中藥活性成分治療非酒精性脂肪肝作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

潘雨亭+許方圓+于希忠+尚文斌

[摘要]非酒精性脂肪肝是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。近年來中藥治療非酒精性脂肪肝的研究越來越多，研究結(jié)果表明中藥活性成分治療非酒精性脂肪肝的作用機(jī)制與其激活A(yù)MPK信號通路，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)PPARγ活性和表達(dá)，抗氧化應(yīng)激，抗炎，調(diào)節(jié)腸道菌群等有關(guān)。該文將歸納總結(jié)近年來中藥治療非酒精性脂肪肝的作用靶點(diǎn)，為今后非酒精性脂肪肝的中醫(yī)藥治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]非酒精性脂肪肝； 活性成分； 作用靶點(diǎn)

[Abstract]Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） is a kind of metabolic liver injury， which is closely associated with insulin resistance and genetic susceptibility Traditional Chinese herbs used in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease are widely investigated in recent years A series of recent studies show that the effects of the active components in traditional Chinese herbs on NAFLD are associated with activating AMPK signaling pathway， improving insulin resistance， modulating the activity and expression of peroxisome proliferatoractivated receptor γ， antioxidant and antiinflammatory activities and regulating intestinal flora In this review， the potential therapeutic targets of the active components from traditional Chinese herbs for NAFLD would be summarized to provide a new thought for further research and clinical treatment of nonalcoholic fatty liver disease

[Key words]nonalcoholic fatty liver disease； active components； therapeutic targets

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前非酒精性脂肪肝的發(fā)病率已逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)中國成人非酒精性脂肪肝的患病率約為15%[2]。近年來許多臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中草藥能有效改善體內(nèi)外非酒精性脂肪性肝病的生化和組織學(xué)變化[3]，并從多方面對其作用機(jī)制進(jìn)行了探索。

1激活A(yù)MPK信號通路

肝臟內(nèi)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的激活能使乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和羥甲基戊二酸單酰CoA還原酶（HMGR）磷酸化，從而抑制脂肪及膽固醇的生成，同時可以促進(jìn)胰島素敏感性和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和能量平衡中起著核心的作用[4]。

白藜蘆醇是一種多酚類化合物，主要來源于中藥虎杖，它可以通過調(diào)節(jié)動物的胰島素抵抗及血脂降低肝脂肪變性。口服白藜蘆醇100 mg·kg-1 10周后高脂大鼠NAFLD與胰島素抵抗得到顯著改善，且白藜蘆醇治療大鼠4 h后肝臟內(nèi)AMPK磷酸化水平較對照組提高了164%，提示其可能通過激活A(yù)MPK來阻止脂質(zhì)合成，降低肝臟甘油三酯的積累，抑制肝臟糖異生，增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖的攝取，從而改善胰島素抵抗[5]。

綠茶中的茶多酚被認(rèn)為對肥胖及代謝綜合征有改善作用，通過給高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠每周5 d喂養(yǎng)500 mg·kg-1的綠茶提取物共12周，發(fā)現(xiàn)其體重比肥胖小鼠對照組下降了39%，同時能激活A(yù)MPK通路，降低血清游離脂肪酸水平，增加脂聯(lián)素水平，脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化，改善胰島素抵抗[6]。

小檗堿是中藥黃連的主要有效成分，能降低血糖血脂，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可上調(diào)db/db小鼠肝臟AMPK和ACC的磷酸化水平；同時降低脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）、過氧化物酶體增殖活化受體（PPARγ）、脂肪酸合酶（FAS）等，從而增加脂肪酸氧化，抑制脂質(zhì)合成，改善肝臟脂肪變性[7]。

葛根素是從葛根中提取的一種異黃酮類化合物，通過研究葛根素對肝臟脂質(zhì)代謝的影響及其降低肝癌細(xì)胞（HepG2）油酸脂質(zhì)累積的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)葛根素能增加AMPK，PPARα的表達(dá)，并減少SREBP1的表達(dá)，降低FAS轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制肝臟脂肪合成，增加肝臟的抗氧化活性[8]。

2抗氧化應(yīng)激抗炎作用

肝臟的氧化應(yīng)激是NAFLD發(fā)病的“二次打擊”，而肝臟的慢性炎癥狀態(tài)與IR、炎性細(xì)胞因子及肝性脂肪變性密切相關(guān)。

黃芪甲苷為中藥黃芪提取物，以人正常肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞Chang Liver細(xì)胞構(gòu)建酒精性和非酒精性氧化損傷模型后發(fā)現(xiàn)，2組細(xì)胞均出現(xiàn)總抗氧化能力（TAOC）水平降低和丙二醛（MDA）含量升高，而黃芪甲苷可以升高總抗氧化能力TAOC 水平，降低MDA水平，同時升高超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性[9]。這說明黃芪甲苷具有顯著的抗氧化作用，對酒精性和非酒精性氧化損傷均有一定的保護(hù)作用。

薯蕷皂苷是一種天然甾體皂苷，廣泛存在于許多中草藥中，具有抗腫瘤、抗血脂、抗菌等作用。研究表明，薯蕷皂苷可以下調(diào)高脂喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠肝細(xì)胞內(nèi)促炎因子（TNFα，IL1，IL6，NFκB等）的表達(dá)，同時它可改善ob/ob小鼠和高脂誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠肝細(xì)胞的MDA，GSH（谷胱甘肽）和SOD水平來抑制氧化應(yīng)激，并且可以逆轉(zhuǎn)模型組中肝細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白（HO1，Nrf2，SOD2）水平的下調(diào)，這提示薯蕷皂苷可能通過降低肝臟炎癥及抑制氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)對NAFLD的保護(hù)作用[10]。

小檗堿除了激活A(yù)mPK通路，也具有抗氧化作用。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低MDA含量，提高SOD含量，增加谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶，清除過量的自由基，減輕肝臟氧化應(yīng)激狀態(tài)[11]。

梔子苷是中藥梔子的提取物，為環(huán)烯醚萜苷類化合物，現(xiàn)廣泛運(yùn)用于肝膽疾病。研究表明梔子苷對脂肪肝大鼠具有增強(qiáng)胰島素敏感性及抗脂肪肝的作用。高脂誘導(dǎo)的NASH模型大鼠口服100 mg·kg-1梔子苷6周后，血清AST，ALT，TG，TC，F(xiàn)FA水平顯著降低，血清胰島素水平增加，MAD活性降低，同時抑制細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）表達(dá)，上調(diào)PPARα的表達(dá)。這說明梔子苷的抗氧化特性可能與其減少自由基形成或清除自由基能力有關(guān)[12]。

白藜蘆醇除了可以通過激活A(yù)MPK通路改善胰島素抵抗外，另有研究通過給高碳水化合物無脂喂養(yǎng)大鼠口服白藜蘆醇10 mg·d-1共14 d發(fā)現(xiàn)，MDA及TNFα水平顯著降低，且藥物治療能明顯降低大鼠NAFLD的嚴(yán)重程度[13]。提示白藜蘆醇改善肝臟脂肪變性與其降低氧化應(yīng)激及抗TNFα有關(guān)。

雷公藤紅素主要來源于雷公藤的根皮，是一種醌甲基三萜化合物，具有顯著的抗氧化作用。有研究認(rèn)為雷公藤紅素能有效改善肝細(xì)胞胰島素抵抗、控制血糖和調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)參數(shù)，同時可以減輕肝臟和脂肪組織的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)累積[14]。

姜黃素是從姜黃根莖中提取的天然黃色多酚，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有明顯的降脂作用，可以抑制肝細(xì)胞中脂肪酸的累積，從而防止肝脂肪變性。大量體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素也具有顯著的抗炎、抗氧化、抗纖維化作用，對非酒精性脂肪肝有保護(hù)作用[15]。

甜葉菊提取物甜菊苷被認(rèn)為對降低血壓、血糖，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素敏感性等有顯著作用，給高脂喂養(yǎng)小鼠10 mg·kg-1·d-1甜菊苷喂養(yǎng)1月后發(fā)現(xiàn)，除了胰島素敏感性及糖耐量較對照組明顯改善外，甜菊苷能下調(diào)脂肪組織中炎性細(xì)胞因子的mRNA水平，減少脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤，抑制脂肪組織中NFκB信號通路，表明甜菊苷能通過調(diào)節(jié)NFκB信號通路，降低脂肪組織炎癥，改善肝臟脂肪變性[16]。

3調(diào)節(jié)PPARγ活性和表達(dá)

PPARγ主要在脂肪組織中表達(dá)，其可以調(diào)節(jié)脂肪組織的增殖和分化，調(diào)節(jié)糖脂代謝，同時PPARγ激動劑可以增加脂肪酸氧化及胰島素敏感性等來改善NAFLD[17]。

牛蒡子苷是牛蒡子中提取的木脂素類化合物，其抗病毒、抗炎等作用已被廣泛認(rèn)可，有學(xué)者提出牛蒡子苷也具有抑制脂肪細(xì)胞分化的作用。用不同濃度的牛蒡子苷（0～100 μmol·L-1）刺激3T3L1細(xì)胞誘導(dǎo)分化8 d，結(jié)果顯示牛蒡子苷可以明顯減少PPARγ和增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）蛋白水平，增加AMPK磷酸化水平，同時在體內(nèi)模型中，給高脂喂養(yǎng)小鼠500 mg·kg-1牛蒡子苷喂養(yǎng)4周，其附睪、腎周或全部小鼠內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量均比對照組顯著降低。提示牛蒡子苷是通過下調(diào)PPARγ，C/EBPα水平和激活A(yù)MPK通路來抑制脂質(zhì)的形成[18]。

大黃素是中藥大黃的主要活性成分，給飲食誘導(dǎo)12周的NAFLD大鼠模型分別喂養(yǎng)高熱量飲食、正常飲食和40 mg·kg-1大黃素4周后發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模型較對照組中PPARγ mRNA表達(dá)明顯降低，而治療組肝組織內(nèi)PPARγ mRNA表達(dá)顯著升高，且血清ALT，AST，TC，TG水平明顯降低[19]，提示大黃素改善NAFLD的機(jī)制可能與其改善肝組織中PPARγ mRNA的表達(dá)和增加胰島素的敏感性有關(guān)。而另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)大黃素對高脂高糖喂養(yǎng)的鼠肝細(xì)胞氧化應(yīng)激有防御作用，提示大黃素對NAFLD的保護(hù)作用也可能與其抗氧化、抗炎作用有關(guān)[20]。

潘雨亭等：中藥活性成分治療非酒精性脂肪肝作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展Amorfrutins主要存在于甘草根或紫穗槐的果實(shí)中，被認(rèn)為是一種天然的PPARγ激動劑，其作用與噻唑烷二酮類（TZDs）相似，能降低血糖，提高胰島素敏感性[21]。學(xué)者通過對高脂飲食喂養(yǎng)的遺傳性肥胖db/db小鼠口服100 mg·kg-1·d-1 Amorfrutin 1和4 mg·kg-1·d-1羅格列酮共23 d發(fā)現(xiàn)，2組均可顯著降低胰島素抵抗，但Amorfrutin 1相比羅格列酮能更有效的降低血漿甘油三酯、游離脂肪酸、胰島素和血糖水平，且與對照組相比對體重降低作用顯著，在第3周時Amorfrutin 1治療組比對照組降低肥胖小鼠體重約10%，提示Amorfrutins部分激動劑可能是通過脂肪酸的刺激來調(diào)節(jié)PPARγ，從而減輕體重。這些結(jié)果表明Amorfrutin與TZDs相比，兩者增加胰島素敏感性的作用相似，但Amorfrutin能增加能量消耗，并發(fā)揮在肝臟和脂肪組織的抗炎作用，具有一定的保肝作用[22]。

人參皂苷Rb1是人參根中含量最豐富的成分，人參皂苷Rb1可以顯著上調(diào)PPARγ的活性，PPARγ的激活可增加UCP1，PGC1α，PRDM16的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)成熟3T3L1脂肪細(xì)胞棕色化，棕色化的脂肪能促進(jìn)葡萄糖攝取增加，線粒體氧化呼吸作用及基礎(chǔ)能量代謝增強(qiáng)[23]。而另有研究給db/db糖尿病小鼠連續(xù)腹腔注射20 mg·kg-1·d-1人參皂苷14 d，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可能通過上調(diào)脂肪細(xì)胞中脂滴包被蛋白（perilipin）的表達(dá)來抑制脂肪細(xì)胞脂解，同時改善血脂異常和增加胰島素敏感性來降低肝臟脂質(zhì)堆積[24]。

4調(diào)節(jié)體內(nèi)腸道菌群

人體內(nèi)腸道菌群可以提高人體免疫力，利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被幔⑴c糖類和蛋白質(zhì)的代謝。目前研究認(rèn)為腸道微生物在脂肪肝中的機(jī)制與腸道通透性、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂等密切相關(guān)[25]。

在小鼠體內(nèi)，大腸內(nèi)容物將人參代謝為人參皂苷20p（βD吡喃葡萄糖）20（S）原人參二醇皂苷（即M1），給小鼠靜脈注射M1后發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中的M1水平迅速消失，而在肝臟中M1的水平在10 min達(dá)到高峰，隨后逐漸消失[26]。這說明M1被腸道吸收后，經(jīng)肝臟代謝，在肝臟中進(jìn)一步與脂肪酸發(fā)生反應(yīng)。給BALB/c小鼠每天20 mg·kg-1灌服人參皂苷共10 d，在第10，13天收集小鼠糞便，通過PCRDGGE，DNA 測序技術(shù)分析小鼠腸道內(nèi)的菌群結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第10天和第13天DGGE 圖譜相似性達(dá)到91%，說明人參皂苷能改變腸道菌群結(jié)構(gòu)且它的調(diào)節(jié)作用在一定時間范圍內(nèi)有一定的延續(xù)性[27]。

黃芩苷是從黃芩根中提取分離出來的一種黃酮類化合物，具有一定的抗炎作用，有學(xué)者認(rèn)為黃芩苷可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低腸道革蘭陰性菌與陽性菌之比，減少炎性因子的分泌，從而減輕代謝性炎癥[28]。

近年來有研究提出小檗堿可以調(diào)節(jié)腸道菌群，尤其可以增加產(chǎn)短鏈脂肪酸菌，從而減輕炎癥，減少腸道內(nèi)毒素進(jìn)入血液，改善胰島素抵抗和肥胖[29]。給高脂喂養(yǎng)的BALB/c鼠200 mg·kg-1·d-1小檗堿灌胃8周后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高脂喂養(yǎng)的模型組小鼠腸道內(nèi)擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌水平明顯降低，而經(jīng)小檗堿治療后，其水平有明顯恢復(fù)，同時，小檗堿也有效改善了相關(guān)脂代謝水平，降低血清ALT，AST水平，改善胰島素抵抗，改善肝臟脂肪變性和肝臟炎癥。說明小檗堿可能通過調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)腸道菌群水平來改善肝臟脂肪變性[29]。

5問題與展望

針對NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣的特點(diǎn)，目前尚無療效顯著的治療藥物。從目前研究來看，不同種類中藥的活性成分，分別通過降脂、抗氧化、抗炎、改善胰島素抵抗等多途徑來改善肝功能和肝臟脂肪變性，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療NAFLD的潛在優(yōu)勢，具有廣闊的運(yùn)用前景。深入開展中藥有效成分防治NAFLD的機(jī)制研究，為合理配伍不同作用靶點(diǎn)的中藥，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥治療NAFLD的效果打下基礎(chǔ)。但是，目前的機(jī)制研究多局限于細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，尚缺乏可靠的臨床試驗(yàn)研究；此外，不同作用機(jī)制的有效成分配伍是否產(chǎn)生增效或者協(xié)同作用尚不清楚。今后研究中，針對這些問題的解決才能充分顯示中醫(yī)藥治療NAFLD的特點(diǎn)和優(yōu)勢。

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