中藥外敷聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效的Meta分析

范儀銘　張康樂　郭艷幸

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方和PubMed等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于治療組采用中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉、對(duì)照組采用玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫到2016年6月1日，采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12篇文獻(xiàn)，涉及1028例患者。對(duì)其中10篇文獻(xiàn)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)分析顯示，Z = 6.92，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]，P < 0.01；對(duì)2篇文獻(xiàn)進(jìn)行膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度（ROM）分析顯示，Z = 3.53，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]，P < 0.01；對(duì)4篇文獻(xiàn)進(jìn)行Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分分析顯示，Z = 10.66，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]，P < 0.01，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用玻璃酸鈉治療。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；中藥外敷；玻璃酸鈉；Meta分析

Meta-analysis of the Clinical Efficacy of Treating Knee Osteoarthritis with Chinese Medicine Combining Intra-articular Injection of Sodium Hyaluronate

FAN Yi-ming，ZHANG Kang-le，GUO Yan-xing

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy of treating knee osteoarthritis with Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate.Methods：Database such as CNKI，VIP，Wanfang and PubMed were used to retrieve articles on the treatment of knee osteoarthritis with Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate，from the establishment of databases to June 1st，2016.A meta-analysis was done with software RevMan 5.3.Results：A total of 12 articles were included，involving altogether 1028 patients.Evaluation analysis of clinical efficacy to 10 articles showed that

Z = 6.92，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]，P < 0.01.Analysis of knee joint activities to 2 articles showed that Z = 3.53，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]，P < 0.01.Analysis of Lysholm of knee joint function to 4 articles showed that Z = 10.66，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]，P < 0.01.The treatment group was better than the control group，and the difference was statistically significant.Conclusion：Chinese medicine combining intra-articular injection of sodium hyaluronate is better than using sodium hyaluronate only in the treatment of knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee；external application with Chinese medicine；sodium hyaluronate；Meta-analysis

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、骨質(zhì)增生為特征的慢性退行性疾病。本病以中老年女性多見，其中60歲以上的發(fā)病率高達(dá)50%，75歲以上可達(dá)80%[1]。膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）主要是以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)增生等臨床癥狀為主，嚴(yán)重影響人們的生活[2]?？赡芘c創(chuàng)傷、肥胖、絕經(jīng)后雌激素變化、骨密度下降、職業(yè)、生活方式等因素息息相關(guān)[3]。

有研究表明，玻璃酸鈉可以營養(yǎng)、潤滑關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)軟骨組織修復(fù)，減少滑膜組織增生，從而改善膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀[4]。自從Peyron首次使用玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA后，被廣泛應(yīng)用于臨床，并取得較好的療效[5]。中藥外敷作為中醫(yī)藥的特色，可以將中藥的有效成分直接透過皮膚作用于病所，避免藥物經(jīng)過胃腸道、肝臟代謝，具有活血通絡(luò)、行氣止痛、抗炎消腫的功效[6]。

外敷中藥使用方便，藥物作用時(shí)間長，同時(shí)聯(lián)合玻璃酸鈉起效較快，內(nèi)外合治，共同發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療KOA臨床療效顯著，但尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，筆者采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉與單純玻璃酸鈉治療KOA的臨床療效差異，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方和PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫到2016年

6月1日。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 以“膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”和“玻璃酸鈉”“透明質(zhì)酸鈉”及“外敷”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫；以“knee osteoarthritis”“sodium hyaluronate and external application”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①已在國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否盲法不受限制；②根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為KOA；③治療組采用中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療，對(duì)照組單獨(dú)玻璃酸鈉治療；④臨床療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于KOA的臨床療效評(píng)定或類似標(biāo)準(zhǔn)或依據(jù)Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不明確；②治療組或?qū)φ战M采用其他治療方法；③回顧性、重復(fù)性研究。

1.5 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立提取被研究文獻(xiàn)的相關(guān)資料，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果出現(xiàn)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，通過討論或第3位研究者協(xié)助解決，最后完成文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)。所有納入研究的文獻(xiàn)采用Jadad評(píng)分量表[7]，包括隨機(jī)分組方法（共2分，描述為隨機(jī)得1分，有正確的隨機(jī)方法得1分）、盲法運(yùn)用（共2分，描述為雙盲得1分，有正確的雙盲方法得1分）、隨訪情況（共1分，描述退出或失訪情況得1分）3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，共5分，0～

2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 療效指標(biāo) 療效等級(jí)（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分等級(jí)和自擬療效等級(jí)評(píng)價(jià)），膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)度，

Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分及不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差法（SMD）及其95%可行區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用比值比（OR）或者相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI表示。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥ 0.1，I 2 < 50%時(shí)可以認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，反之當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并采用亞組分析或敏感性分析檢測異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及特征 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)345篇，通過EndNote軟件自動(dòng)排除重復(fù)性文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題及摘要，最后閱讀全文后，共納入12篇文獻(xiàn)[8-19]進(jìn)行研究，全部為中文文獻(xiàn)，共涉及1028例患者，其中治療組531例，對(duì)照組497例。見表1。

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率比較 12篇文獻(xiàn)中共有10篇文

獻(xiàn)[10-19]對(duì)臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性結(jié)果顯示，χ2 = 9.50，P = 0.39，I 2 = 5%，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 6.92，P < 0.01，RR = 1.19，95%CI = [1.13，1.24]）。見圖1。

2.2.2 膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較 共2篇文獻(xiàn)[8-9]對(duì)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性結(jié)果顯示，χ2 = 0.20，P = 0.65，I 2 = 0%，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組相對(duì)于對(duì)照組能明顯提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 3.53，P < 0.01，SMD = 0.74，95%CI = [0.33，1.16]）。見圖2。

2.2.3 Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較 共4篇文

獻(xiàn)[8-10，12]對(duì)Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性結(jié)果顯示，χ2 = 5.24，P = 0.15，I 2 = 43%，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組相對(duì)于對(duì)照組能提高Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分，改善膝關(guān)節(jié)功能，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（Z = 10.66，P < 0.01，SMD = 1.29，95%CI = [1.05，1.53]），見圖3。

2.2.4 不良反應(yīng) 共7篇文獻(xiàn)[8，11-12，14，16-17，19]提到不良反應(yīng)，其中3篇文獻(xiàn)[11，12，16]出現(xiàn)不良反應(yīng)；其余5篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。異質(zhì)性結(jié)果顯示，χ2 = 0.34，P = 0.85，I 2 = 0%，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 0.08，P = 0.94，RR = 1.03，

95%CI = [0.53，1.99]）。見圖4。

2.2.5 漏斗圖分析 以合并后效應(yīng)量值RR為X軸，

以RR對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為Y軸，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖散點(diǎn)的分布不完全呈對(duì)稱性，其中有一個(gè)點(diǎn)明顯偏離漏斗之外，說明存在一定的發(fā)表偏倚。見圖5。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析 本研究共納入12篇文獻(xiàn)，包括1028例患者，Meta分析結(jié)果顯示，中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療KOA在提高總有效率、改善患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度及膝關(guān)節(jié)功能方面均優(yōu)于單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療。其中3篇文獻(xiàn)提及隨訪，中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純玻璃酸鈉治療。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉能營養(yǎng)軟骨，潤滑關(guān)節(jié)，減少關(guān)節(jié)內(nèi)的摩擦，緩沖關(guān)節(jié)應(yīng)力，減輕炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等癥狀。中藥外敷能起到溫經(jīng)散寒、活血化瘀的作用。與玻璃酸鈉合用，一方面中藥能夠溫筋通脈改善膝關(guān)節(jié)周圍的血液循環(huán)，另一方面可以促進(jìn)玻璃酸鈉在膝關(guān)節(jié)內(nèi)的分布，達(dá)到協(xié)同作用。

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量分析 納入分析的12篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均 < 3分，屬于低質(zhì)量研究，主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面。①未能正確運(yùn)用隨機(jī)方法：12篇文獻(xiàn)中有1篇使用分層隨機(jī)分組，1篇按就診順序隨機(jī)分組，1篇使用抽簽法進(jìn)行分組，其他僅提到隨機(jī)。②未運(yùn)用盲法：12篇文獻(xiàn)均未使用盲法。③隨訪、失訪情況缺失：12篇文獻(xiàn)僅3篇文獻(xiàn)提到隨訪，其余均未描述隨訪、失訪情況。文獻(xiàn)質(zhì)量的低下，直接影響其結(jié)果的可信性，也可能是產(chǎn)生發(fā)表偏倚的因素。

3.3 異質(zhì)性分析 ①納入文獻(xiàn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，所有文獻(xiàn)中共采用了3種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)；

②中藥使用有差別，治療組所使用的外敷中藥成分有差別，有中藥復(fù)方制品，有單純中藥粉末調(diào)和蜂蜜、凡士林或醋外敷，外敷時(shí)間效應(yīng)不統(tǒng)一，中藥外敷使用方法的不一致，這些都可能產(chǎn)生異質(zhì)性；③療效評(píng)價(jià)不統(tǒng)一，所有文獻(xiàn)共采用了4種療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；④盲法的運(yùn)用和分配隱藏不同，所有文獻(xiàn)均未使用盲法。這些都是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要來源。

3.4 展 望 KOA臨床治療方法多種多樣，近年來關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉能有效緩解膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限等癥狀。兩者聯(lián)合使用更能發(fā)揮中西醫(yī)各自的特點(diǎn)。本文Meta分析研究結(jié)果表明，中藥外敷聯(lián)合玻璃酸鈉治療KOA臨床療效肯定，但是文獻(xiàn)質(zhì)量不高。建議在今后的試驗(yàn)研究中盡量采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，明確具體的隨機(jī)、雙盲方法，采用統(tǒng)一認(rèn)可的診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以提高文獻(xiàn)質(zhì)量，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

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收稿日期：2016-08-29；修回日期：2016-12-15