生改變的情況下， 基因功能發(fā)生了可遺傳的變化， 并最終導(dǎo)致了表型的變化 [1112]。表觀遺傳基因的改變與T2DM的發(fā)生和發(fā)展存在密切的聯(lián)系[1314]。Ling報(bào)道胰島β細(xì)胞DNA 甲基化改變引起糖尿病相關(guān)基因PPARGC1A的表達(dá)異常[1516]。Chakrabarti等[17]研究表明組蛋白修飾參與胰島素基因表達(dá)的調(diào)控。 Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?，影響到胰島素信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Manish[19]研究表明組蛋白甲基化調(diào)節(jié)劑能抑制/減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變。Norlin[20]報(bào)道MTPN蛋白可作為 NFκB的轉(zhuǎn)錄因子，miR375 可能作用于 MTPN后，其水平改變可能導(dǎo)致 NFκB活性改變。據(jù)統(tǒng)計(jì)2015年至少12種與糖尿病和肥胖有關(guān)的表觀基因調(diào)節(jié)劑（epigenetic modifier），如組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTis） 已經(jīng)進(jìn)入市場或在臨床試驗(yàn)階段，與之直接相關(guān)的研究論文已達(dá)1 172篇[13，21]。顯然，糖尿病與miRNA，DNA 甲基化及組蛋白乙酰化修飾等表觀遺傳基因異常相關(guān)，而Nrf2NFκB信號軸相關(guān)蛋白的表達(dá)也必然與之存在一定的聯(lián)系。

Tony Kong[14]研究表明氧化應(yīng)激（ROS）、KeapNfr2NFκB信號軸及相關(guān)表觀遺傳基因與T2DM存在非常密切的聯(lián)系，并系統(tǒng)總結(jié)了近20年來中藥及天然藥物成分對T2DM及癌癥等疾病表觀遺傳基因作用的研究成果[22]，如槲皮素[23]為去甲基化的基因p16INK4a啟動子；芹菜素[24]為去甲基化Nrf2激活劑，能抑制DNMTs和HDACs的表達(dá)；EGCG[25]為去甲基化WIF1激活劑，抑制HDAC1，MeCP2和DNMT1表達(dá)等；Genistein[26]可抑制DNA甲基化及DNMT活性，促進(jìn)組蛋白修飾等。因此，考察藥物對細(xì)胞Nrf2ARE和NFκB信號通路的蛋白、mRNA及表觀遺傳基因的調(diào)控研究，已成為探究其作用機(jī)制和藥物篩選的關(guān)鍵熱點(diǎn)和有效途徑之一，也必將為創(chuàng)新防治策略和闡釋糖尿病的發(fā)病機(jī)制帶來新的思路和機(jī)遇（圖1）。

2治療2型糖尿病的臨床主要藥物及中藥（天然藥物）降血糖活性成分研究進(jìn)展

隨著人們對糖尿病病理病因的深入了解，現(xiàn)已針對T2DM不同的病理機(jī)制開發(fā)出多種降糖藥物，并已在臨床中使用，主要有胰島素、化學(xué)合成藥物和中草藥（天然藥物）三大類[27]。除胰島素外，目前臨床常用的治療T2DM化學(xué)合成藥物[2]主要有：①促進(jìn)胰島素分泌的藥物；②胰島素增敏藥物；③影響糖吸收的藥物主要有雙胍類和α葡萄糖苷酶抑制劑等3種類型。這些臨床常用經(jīng)典的降糖藥物應(yīng)用廣泛、作用明顯，為糖尿病患者解除了病痛，然而這些化學(xué)藥品及生物藥品均存在較為明顯不良反應(yīng)。如磺脲類藥物均能引起低血糖，還可引起胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)[23]；胰島素增敏類藥物通常會產(chǎn)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，血紅蛋白異常等嚴(yán)重的不良反應(yīng)；雙胍類和α葡萄糖苷酶抑制劑類藥物已報(bào)道有氨基轉(zhuǎn)移酶升高反應(yīng)，甚至出現(xiàn)肝壞死[28]。近年來對中藥及天然藥物降糖成分的篩選及作用機(jī)制的研究進(jìn)展迅速，目前發(fā)現(xiàn)具有降血糖作用的成分主要有多糖、皂苷、萜類、酚酸、生物堿、多肽和氨基酸等[29]。大量研究明確表明皂苷、酚酸及黃酮等天然成分主要是通過對Nrf2ARE和NFκB信號通路的調(diào)控，來激活體內(nèi)抗氧化機(jī)制、抑制炎癥的發(fā)生，從而起到治療糖尿病的作用[27，3036]，而這些天然成分是否通過調(diào)節(jié)表觀基因的表達(dá)而產(chǎn)生影響，值得深入研究。

如Solanum anguivi Lam 果實(shí)中總皂苷可明顯降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血糖水平，降低總膽固醇（TC）、總甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）水平，顯示出非常強(qiáng)的抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可明顯清除機(jī)體多余自由基，增強(qiáng)SOD，CAT等抗氧化酶活性[3738]。Celosia argentea葉中黃酮及皂苷類成分及蕁麻（nettle）水提取物中酚類化合物均顯示出非常強(qiáng)的增強(qiáng)機(jī)體抗氧化酶、清除自由基等活性[39]。對刺五加、知母、楤木、天冬、黃芪、麥冬、人參、三七、遠(yuǎn)志、玉竹、茯苓等11種治療糖尿病傳統(tǒng)中藥進(jìn)行了抗氧化活性和糖基化反應(yīng)形成的抑制作用研究，結(jié)果顯示這些中藥抗糖尿病活性都與其皂苷類成分的抗氧化和抗糖基化有關(guān)，其中以刺五加和楤木尤為顯著[40]。Hibiscus rosasinensis L花瓣中酚類成分可通過調(diào)節(jié)NFκB，P38MAPK，AKT，PI3K，Nrf2等蛋白mRNA的表達(dá)來起到抑制氧化應(yīng)激[30]。糖尿病性神經(jīng)病模型中蘆丁可通過增加H2S和Nrf2水平降血糖、抑制神經(jīng)炎癥、激活機(jī)體抗氧化體系。三七總皂苷不僅可以降低糖尿病模型大鼠血糖、脂質(zhì)，而且增加SOD，BMP7，SIRT1蛋白表達(dá)，抑制PAI1，MDA蛋白表達(dá)，抑制TGFβ1和MCP1轉(zhuǎn)錄，也可以逆轉(zhuǎn)高糖引起的NFκB p65乙?；痆31]。中藥刺五加中主要活性成分刺五加苷E可增加2型糖尿病小鼠模型胰島素靈敏度，保護(hù)胰島α和β細(xì)胞損傷，促進(jìn)糖酵解和抑制葡萄糖異生[41]；紫丁香苷也可以通過增加葡萄糖的利用降低STZ糖尿病大鼠血糖值[42]。刺五加葉總皂苷在降血糖、血脂的同時(shí)能顯著提高SOD活性，體現(xiàn)出良好的治療糖尿病活性[4348]等。

3調(diào)控Nrf2NFκB通路軸與表觀遺傳基因與中藥及天然藥物治療2型糖尿病

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)治療消渴癥（糖尿?。v史悠久而常有奇效，始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·奇病論》，名為消渴。中醫(yī)常以“三消”分證論治，“上消”清熱潤肺、生津止渴，常以《麥門冬湯》療之；“中消”清肺瀉火、養(yǎng)陰增液，常以《白虎加人參湯》療之；“下消”滋陰補(bǔ)腎、生津止渴，常以《六味地黃丸》療之。若以“氣血陰陽”分證論治，又可分為“陰虛燥熱”、“氣陰兩虛”、“陰陽兩虛”、“瘀血內(nèi)阻”等證型，分有不同藥方對癥實(shí)治。常用于治療消渴癥的中藥達(dá)百余種，還有大量的民間藥膳療法。中藥及天然藥物以其毒副作用小、作用溫和持久、具有綜合治療作用、可延緩并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)，受到醫(yī)藥學(xué)界越來越多的關(guān)注。在此背景下，從中藥及天然植物中篩選、發(fā)現(xiàn)安全有效的新型抗糖尿病藥物，以滿足臨床個(gè)性化治療方案及藥物多樣化的需求，已成為治療糖尿病藥物研究的必然發(fā)展趨勢。

古人的臨床經(jīng)驗(yàn)和前人的研究基礎(chǔ)均已明確中藥的良好的降血糖作用。但究竟是具有哪些成分起到降血糖作用？其降血糖的機(jī)制又是什么？是否通過調(diào)控DNA甲基化等表觀遺傳基因進(jìn)而調(diào)節(jié)Nrf2NFκB通路軸來預(yù)防或治療糖尿病呢？

因此，從中藥有效組分和成分入手，利用體內(nèi)動物模型和體外細(xì)胞模型，明確藥效部位（成分）的作用特點(diǎn)；重點(diǎn)考察對組織、細(xì)胞的Nrf2通路中γGCS，Nrf2，HO1等以及NFκB通路中的IL6， IL1β， iNOS， TNFα， COX2等關(guān)鍵蛋白和mRNA的調(diào)控作用。利用表觀遺傳學(xué)技術(shù)手段，研究中藥對胰島β細(xì)胞的DNA甲基化和組蛋白甲基化（乙?；┨卣?，探索其與調(diào)控Nrf2NFκB軸關(guān)鍵蛋白和mRNA的相關(guān)性，通過微觀（DNA，mRNA，Protein）與宏觀（動物模型）闡釋中藥的作用機(jī)制。

從整體動物、離體組織、細(xì)胞和分子水平不同層面，對中藥治療2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行研究，其意義如下。

第一、將表觀遺傳學(xué)手段用于中藥抗糖尿病藥效物質(zhì)及作用機(jī)制研究，為天然藥物防治糖尿病提供了新的研究思路與方案。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪等，特別是核酸氧化性損傷的人類疾病。在慢性的炎癥細(xì)胞中，額外分泌的大量氧自由基和氮自由基需要更多的具有免疫活性的細(xì)胞從而導(dǎo)致上述中氧化應(yīng)激的發(fā)生。如果炎癥和氧化應(yīng)激中的相關(guān)性被放大，會產(chǎn)生過多的氧自由基和氮自由基，使得細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、脂肪、核酸被氧化的更加嚴(yán)重。尤其是要利用表觀基因手段驗(yàn)證和闡明中藥中的活性成分在炎癥和氧化應(yīng)激中的作用。

第二、通過系統(tǒng)的化學(xué)和藥效學(xué)、作用機(jī)制研究，可闡明中藥治療糖尿病的內(nèi)涵，明確有效成分，從實(shí)驗(yàn)科學(xué)角度提供抗糖尿病中藥的臨床使用依據(jù)。通過中藥及成分對糖尿病的治療和機(jī)制探討，利用Nrf2NFκB通路軸研究分子表觀遺傳學(xué)變化思路，尋找新穎的降糖天然藥物和產(chǎn)物。另外，也將對治療糖尿病的中藥提取物及其活性成分表觀基因?qū)W作用機(jī)制帶來更加新穎的理解，并提供一定的示范作用。通過中藥抗糖尿病有效成分和機(jī)制等深入研究，將發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特而重要應(yīng)用價(jià)值的活性成分，為天然藥物化學(xué)等自然科學(xué)增添新的內(nèi)容。

第三、中藥及天然藥物防治糖尿病作用明顯，且應(yīng)用歷史悠久。以Nrf2NFκB通路軸及表觀遺傳學(xué)為切入點(diǎn)，可為篩選和研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型降糖藥物，充分利用中藥豐富的天然植物資源提供重要的科學(xué)依據(jù)和應(yīng)用價(jià)值。

總之，通過Nrf2NFκB通路軸的研究可以開辟通過表觀基因調(diào)控治療糖尿病的新思路，為中藥對糖尿病的預(yù)防提供理論依據(jù)，還可研制出療效好、毒副作用小、復(fù)發(fā)率低、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗糖尿病的中藥創(chuàng)新產(chǎn)品提供不可或缺的科學(xué)依據(jù)，進(jìn)而造福廣大的人民群眾，提高人類的健康和衛(wèi)生水平。

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[責(zé)任編輯馬超一]